胰島素抵抗在冠心病中的發(fā)病機制和中醫(yī)藥研究進展

黃任佳(綜述)，楊宏杰(審校)

(上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結合醫(yī)院內分泌科，上海 2000437)

胰島素抵抗在冠心病中的發(fā)病機制和中醫(yī)藥研究進展

黃任佳△(綜述)，楊宏杰※(審校)

(上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結合醫(yī)院內分泌科，上海 2000437)

摘要：胰島素抵抗、高血糖狀態(tài)與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的發(fā)生、發(fā)展密切相關。重視糖尿病患者中胰島素抵抗和高血糖狀態(tài)的治療，有益于降低冠心病的發(fā)生及發(fā)展，降低心血管疾病的病死率。中醫(yī)藥治療糖尿病和冠心病已經顯示了一些特色和優(yōu)勢，開展對胰島素抵抗和高血糖伴冠心病證候病機的研究，加強有效中成藥的科學評價，有助于提高中醫(yī)藥防治糖尿病和冠心病的研究水平。

關鍵詞：胰島素抵抗；冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。恢嗅t(yī)藥

世界衛(wèi)生組織預測，從2013～2030年，全球糖尿病患病率將由3.71億人增加至5.52億人，其中2型糖尿病將占90%～95%[1]。除了有和普通人群一樣的危險因子(如高低密度脂蛋白血癥、高血壓和吸煙)外，1型糖尿病患者在被診斷糖尿病的幾個月內形成胰島素抵抗，2型糖尿病則在高血糖狀態(tài)發(fā)生前就形成胰島素抵抗的狀態(tài)。而胰島素抵抗和高血糖狀態(tài)又進一步加重了心血管事件的發(fā)生[1]。心血管疾病是糖尿病患者的病死率的主要原因,而胰島素抵抗對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的發(fā)病起到不可忽視的作用。有關胰島素抵抗與冠心病的關系在中西醫(yī)中均有一定研究?，F將近年來國內外胰島素抵抗和冠心病的發(fā)病機制及中醫(yī)藥治療進展予以綜述。

1現代醫(yī)學對胰島素抵抗和冠心病的關系

1.1胰島素抵抗與冠心病發(fā)病機制研究證實,胰島素抵抗與冠心病的發(fā)生、發(fā)展密切相關[1-3]。胰島素抵抗由內分泌、炎癥等機制引起。脂肪組織分泌各種激素綜合作用改變胰島素敏感性,肥胖中存在的慢性全身炎癥也與胰島素抵抗關系密切。反過來，胰島素抵抗也通過內分泌、代謝、炎癥等機制影響心血管疾病的發(fā)生[2]。胰島素抵抗引起糖、脂肪代謝紊亂，誘發(fā)體內慢性炎癥增加心血管疾病的患病風險。胰島素敏感性降低合并高血脂、糖尿病等因素也使血管內皮細胞受損，炎性細胞的浸潤黏附，使血小板聚集活化促進了動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。有研究認為在2型糖尿病患者中,胰島素抵抗與冠心病形成的關系中，自身免疫反應也起著重要的作用[3]。

研究發(fā)現，腸道環(huán)境和腸道微生物的組成可因長期高脂高糖飲食的攝入而變化，從而使腸道的通透性增加，屏障功能減弱,引起低水平的慢性炎癥反應和代謝性的內毒素血癥,最后引起胰島素抵抗及肥胖等代謝紊亂[4]。研究發(fā)現，糖尿病胃旁路手術后患者的體質量下降和胰島素抵抗狀況的明顯改善與腸道微生態(tài)相關[5-6]。腸道細菌在諸如肥胖胰島素抵抗、糖尿病和心血管疾病的發(fā)病機制方面日益受到重視[7-8]。

1.2胰島素抵抗對冠心病發(fā)生的影響已有大量臨床證據支持胰島素抵抗與心血管疾病的發(fā)生之間存在密切的聯系[9-13]。人群研究調查結果證實，在一般人群中,胰島素抵抗可獨立于其他已知的心血管危險因素，引起心血管事件的發(fā)生率增加[9]。Kim等[10]研究也發(fā)現，與合并2型糖尿病患者相比,不合并糖尿病但存在嚴重胰島素抵抗的患者更容易患冠心病。目前研究發(fā)現，在強化胰島素的治療下的1型糖尿病約50%出現肥胖或超重，胰島素抵抗已成為其慢性并發(fā)癥，而心血管疾病是其首要的死亡危險因素[11]。

穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(homeostatic assessment for insulin resistance，HOMA-IR)為評價個體的胰島素抵抗水平的指標。Nakamura等[12]通過對2548例非糖尿病男性進行11年的隨訪,發(fā)現HOMA-IR是心血管事件的獨立預測因子。Gast等[13]的Meta分析研究發(fā)現，當空腹血糖升高一個標準差時合并冠心病的危險度升高1.21，空腹胰島素濃度升高一個標準差時合并冠心病的危險度升高1.04,而HOMA-IR指數升高一個標準差時,罹患冠心病的合并相對危險度升高1.46,提示相比空腹血糖或空腹胰島素,HOMA法能更敏感地預測非糖尿病患者患冠心病的風險,建議將HOMA-IR加入心血管事件危險預測模型中。

事實上評估胰島素抵抗的方法有很多，其中高胰島素-正糖鉗夾試驗和微小模型法是最可靠的方法，但復雜耗時。目前最常用的是僅需空腹血糖和空腹胰島素的HOMA法，簡單方便，適合于臨床大樣本研究[14]。不過近期也有研究認為，結合三酰甘油、腰臀比和空腹胰島素水平，在預測胰島素抵抗對心血管疾病的危險因素方面可能優(yōu)于HOMA-IR，更適合流行病學調查[15]。

1.3改善胰島素抵抗對冠心病的影響已有研究表明,通過胰島素抵抗的改善，可保護血管內皮,降低血液高凝狀態(tài),因而可預防和治療冠心病[16]。改善胰島素抵抗可作為防止心血管事件發(fā)生、發(fā)展的重要措施和治療冠心病的療效標準。目前有關控制胰島素抵抗、減少冠心病等心血管疾病的治療方法已經被臨床廣泛采納，控制飲食、減重、運動、阿司匹林、血管緊張素轉換酶抑制劑及他汀類藥物的應用等均已被證明可改善胰島素抵抗[17]。有研究觀察到使用胰島素增敏劑吡格列酮的患者冠狀動脈粥樣硬化斑塊進展程度較使用格列美脲組顯著降低[18]。二甲雙胍可以改善胰島素抵抗，改善內皮功能，降低C反應蛋白的水平，進而對心臟起到保護作用。

2中醫(yī)藥治療胰島素抵抗和冠心病的研究

2.1中醫(yī)對胰島素抵抗和冠心病的相關性 中醫(yī)古代文獻中雖無糖尿病并發(fā)冠心病之病名,但自《黃帝內經》起就有相關記載。如《靈樞·本臟》言:“心脆則善病消癉熱中”,《靈樞·邪氣臟腑病形》曰:“心脈微小為消癉”,《傷寒論》記載:“消渴,氣上撞心,心中痛熱”,巢元方在《諸病源候論》載有:“消渴重,心中痛”,《醫(yī)宗己任篇·消癥》曰:“消之為病,源于心火炎熾”等?！鹅`樞·師傳》中載:“胃中熱則消谷,令人懸心善饑?！闭f明古代醫(yī)家也認識到了消渴病發(fā)展到一定程度就會出可繼發(fā)心慌、氣促等心臟病變所出現的癥狀,為后世對消渴并發(fā)心病的描述奠定了理論基礎，從而說明了胰島素抵抗和冠心病之間有一定的內在聯系。

2.2中醫(yī)藥改善胰島素抵抗和冠心病的特色和優(yōu)勢 中醫(yī)藥在改善胰島素抵抗方面具有一定的優(yōu)勢，可能通過不同環(huán)節(jié)起到改善胰島素抵抗的作用，而很多研究報道也證實了一些中藥或中成藥是通過改善胰島素抵抗、血脂水平從而起到防治冠心病的發(fā)生與發(fā)展的作用[19-28]，說明兩者之間有一定的內在聯系。

2.2.1葛根葛根是豆科植物野葛或甘葛藤的根，葛根素為葛根的主要活性成分之一，屬異黃酮類化合物。大量實驗研究表明，葛根素在高脂飲食喂養(yǎng)的大鼠中通過調節(jié)脂肪因子的表達顯著降低肥胖大鼠血糖、血脂[19-20]，明顯抑制高脂高糖環(huán)境下的大鼠內皮細胞凋亡，抑制血小板凝聚抗脂質過氧化和消除自由基，增加一氧化氮合酶活性，改善微循環(huán)[21-22]。相關臨床研究發(fā)現，葛根素能夠改善冠心病患者的胰島素抵抗，同時改善胰島素抵抗相關的血脂及纖溶異常，且葛根素改善胰島素抵抗的作用在冠心病的治療中具有重要意義[23]。

2.2.2黃連黃連素又名小檗堿，是從中藥黃連中分離出來的一種生物堿，一直被用于腸道感染，近年來發(fā)現其可能通過調節(jié)腸道微生態(tài),從而具有調節(jié)胰高血糖素樣肽2和糖脂代謝的作用[24]，進而改善心血管功能。已有大量臨床和動物實驗研究證實了其活性[25]。小檗堿通過影響轉錄因子，如過氧化物酶體增殖物激活受體γ、增強子結合蛋白α、 固醇調節(jié)元件結合蛋白1c、肝臟X受體的表達，激活抗氧化活性，調節(jié)代謝通路信號，改善胰島素抵抗狀態(tài)，從而保護機體以減少心血管病的發(fā)生風險[26-27]。其改善胰島素抵抗的主要機制可能是通過抑制線粒體的功能，加速糖原的分解，以及激活腺苷酸活化蛋白激酶信號通路，從而提高胰島素敏感性[28-29]。

2.2.3消渴丸消渴丸的主要中藥成分是葛根、黃芪、地黃、天花粉、玉米須、南五味子、山藥和西藥成分的格列本脲。已經證實單味葛根素可改善冠心病患者胰島素敏感性和內皮纖溶功能[23];黃芪的主要成分黃芪多糖可促進脂肪細胞的葡萄糖攝取，且可以明顯改善3T3-L1脂肪細胞的胰島素抵抗[30]。消渴丸是我國第一個開展大樣本，多中心，雙盲對照的前瞻性循證醫(yī)學研究的糖尿病藥物;與單藥格列本脲相比，消渴丸能顯著降低低血糖風險，并且獲得相同的降糖效果[31]。

2.2.4葛根芩連湯葛根芩連湯由葛根、黃連、黃芩、甘草組成，出自張仲景的《傷寒論》，是中藥治療急性腹瀉的經典方劑。近期研究進行的隨機大樣本對照臨床研究結果表明，葛根芩連湯可明確降低空腹血糖和糖化血紅蛋白，而這種療效與腸道菌群關系密切，從而為闡明中藥復方作用機制提供了新的線索[32]。

2.2.5復方丹參滴丸和復方丹參片復方丹參滴丸的主要成分為丹參、三七、冰片，能活血化瘀、理氣止痛，常用于冠心病心絞痛的治療。復方丹參滴丸工藝更完善，是我國第一個完成美國食品藥品管理局Ⅱ期臨床試驗的中成藥，具有增加冠狀動脈供血、改善微循環(huán)、清除自由基、抗血小板聚集等作用。近期研究發(fā)現丹參通過蛋白激酶B-內皮型一氧化氮合酶信號通路保護大鼠受損的心肌細胞[33-34]，具有抗氧化、調節(jié)血管內皮功能等潛在改善胰島素抵抗的作用。陳頻等[35]的臨床研究發(fā)現，復方丹參滴丸通過抑制炎癥反應、抗血小板聚集、調節(jié)血脂等多靶點作用機制，調節(jié)2型糖尿病患者糖脂代謝，提高胰島素敏感性，且有保護血管并發(fā)癥的作用。

2.2.6其他由人參、水蛭、全蝎、赤芍、蟬蛻、土鱉蟲、蜈蚣、檀香、降香、乳香(制)、酸棗仁(炒)、冰片等組成的通心絡可在常規(guī)基礎治療的基礎上改善糖尿病合并冠心病患者的胰島素抵抗及血管內皮的功能[36]。由黃芪、黃連、澤瀉、生蒲黃、烏藥的提取物制成的益氣散聚方能顯著改善中心性肥胖患者胰島素抵抗,改善脂肪細胞因子水平,且益氣散聚方,可明顯降低肥胖高危人群的腰圍、腰臀比,通過改善胰島素抵抗、調節(jié)炎性因子和纖溶系統因子,減輕致動脈粥樣硬化的危險性[37-39]。

3結語

現代醫(yī)學和中醫(yī)藥的大量臨床和實驗研究，均發(fā)現胰島素抵抗和冠心病關系密切，改善胰島素抵抗的治療對冠心病有益。目前在中醫(yī)藥治療胰島素抵抗方面，臨床和科研上都取得明顯進展，但仍然存在著缺乏療效明確的方藥及治療標準，對于單味中藥的有效成分或中藥復方的作用機制未進行深入研究等。所以應從冠心病胰島素抵抗的病機特點入手，結合最新的冠心病及胰島素抵抗發(fā)病機制，開展對有效方藥多中心、隨機、雙盲的的長期、大樣本臨床研究及實驗研究,將各類指標終點和臨床終點事件相結合，制訂相應中醫(yī)臨床診療規(guī)范，充分發(fā)揮中醫(yī)藥對胰島素抵抗在冠心病治療中的優(yōu)勢和特色，提高人民生活質量。

參考文獻

[1]Laakso M,Kuusisto J.Insulin resistance and hyperglycaemia in cardiovascular disease development[J].Nat Rev Endocrinol,2014,10(5):293-302.

[2]Wellen KE,Hotamisligil GS.Inflammation,stress,and diabetes[J].J Clin Invest,2005,115(5):1111-1119.

[3]Onat A,Donmez I,Karadeniz Y,etal.Type-2 diabetes and coronary heart disease:common physiopathology,viewed from autoimmunity[J].Expert Rev Cardiovasc Ther,2014,12(6):667-679.

[4]劉云慧,趙鐵耘.肥胖及相關代謝性疾病與腸道菌群[J].生理科學進展，2012,43(2)：137-139.

[5]羅佳,姜春燕.腸道微生態(tài)與代謝性疾病關系的研究進展[J].胃腸病學，2013,18(9):569-571.

[6]Aron-Wisnewsky J,Clement K.The effects of gastrointestinal surgery on gut microbiota:potential contribution to improved insulin sensitivity[J].Curr Atheroscler Rep,2014,16(11):454.

[7]Tilg H,Moschen AR.Microbiota and diabetes:an evolving relationship[J].Gut,2014,63(9):1513-1521.

[8]沈定樹.腸道微生態(tài)與肥胖[J].中國微生態(tài)學雜志,2012，24(1):91-93.

[9]Bonora E,Kiechl S,Willeit J,etal.Insulin resistance as estimated by homeostasis model assessment predicts incident symptomatic cardiovascular disease in Caucasian subjects from the general population: the Bruneck study[J].Diabetes Care,2007,30(2):318-324.

[10]Kim J,Chae YK,Chernoff A.The risk for coronary heart disease according to insulin resistance with and without type 2 diabetes[J].Endocr Res,2013,38(4):195-205.

[11]Chilaron JJ,Flores JA,Benaiges D,etal.Type 1 diabetes,metabolic syndrome and cardiovascular risk[J].Metabolism,2014,63(2):181-187.

[12]Nakamura K,Sakurai M,Miura K,etal.Homeostasis model assessment of insulin resistance and the risk of cardiovascular events in middle-aged non-diabetic Japanese men[J].Diabetologia,2010,53:1894-1902.

[13]Gast KB,Tjeerdema N,Stijnen T,Smit JW,Dekkers OM.Insulin Resistance and Riskof Incident Cardiovascular Events in Adults without Diabetes:Meta-Analysis[J].PLoS One,2012,7(12):e52036.

[14]Borai A,Livingstone C,Kaddam I,etal.Selection of the appropriate methods for the assessment of insulin resistance[J].BMC Med Res Methodol,2011,11:158.

[15]Venkataraman K,Khoo CM,Leow MK,etal.New measure of insulin sensitivity predicts cardiovascular disease than HOMA estimated insulin resistance[J].PLoS One,2013,8(9):e74410.

[16]馬芳義，魏芳晶.胰島素抵抗與動脈粥樣硬化的關系研究進展[J].醫(yī)學綜述，2010,16(14)：2112-2114.

[17]中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南(2013年版)[J].中華內分泌代謝雜志，2014,30(10):893-942.

[18]Nissen SE,Nicholls SJ,Wolski K,etal.Comparison of pioglitazone vs glimepiride on progression of coronary atherosclerosis in patients with type 2 diabetes: the PERISCOPE randomized controlled trial[J].JAMA,2008,299(13):1561-1573.

[19]Prasain JK,Peng N,Rajbhandari R,etal.The Chinese Pueraria root extract (Pueraria lobata)ameliorates impaired glucose and lipid metabolism in obese mice[J].Phytomedicine,2012,20(1):17-23.

[20]Zhang W,Liu CQ,Wang PW,etal.Puerarin improves insulin resistance and modulates adipokine expression in rats fed a high-fat diet[J].Eur J Pharmacol,2010,649(1/3):398-402.

[21]Huang F,Liu K,Du H,etal.Puerarin attenuates endothelial insulin resistance through inhibition of inflammatory response in IKKb/IRS-1-dependent manner[J].Biochimie,2012,94(5):1143-

1150.

[22]Zhao Y,Zhou Y.Puerarin improve insulin resistance of adipocyte through activating Cb1 binding protein path[J].Chin J Integr Med.2012,18(4):293-298.

[23]史衛(wèi)國，渠莉，王津文，等.葛根素干預冠心病患者胰島素抵抗的研究[J].中國中西醫(yī)結合雜志，2002，22(1)：21-24.

[24]Shan CY,Yang JH,Kong Y,etal.Alteration of the intestinal barrier and GLP2 secretion in Berberine-treated type 2 diabetic rats[J].J Endocrinol,2013,218(3):255-262.

[25]鄧曉威，謝寧.黃連素治療2型糖尿病研究進展[J].中國中藥雜志，2014,39(8):1374-1378.

[26]Li GS,Liu XH,Zhu H,etal.Berberine-improved visceral white adipose tissue insulin resistance associated with altered sterol regulatory element-binding proteins,liver x receptors,and peroxisome proliferator-activated receptors transcriptional programs in diabetic hamsters[J].Biol Pharm Bull,2011,34(5):644-654.

[27]Chang W,Zhang M,Li J,etal.Berberine improve insulin resistance in cardiomyocytes via activation of 5′-adenosine monophosphated-activated protein kinase[J].Metabolism,2013,62(8):1158-1167.

[28]Zhang Y,Ye J.Mitochondrial inhibitor as a new class of insulin sensitizer[J].Acta Pharm Sin B,2012,2(4):341-349.

[29]Turner N,Li JY,Gosby A,etal.Berberine and its more biologically available derivative,dihydroberberine,inhibit mitochondrial respiratory complex I: a mechanism for the action of berberine to activate AMP-activated protein kinase and improve insulin action[J].Diabetes,2008,57(5):1414-1418.

[30]王樹海,王文健,汪雪峰,等.黃芪多糖和小檗堿對 3T3-L1 脂肪細胞糖代謝及細胞分化的影響[J].中國中西醫(yī)結合雜志,2004,24(10):926-928

[31]Ji L,Tong X,Wang H,etal.Efficacy and Safety of Traditional Chinese Medicine for Diabetes:A Double-Blind,Randomised,Controlled Trial[J].PLoS One,2013,8(2):e5670.

[32]Xu J,Lian F,Zhao L,etal.Structural modulation of gut microbiota during alleviation of type 2 diabetes with a Chinese herbal for-mula[J].ISME J,2015,9(3):552-562.

[33]Xin X,Zou H,Zheng N,etal.Metabonomic strategy to the evaluation of chinese medicine compound danshen dripping pills interfering myocardial ischemia in rats[J].Evid Based Complement Alternat Med,2013,2013:718305.

[34]Ge G,Zhang Q,Ma J,etal.Protective effect of Salvia miltiorrhiza aqueous extract on myocardium oxidative injury in ischemic-reperfusion rats[J].Gene,2014,546(1):97-103.

[35]陳頻，王惠玲，張玲,等.復方丹參滴丸對新診斷2型糖尿病患者糖脂代謝的影響[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2013,11(6):682-684.

[36]何金波，焦俊芳，王超.通心絡對2型糖尿病合并冠心病患者胰島素抵抗、血管內皮功能的影響[J].河北醫(yī)藥，2012,34(8)：1130-1132.

[37]婁少穎,劉毅,馬宇瀅,等.益氣散聚方治療非酒精性脂肪性肝病隨機對照臨床試驗[J].中西醫(yī)結合學報,2008,6(8):793-798.

[38]何春燕,王文健,李玢,等.益氣散聚方治療代謝綜合征肥胖高危人群的臨床研究[J].中西醫(yī)結合學報,2007,5(3):263-267.

[39]何春燕,傅曉東,何燕銘,等.益氣散聚方對中心性肥胖男性相關脂肪因子水平的影響[J].上海中醫(yī)藥雜志，2007,41(8):16-18.

Role of Insulin Resistance in the Pathogenesis of Coronary Heart Disease and Research Progress of Relevant Traditional Chinese Medicine

HUANGRen-jia，YANGHong-jie.

(DepartmentofEndocrinology,YueyangHospitalofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicineAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200437,China)

Abstract:Insulin resistance and hyperglycemia are closely related to the occurrence and development of coronary atherosclerotic heart disease(CHD).Attention to the treatment of insulin resistance and hyperglycemia in patients with diabetes is beneficial to reducing the prevalence of coronary heart disease and decreasing cardiovascular mortality.Traditional Chinese medicine has shown some unique features and advantages in the treatment of diabetes and coronary heart disease.The symptom and pathogenesis research of insulin resistance and hyperglycemia combined with CHD,together with scientific evaluation of effective Chinese patent medicine,are helpful to improve the level of prevention and control of diabetes and CHD by traditional Chinese medicine.

Key words:Insulin resistance; Coronary atherosclerotic heart disease; Traditional Chinese medicine

收稿日期：2015-01-12修回日期：2015-05-19編輯：相丹峰

基金項目：上海市中西醫(yī)結合重點病種建設項目(zxbz2012-01)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.23.006

中圖分類號：R587.1

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)23-4239-04