自噬與胃癌相關(guān)腫瘤基因的作用研究

王彬彬(綜述)，張方信(審校)

(1.甘肅中醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000； 2．蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院消化內(nèi)科，蘭州 730050)

自噬與胃癌相關(guān)腫瘤基因的作用研究

王彬彬1△(綜述)，張方信2※(審校)

(1.甘肅中醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000； 2．蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院消化內(nèi)科，蘭州 730050)

摘要：自噬是一個(gè)保守的依賴溶酶體的降解途徑，可降解長(zhǎng)壽命蛋白質(zhì)、細(xì)胞器和部分細(xì)胞質(zhì)，是細(xì)胞內(nèi)的再循環(huán)系統(tǒng)。自噬對(duì)腫瘤的發(fā)展過程扮演雙重角色，在腫瘤發(fā)生早期，自噬能抑制癌前細(xì)胞的持續(xù)生長(zhǎng)而減少腫瘤的發(fā)生；當(dāng)腫瘤進(jìn)展到中晚期階段時(shí)，腫瘤細(xì)胞可利用自噬機(jī)制對(duì)抗?fàn)I養(yǎng)缺乏和缺氧而獲得生存。自噬與胃癌的發(fā)生、發(fā)展有非常密切的聯(lián)系，但與胃癌發(fā)生的詳細(xì)機(jī)制尚不清楚。該文就自噬與胃癌相關(guān)腫瘤基因之間的作用關(guān)系予以綜述，希望能對(duì)胃癌的預(yù)防和診治提供新的策略。

關(guān)鍵詞：胃癌；自噬；Beclin-1基因；人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶張力蛋白同源基因；微管相關(guān)蛋白1輕鏈3

自噬是在缺血、缺氧等應(yīng)激環(huán)境的誘導(dǎo)下，自噬細(xì)胞胞質(zhì)中出現(xiàn)大量自噬溶酶體，降解所包裹的物質(zhì)；它是一種高度保守的多步驟的代謝過程，通過降解發(fā)生病變的細(xì)胞器和已受損的蛋白質(zhì)來維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定及基因組的完整性[1]。自噬作用已被證明參與多種生理過程，在能量代謝、細(xì)胞器周轉(zhuǎn)、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)和衰老等發(fā)生、發(fā)展中占有重要的地位，自噬受損可導(dǎo)致疾病(如心肌病和癌癥)[2]。雖然自噬調(diào)控的全貌不可見，但最近的諸多評(píng)論已涵蓋多方面，尤其在腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和抵抗藥物治療等方面自噬扮演重要角色，但自噬對(duì)于腫瘤細(xì)胞的作用依然是腫瘤基礎(chǔ)研究的活躍領(lǐng)域[3]。自噬在胃癌等胃腸腫瘤中的自噬活性及自噬調(diào)控機(jī)制復(fù)雜，現(xiàn)就近年來這方面的研究進(jìn)展予以綜述。

1自噬的分類與調(diào)控途徑

1.1自噬的分類自噬是一個(gè)通用術(shù)語，根據(jù)將細(xì)胞質(zhì)中降解物運(yùn)送到溶酶體方式的不同分為3種類型，即巨自噬、微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬，并且其機(jī)制和功能存在差異；在巨自噬中，自噬體前體獨(dú)特的雙膜結(jié)構(gòu)包裹細(xì)胞質(zhì)中待分解的物質(zhì)形成自噬泡，自噬泡進(jìn)一步完全隔離自噬物，形成自噬體，其外膜與溶酶體膜融合，內(nèi)膜及其包裹的物質(zhì)進(jìn)入溶酶體腔，被溶酶體中的水解酶水解成其組成成分，并通過膜通透釋放到胞質(zhì)中，被細(xì)胞重新利用；微自噬是通過溶酶體本身溶酶體膜內(nèi)側(cè)內(nèi)陷吞噬細(xì)胞質(zhì)物質(zhì)；分子伴侶介導(dǎo)的自噬不涉及膜的重組，相反，未折疊的底物蛋白直接橫跨溶酶體膜與胞質(zhì)中的分子伴侶熱激同源蛋白70識(shí)別并與之結(jié)合形成復(fù)合物；巨自噬被認(rèn)為是自噬的主要類型，與微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬相比，其研究最廣泛，因此，這里指的巨自噬簡(jiǎn)稱為自噬[4]。

1.2自噬調(diào)控機(jī)制自噬作用的研究從形態(tài)學(xué)到分子機(jī)制過渡依賴autophagy-related genes(Atg)基因的識(shí)別，其調(diào)控分子機(jī)制復(fù)雜且又高度保守[1-5]，至今尚未完全闡明。目前研究發(fā)現(xiàn)，參與酵母自噬缺陷突變體的基因超過30種，根據(jù)自噬體形成所需要相應(yīng)基因功能的不同分成不同的亞組：Atg1/Unc51-like kinase(Ulk)復(fù)合物(包括Atg1、Atg11、Atg13、Atg17、Atg29和Atg31)，是調(diào)控自噬體形成的誘導(dǎo)初始復(fù)合物；Atg9及其循環(huán)系統(tǒng)(包括Atg2、Atg9和Atg18)輸送在自噬泡內(nèi)形成的Atg1復(fù)合物；磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinases，PI3Ks)復(fù)合物[包括空泡分選蛋白(vacuolar protein sorting，Vps)34、Vps15、Vps30/Atg6和Atg14]作用于自噬小泡成核階段[1]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)確定多種細(xì)胞信號(hào)通路來調(diào)節(jié)自噬，主要包括哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)(mammalian target of rapamycin，mTOR)途徑、PI3K途徑、Atg5-Atg12途徑、微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3)途徑等，其中mTOR信號(hào)途徑是調(diào)節(jié)自噬的主控分子[5-6]。自噬相關(guān)基因、細(xì)胞因子、離子通道等參與自噬的調(diào)節(jié)，例如，Beclin-1基因與PI3K形成復(fù)合物促進(jìn)自噬過程[5]。人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶張力蛋白同源基因(phosphatase and tensin homologue deleted from chromosome 10，PTEN)作為腫瘤抑制基因，使蛋白激酶B(protein kinase B，AKT)去磷酸化而使PI3K失活阻斷PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路[7-8]。巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子作為一種多功能細(xì)胞因子參與炎癥和腫瘤的發(fā)生，通過應(yīng)激、饑餓等因素誘導(dǎo)活性氧的產(chǎn)生，抑制巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子的表達(dá)，進(jìn)而抑制自噬過程[6]。鈣離子也參與自噬的調(diào)控，其通過激活鈣離子-鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶β使腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK)磷酸化，阻斷mTOR誘導(dǎo)自噬過程[9-10]。

2自噬與胃癌相關(guān)基因

目前自噬在不同的腫瘤中的機(jī)制尚不明確。研究自噬相關(guān)分子在胃癌細(xì)胞中的表達(dá)情況及以自噬為靶點(diǎn)促進(jìn)胃癌細(xì)胞死亡的可行性，或可率先理清自噬對(duì)胃癌發(fā)生、發(fā)展可能的作用，為胃癌的臨床研究及治療提供參考，甚至形成新的胃癌治療方法。

2.1Beclin-1基因與胃癌Beclin-1基因是酵母Atg6在哺乳動(dòng)物中調(diào)節(jié)自噬的同源基因，其在調(diào)節(jié)自噬起始囊泡形成的過程中起關(guān)鍵作用，是自噬第一階段不可或缺的基因[11]。Geng等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在271例胃癌患者中，229例(84.5%)胃癌組織高表達(dá)Beclin-1信使RNA和Beclin-1蛋白，而正常胃黏膜細(xì)胞不表達(dá)或極低程度地表達(dá)Beclin-1信使RNA及其蛋白，表明胃癌細(xì)胞自噬水平是上調(diào)的；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，Beclin-1 和血管內(nèi)栓子的表達(dá)之間有顯著關(guān)系，表明Beclin-1可被作為淋巴結(jié)陽性患者胃癌血管內(nèi)栓塞的標(biāo)志物，這些結(jié)果凸顯Beclin-1在胃癌發(fā)展中的重要作用。Yu等[13]研究也證實(shí)了胃癌組織和多種胃癌細(xì)胞不同程度表達(dá)Beclin-1信使RNA和蛋白質(zhì)；還發(fā)現(xiàn)其表達(dá)與性別、年齡、TNM分期及分化有相關(guān)性，可作為胃癌的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素之一。Beclin-1在細(xì)胞自噬調(diào)控中起主導(dǎo)地位，可抑制腫瘤的發(fā)生；而其在胃癌細(xì)胞中卻發(fā)生高表達(dá)，其原因可能為：在胃癌發(fā)生、發(fā)展過程中可能存在某種逃逸自噬性死亡的機(jī)制；Beclin-1的高表達(dá)可能對(duì)抗胃癌發(fā)生、發(fā)展中的某種因子[12-14]。

2.2PTEN基因與胃癌PTEN基因是一個(gè)具有脂性磷酸酯酶活性的腫瘤抑制基因，可通過PI3K-AKT- mTOR途徑抑制脂質(zhì)磷酸酶活性而參與細(xì)胞自噬過程(包括細(xì)胞存活、增殖、能量代謝和細(xì)胞結(jié)構(gòu))[8]。因此，PTEN的表達(dá)和功能(包括轉(zhuǎn)錄調(diào)控、轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的非編碼RNA、翻譯后修飾和蛋白質(zhì)相互作用等機(jī)制)在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵作用[15-16]。Li等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在33例胃癌患者的胃癌細(xì)胞中mTOR蛋白高表達(dá)，多見于胃癌Ⅲ期和Ⅳ期，表明mTOR激酶的過度活化在胃癌發(fā)展的晚期，而正常胃黏膜細(xì)胞中很少或不表達(dá)mTOR蛋白，mTOR的免疫反應(yīng)強(qiáng)度數(shù)據(jù)表明mTOR的高表達(dá)水平與胃癌進(jìn)展顯著增加；與之相反，PTEN蛋白在胃癌細(xì)胞中表達(dá)缺失，而在正常胃黏膜細(xì)胞和早期胃癌細(xì)胞中高表達(dá)，PTEN的免疫反應(yīng)強(qiáng)度數(shù)據(jù)表明PTEN蛋白的高表達(dá)水平與腫瘤進(jìn)展顯著降低。PTEN基因是一種腫瘤抑制基因，能夠抑制腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，共同調(diào)節(jié)腫瘤的進(jìn)展，并參與胃癌細(xì)胞的增殖、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移[18]。主要原因是PTEN基因的雜合缺失及PTEN基因啟動(dòng)子高甲基化，其與人類惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，對(duì)抑制胃癌的發(fā)生、發(fā)展具有重大意義，提示PTEN也可能通過自噬參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[19]。

2.3Klotho基因與胃癌Klotho基因首先從表現(xiàn)為衰老的模型小鼠中克隆成功，人和大鼠之間具有較高的同源性[20]。Klotho基因已被證明是一種腫瘤抑制基因，參與肺癌[21]、結(jié)腸癌[22]、肝癌[23]等腫瘤細(xì)胞的凋亡和自噬過程。Wang等[24]研究發(fā)現(xiàn)，Klotho基因啟動(dòng)子在人胃癌細(xì)胞中甲基化，使其在胃癌細(xì)胞表達(dá)下調(diào)；同時(shí)還研究了99例胃癌組織中的蛋白水平，發(fā)現(xiàn)46%(47/99)的胃癌患者表達(dá)Klotho基因啟動(dòng)子甲基化，而正常胃組織不表達(dá)Klotho基因啟動(dòng)子甲基化。Xie等[25]研究也證實(shí)，Klotho啟動(dòng)子甲基化使胃癌細(xì)胞LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比例下降而抑制自噬；恢復(fù)Klotho的表達(dá)后，LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比例顯著增加，并恢復(fù)自噬抑制胃癌細(xì)胞增殖；其可能發(fā)生機(jī)制是Klotho基因下調(diào)胰島素樣生長(zhǎng)因子受體(insulin-like growth factor receptor，IGFR)1、胰島素受體底物(insulin receptor substrate，IRS)1、PI3K、Akt和mTOR的磷酸化，抑制IGFR-1-IRS-1-PI3K-Akt-mTOR通路的活性，誘導(dǎo)自噬的發(fā)生，使胃癌細(xì)胞停滯在G0和G1期。

2.4p53基因與胃癌p53基因作為腫瘤抑制蛋白參與生物過程的多個(gè)方面，包括細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期停滯、代謝、分化、氧化應(yīng)激、衰老等穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。最近一些研究表明，p53不僅參與細(xì)胞凋亡，還通過調(diào)節(jié)AMPK、PTEN、損傷相關(guān)的自噬調(diào)節(jié)器、p19基因、mTOR通路等參與自噬過程[26-29]。Xing等[30]研究發(fā)現(xiàn)，PI3K抑制劑LY294002抑制胃癌細(xì)胞中生長(zhǎng)時(shí)LC3信使RNA表達(dá)增加，p53和自噬水平被激活，p53和PI3K/Akt/mTOR信號(hào)可能參與胃癌細(xì)胞凋亡和自噬的調(diào)控，可以推斷p53的活化可顯著增加細(xì)胞中的自噬水平，可能有助于提高p53抑制腫瘤的功能。Zhu等[31]研究人胃癌細(xì)胞凋亡時(shí)發(fā)現(xiàn)，阻斷核因子κB信號(hào)通路可使p53表達(dá)增加，可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和自噬相關(guān)蛋白LC3的產(chǎn)生，因此可推斷，p53通過激活自噬機(jī)制誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。這表明p53基因在腫瘤細(xì)胞凋亡和自噬調(diào)控過程中起關(guān)鍵作用。

2.5LC3與胃癌LC3是酵母Atg8在哺乳動(dòng)物的同源基因，是在高等真核細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的第一種自噬體膜蛋白，可作為自噬標(biāo)志性分子檢測(cè)自噬活動(dòng)，細(xì)胞中LC3有LC3-Ⅰ和LC3-Ⅱ兩種存在形式[32]。Yoshioka等[33]研究發(fā)現(xiàn)，在38例胃癌細(xì)胞胞質(zhì)中LC3表達(dá)率為58%，而在非癌性上皮細(xì)胞中不表達(dá)，LC3在胃癌細(xì)胞中高表達(dá)，表明胃癌細(xì)胞自噬水平升高，但與胃癌浸潤(rùn)深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等無相關(guān)性，這說明LC3表達(dá)在胃癌早期有推動(dòng)作用。Pan等[34]研究牛乳鐵蛋白素B抗人胃癌細(xì)胞效力時(shí)發(fā)現(xiàn)，在胃癌細(xì)胞凋亡裂解早期(2~6 h)出現(xiàn)LC3-Ⅱ和Beclin-1表達(dá)增高，而裂解晚期(12~24 h)LC3表達(dá)逐漸下降，這表明LC3-Ⅱ表達(dá)對(duì)胃癌細(xì)胞凋亡的發(fā)生具有推動(dòng)作用。以上研究結(jié)果證明，自噬參與胃癌細(xì)胞生理病理的各個(gè)階段，但LC3表達(dá)與胃癌分期及凋亡的相關(guān)性和機(jī)制還需進(jìn)一步探索。

3小結(jié)

細(xì)胞自噬廣泛參與腫瘤及相關(guān)疾病的病理生理過程，通過上文敘述可知自噬相關(guān)基因Beclin-1、PTEN、Klotho、p53、LC3與胃癌相關(guān)。但胃癌的發(fā)生發(fā)展過程極其復(fù)雜，自噬相關(guān)基因的參與只是其中的一小部分，其確切作用和具體機(jī)制依然未能闡明。需要進(jìn)一步深入研究自噬在胃癌不同發(fā)展階段的基因調(diào)控來闡明胃癌的發(fā)病新機(jī)制，尋找胃癌治療的新方法，提高人們的生存質(zhì)量。

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Research on the Role of Autophagy and Gastric Cancer-Related Genes

WANGBin-bin1，ZHANGFang-xin2．(1．CollegeofClinicalMedicine，GansuUniversityofTraditionalChineseMedicine，Lanzhou730000，China； 2．DepartmentofGastroenterology，LanzhouGeneralHospital，LanzhouCommand，Lanzhou730050，China)

Abstract：Autophagy,which is a conserved degradation pathway dependent on lysosomal can degrade longevity protein，organelles and part of the cytoplasmic，and it is the recirculation system within cells．Autophagy plays a double-role in the tumor development：in the early onset of tumors，autophagy can reduce the incidence of tumors though inhibiting the continuous growth of precancerous cells;when the tumor progresses into the advanced stage，tumor cells can live with autophagy mechanism against nutritional deficiencies and lack of oxygen to survive.The current studies found that autophage has a very close relationship with the development of gastric cancer,though the specific mechanism remains unclear．Here is to make a review of the correlation between autophagy and gastric cancer-related genes,hoping to provide new strategies for the prevention,diagnosis and treatment of gastric cancer.

Key words：Gastric cancer； Autophagy； Beclin-1； Phosphatase and tensin homologue deleted from chromosome 10； Microtubule-associated protein 1 light chain 3

收稿日期：2014-07-08修回日期：2014-10-08編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.10.022

中圖分類號(hào)：R735．2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)10-1788-03