心房顫動(dòng)抗凝治療藥物的最新進(jìn)展

王學(xué)海

天津市黃河醫(yī)院心內(nèi)科 300110

心房顫動(dòng)，又可稱為房顫，是臨床常見的嚴(yán)重心律失常，患者心房電活動(dòng)從規(guī)則有序變?yōu)闊o(wú)序甚至喪失電活動(dòng)，心臟機(jī)械運(yùn)動(dòng)變得雜亂無(wú)章，喪失心臟泵血功能，心室因心房電活動(dòng)紊亂也變得收縮、舒張紊亂不規(guī)則。房顫臨床常常合并高血壓、缺血性心臟病等器質(zhì)性疾病，具有很高的臨床致殘、致死率［1］。2014年對(duì)我國(guó)14個(gè)省份和直轄市自然人群中29079例30～85歲成年人的流行病學(xué)研究顯示，我國(guó)房顫總患病率為0.77%，患病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，在50～59歲人群中僅為0.5%，在≥80歲人群中高達(dá)7.5%［2］。房顫嚴(yán)重干擾患者的血流動(dòng)力學(xué)，各種血栓形成和栓塞性疾病伴隨發(fā)生，其中缺血性腦卒中尤其多見，據(jù)統(tǒng)計(jì)，房顫患者卒中發(fā)生率高達(dá)普通人群的5倍［3］。每年全世界至少300萬(wàn)人因房顫而出現(xiàn)缺血性腦卒中，臨床致殘率連年明顯上升，1年內(nèi)死亡率約為50%［4］。故抑制房顫患者血栓的形成及血管栓塞性疾病成為當(dāng)今臨床治療房顫的主要目標(biāo)與要求。多項(xiàng)臨床研究顯示，房顫患者并發(fā)的各種血栓栓塞性疾病可以應(yīng)用抗凝藥物加以預(yù)防［5］。本文對(duì)房顫患者臨床常用抗凝藥物及新近研究出的抗凝藥物進(jìn)行綜述。

1 血液凝固的機(jī)制

血液凝固是指血液中的一系列凝血因子在凝血酶的作用下水解活化發(fā)生瀑布級(jí)聯(lián)反應(yīng)的過(guò)程。通過(guò)內(nèi)源性途徑和外源性途徑，凝血因子Ⅹ被激活為Ⅹa形成凝血酶原復(fù)合物，凝血酶原復(fù)合物活化凝血因子Ⅱ并開始凝血共同途徑，大量可溶性的纖維蛋白原被酶解變成難溶纖維蛋白大分子，網(wǎng)羅大量的血細(xì)胞共同形成血塊。人體所有的14種凝血因子大部分是蛋白質(zhì)。所有凝血因子中有部分凝血因子的產(chǎn)生需要維生素K參與，這部分凝血因子則被稱為依賴維生素K凝血因子，包括凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ；活化的凝血因子Ⅱ 和Ⅹ的活性可以被絲氨酸蛋白酶抑制物抑制［6，7］。

目前臨床常規(guī)應(yīng)用的心房顫動(dòng)抗凝治療藥物根據(jù)用藥方式可分為兩種類型：腸外用藥，代表藥物肝素（及低分子肝素）；腸內(nèi)用藥，代表藥物華法林。隨著科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，近年，新的抗凝藥物不斷產(chǎn)生，主要有兩種不同的類型分別為直接凝血酶抑制劑及凝血因子Ⅹa抑制劑?，F(xiàn)對(duì)臨床常規(guī)應(yīng)用的抗凝藥物及新近研究的心房顫動(dòng)抗凝藥物進(jìn)行介紹。

2 傳統(tǒng)抗凝藥物

2.1 腸外用藥——肝素及低分子肝素 肝素是一種黏多糖硫酸酯，廣泛存在于肥大細(xì)胞、血漿及血管內(nèi)皮細(xì)胞中，呈強(qiáng)酸性，目前多從豬腸黏膜和豬、牛肺臟中提取而來(lái)。肝素在體內(nèi)外均有強(qiáng)大的抗凝作用，靜脈注射后立即發(fā)揮抗凝作用，可使多種凝血因子滅活。肝素不是直接作用于凝血因子，而是通過(guò)增強(qiáng)絲氨酸蛋白酶抑制物的活性而起到間接抗凝的作用，主要抑制Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa等凝血因子［8］。肝素的分子量為5～30kDa，平均分子量為12kDa，分子量低于6.5kDa的肝素則稱為低分子量肝素。相對(duì)于肝素來(lái)說(shuō)，低分子量肝素具有選擇性抗凝血因子Ⅹa活性，而對(duì)其他凝血因子影響較小的特點(diǎn)。肝素對(duì)凝血酶發(fā)揮作用需要與凝血酶和絲氨酸蛋白酶抑制物（AT－Ⅲ）結(jié)合，而低分子肝素只需要與AT－Ⅲ結(jié)合就可以滅活凝血因子Ⅹa。臨床上常應(yīng)用肝素進(jìn)行如深靜脈血栓、肺栓塞和周圍動(dòng)脈栓塞等血栓栓塞性疾病的治療，預(yù)防和阻止形成血栓和出現(xiàn)栓塞，同時(shí)也可用于彌散性血管內(nèi)凝血及心肌梗死、腦梗死等缺血性心臟病的治療。大量應(yīng)用肝素可能導(dǎo)致出血及血小板減少等不良反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)可以應(yīng)用魚精蛋白對(duì)抗治療。由于用藥途徑的限制，肝素不適合患者日常長(zhǎng)期使用，故不能在房顫患者中廣泛使用。

2.2 腸內(nèi)抗凝藥物——華法林 華法林屬于香豆素類抗凝藥物，是目前臨床上最為有效的可以口服的抗凝藥物。華法林是維生素K拮抗劑，可抑制維生素K在肝內(nèi)由環(huán)氧化物向氫醌型轉(zhuǎn)化，從而阻止維生素K的反復(fù)利用，進(jìn)而影響含有谷氨酸殘基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等的羧化過(guò)程發(fā)揮抗凝作用［9］。華法林常規(guī)口服用于防治心房纖顫和心臟瓣膜病等血栓栓塞性疾病，研究顯示國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）維持在2～3時(shí)，應(yīng)用華法林抗凝治療房顫患者，可使總病死率和卒中病死率分別降低1／4與2／3［10］。華法林口服使用，而且作用時(shí)間較長(zhǎng)，服藥后連續(xù)3～4d均有效，應(yīng)用方便故適合房顫患者長(zhǎng)期院內(nèi)及院外應(yīng)用。但由于華法林治療窗過(guò)窄，需定期監(jiān)測(cè)INR以調(diào)整劑量；易受飲食、年齡和其他藥物的影響［11］，半衰期延長(zhǎng)，抗凝作用增強(qiáng)，患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加；華法林個(gè)體最佳劑量存在個(gè)體差異，嚴(yán)重限制了華法林在房顫患者中的應(yīng)用。我國(guó)曾有研究報(bào)道華法林的用藥比例住院患者當(dāng)中約為10%，一般人群中約3%［12］，故研究出更為安全有效的抗凝藥物十分迫切。

3 新型房顫抗凝藥物

所有凝血因子的共同作用組成完整的凝血過(guò)程，抑制任何一種凝血因子的活性或其產(chǎn)生，理論上均能夠阻止血栓栓子的形成和栓塞，但由于只有凝血酶和凝血因子Ⅹa同時(shí)屬于內(nèi)源性途徑和外源性途徑，故抑制凝血酶和活化的凝血因子Ⅹ才能更加有效地抑制凝血途徑，提高抗凝效果。基于這點(diǎn)，在科技工作者的不懈努力下，最近十幾年時(shí)間內(nèi)，研究出了多種直接凝血酶抑制劑和凝血因子Ⅹa抑制劑等抗凝血藥物。

3.1 直接凝血酶抑制劑 希美加群是第一代直接凝血酶抑制劑，在相關(guān)臨床研究中發(fā)現(xiàn)希美加群抗凝作用的有效性與安全性與華法林差別不大，同時(shí)其應(yīng)用還可以明顯減少因應(yīng)用華法林所造成的出血風(fēng)險(xiǎn)，可用于預(yù)防房顫患者缺血性腦卒中和栓塞［13］。但臨床應(yīng)用希美加群時(shí)發(fā)現(xiàn)它具有嚴(yán)重的肝毒性，可導(dǎo)致患者肝臟嚴(yán)重受損，甚至出現(xiàn)肝衰竭而停止應(yīng)用。達(dá)比加群是第二代凝血酶抑制劑，以150mg／次，2次／d的劑量應(yīng)用于房顫患者的抗凝治療，結(jié)果顯示其具有與華法林相似的治療有效性與安全性，且未表現(xiàn)出明顯的肝臟毒性［14］。但近期有研究發(fā)現(xiàn)：對(duì)于年齡＜75歲的房顫患者使用達(dá)比加群，顱內(nèi)外出血的風(fēng)險(xiǎn)低于華法林，相反對(duì)于年齡＞75歲的患者應(yīng)用達(dá)比加群出現(xiàn)顱外出血風(fēng)險(xiǎn)則高于華法林。

3.2 凝血因子Ⅹa抑制劑 凝血因子Ⅹa抑制劑根據(jù)用藥方式可分為兩種，一種為胃腸道外藥物，以方達(dá)帕魯為代表；另一種為口服藥物，包括利伐沙班、貝曲西班和艾吡沙班。這些新型抗凝藥物經(jīng)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于治療深靜脈血栓及肺栓塞等臨床常見血栓栓塞性疾病具有較高的治療有效性和安全性，但其應(yīng)用于房顫患者的抗凝治療效果尚未有明確結(jié)論［15］。在一項(xiàng)對(duì)比利伐沙班與華法林的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在符合方案的人群中，利伐沙班在主要有效性終點(diǎn)方面優(yōu)于華法林，但具有能導(dǎo)致血紅蛋白下降和輸血的概率上升的缺點(diǎn)。由于直接凝血因子Ⅹa抑制劑可同時(shí)抑制游離和結(jié)合狀態(tài)的活化凝血因子Ⅹ，抗凝作用明顯強(qiáng)于只能抑制游離凝血因子Ⅹa的肝素等藥物。

與臨床常規(guī)抗凝藥物華法林相比較，新型的抗凝藥物通常具有很多應(yīng)用優(yōu)點(diǎn)，如起效迅速、抗凝作用更強(qiáng)、更低的出血風(fēng)險(xiǎn)且不易受飲食等外來(lái)因素干擾，無(wú)需反復(fù)檢測(cè)抗凝藥物的INR，故應(yīng)用發(fā)展前景巨大。在擁有諸多優(yōu)點(diǎn)的同時(shí)，新型抗凝藥物尚存在很多缺點(diǎn)，限制了其臨床推廣：（1）缺乏足夠的臨床試驗(yàn)對(duì)藥物的有效性進(jìn)行完整評(píng)價(jià)；（2）多數(shù)新型抗凝藥物藥效時(shí)間短，需多次服藥，缺乏便利性；（3）缺乏有效監(jiān)測(cè)指標(biāo)，不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)出血等意外；（4）目前尚沒(méi)有治療不良反應(yīng)及藥物過(guò)量藥物。

4 前景展望

心房顫動(dòng)是臨床常見的嚴(yán)重心律失常，患者心房電活動(dòng)從規(guī)則有序變?yōu)闊o(wú)序甚至喪失電活動(dòng)，心臟機(jī)械運(yùn)動(dòng)變得雜亂無(wú)章，喪失心臟泵血功能，心室因心房電活動(dòng)紊亂也變得收縮、舒張紊亂不規(guī)則。房顫臨床常常合并高血壓、缺血性心臟病等器質(zhì)性疾病，具有很高的臨床致殘、致死率，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。臨床房顫的傳統(tǒng)治療方案為應(yīng)用抗心律失常藥物以恢復(fù)患者的正常心臟竇性節(jié)律。但臨床經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，部分患者經(jīng)過(guò)此方案的治療不能夠恢復(fù)正常心臟竇性節(jié)律或者短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)但無(wú)法維持竇性節(jié)律，故近年來(lái)提出控制心室率合用抗凝藥物治療房顫的新療法。但這兩種治療方法，均需使用抗凝藥物，以求有效降低房顫患者各種血栓栓塞性事件的發(fā)生率，降低致殘率和死亡率。但由于抗凝藥物本身可產(chǎn)生多種不良反應(yīng)以及目前可供選擇的抗凝藥物種類有限，很多患者治療依從性不高，難以堅(jiān)持抗凝治療，導(dǎo)致各種并發(fā)癥的發(fā)生，并沒(méi)有改善患者生活質(zhì)量。為了解決這一現(xiàn)象，并增加房顫患者抗凝治療的積極性和依從性，新型抗凝藥物被科技工作者先后研制出來(lái)。經(jīng)過(guò)大量科學(xué)研究，有些新型的房顫抗凝藥物被相關(guān)研究證實(shí)與臨床常規(guī)抗凝藥物具有相似的治療有效性和安全性，而且還具有傳統(tǒng)藥物不具備的很多應(yīng)用優(yōu)點(diǎn)，如出血風(fēng)險(xiǎn)低、無(wú)需反復(fù)血液檢測(cè)藥物的INR等，但仍有相當(dāng)部分新型抗凝藥物可以引起患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)而退出臨床藥品市場(chǎng)。研制替代華法林成為房顫患者抗凝治療的首選新型藥物還有很長(zhǎng)的路要走，但新型藥物仍有很大的希望在不久的將來(lái)成為具有很高安全性有效性的常規(guī)藥品。總而言之，新型抗凝藥物有望在經(jīng)過(guò)一系列科學(xué)實(shí)驗(yàn)及療效評(píng)價(jià)之后，成為可以安全使用適合房顫患者的抗凝藥物，為整個(gè)人類做出貢獻(xiàn)。

［1］劉心甜，劉成偉，吳明祥，等.肺栓塞溶栓與抗凝治療的療效及出血風(fēng)險(xiǎn)對(duì)比研究〔J〕.中國(guó)心血管雜志，2013，18（1）：21－24.

［2］劉韜，秦牧，黃從新，等.心房顫動(dòng)抗凝治療藥物研究的新進(jìn)展〔J〕.醫(yī)學(xué)研究雜志，2012，41（5）：15－17.

［3］吳楠，顧晴，關(guān)玉霞，等.心房顫動(dòng)患者華法林抗凝治療的管理現(xiàn)狀〔J〕.中華護(hù)理雜志，2014，49（3）：337－340.

［4］牛國(guó)棟，張澍.心房顫動(dòng)導(dǎo)管消融圍手術(shù)期的抗凝治療〔J〕.中國(guó)循環(huán)雜志，2013，28（4）：247－249.

［5］馬長(zhǎng)生.心房顫動(dòng)抗凝治療的新觀點(diǎn)和新指南〔J〕.中國(guó)循環(huán)雜志，2011，26（5）：325－327.

［6］Potpara TS，Polovina MM，Licina MM，et al.Novel oral antico－agulants for stroke prevention in atrial fibrillation：focus on apixaban〔J〕.Advances in Therapy，2012，29（6）：491－507.

［7］左惠娟，蘇江蓮，林運(yùn)，等.住院心房顫動(dòng)患者抗凝治療依從性及疾病管理需求分析〔J〕.中華醫(yī)學(xué)雜志，2010，90（32）：2246.

［8］邵麗娜，白小涓.達(dá)比加群酯在非瓣膜性心房顫動(dòng)抗凝治療中的作用及進(jìn)展〔J〕.臨床心血管病雜志，2008，24（10）：723－725.

［9］Tulner LR，Van Campen JP，Kuper IM，et al.Reasons for under treatment with oral anticoagulants in frail geriatric outpatients with atrial fibrillation：aprospective，descriptive study〔J〕.Drugs and Aging，2010，27（1）：39－50.

［10］Li HF，Zhao RL.Lack of stroke subtype information may hinder indirect comparison between the ROCKET－AF and other trials of new oral anticoagulants〔J〕.Journal of the American College of Cardiology，2013，61（5）：595－596.

［11］Katsnelson M，Sacco RL，Moscucci M，et al.Progress for stroke prevention with atrial fibrillation：Emergence of alternative oral anticoagulants〔J〕.Stroke，2012，43（4）：1179.

［12］Gladstone DJ，Earl KM，Bungard TJ，et al.New anticoagulants for atrial fibrillation：the beginning of a a new era in stroke prevention〔J〕.The Canadian Journal of Neurological Sciences，2011，38（5）：777－782.

［13］劉婧，王祖祿，梁延春，等.磺達(dá)肝癸鈉用于心房顫動(dòng)導(dǎo)管消融術(shù)圍術(shù)期的抗凝療效觀察〔J〕.中華老年多器官疾病雜志，2012，11（2）：94－98.

［14］時(shí)建銓，王變榮，徐俊，等.缺血性卒中的抗栓治療和溶栓治療（摘要）〔J〕.中國(guó)卒中雜志，2009，4（2）：147－149.

［15］Hori M，Matsumoto M，et al.Rivaroxaban vs.Warfarin in Japanese patients with atrial fibrillation －The J－ROCKET AF study〔J〕.Circulation Journal，2012，76（9）：2104.