天然藥物抗腫瘤作用機制的研究進展

劉瑋璐(綜述)，徐若霆，趙　明(審校)

(1.南方醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院，廣州 510515； 2.南方醫(yī)科大學病理生理學教研室，廣州 510515)

天然藥物抗腫瘤作用機制的研究進展

劉瑋璐1(綜述)，徐若霆1，趙明2※(審校)

(1.南方醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院，廣州 510515； 2.南方醫(yī)科大學病理生理學教研室，廣州 510515)

摘要：腫瘤作為全球性的公共衛(wèi)生問題，嚴重危害人類的生命健康。抗腫瘤作用的研究，一直是近年來研究的熱點。來自于天然植物的抗腫瘤藥物以其低毒高效的特點受到了人們的關(guān)注，關(guān)于天然藥物抗腫瘤機制的探討也越來越多。研究發(fā)現(xiàn)，天然藥物在抑制、殺傷腫瘤細胞、誘導細胞凋亡、影響相關(guān)蛋白和酶的作用、調(diào)節(jié)機體免疫、增強抗氧化作用等方面發(fā)揮重要的作用。該文從控制腫瘤和調(diào)節(jié)機體免疫兩個方面對天然藥物抗腫瘤的作用機制進行簡要綜述。

關(guān)鍵詞：抗腫瘤；天然藥物；免疫調(diào)節(jié)

21世紀，腫瘤仍然是危害人類生命和健康最嚴重的一類疾病。來源于天然植物的抗腫瘤藥物因其低毒高效而表現(xiàn)出了獨特的優(yōu)勢和廣闊的應(yīng)用前景。天然藥物在抑制、殺傷腫瘤細胞、調(diào)節(jié)機體免疫以及減輕放化療不良反應(yīng)等方面，發(fā)揮著重要作用。然而目前，關(guān)于天然藥物抗腫瘤的作用機制有眾多的解釋，還沒有形成統(tǒng)一的觀點和認識，在一定程度上影響了天然藥物的發(fā)展與應(yīng)用。通過對各種理論與解釋進行歸納與整合，人們對天然藥物抗腫瘤作用產(chǎn)生整體的認識，對于天然藥物的深入發(fā)展具有積極的意義?，F(xiàn)以天然藥物作用的分子機制為線索，對天然藥物抗腫瘤作用的研究進展進行簡要綜述。

1腫瘤自身

1.1阻滯腫瘤細胞增殖周期腫瘤細胞增殖可分為G0、G1、S、G2、M期等多個階段，天然藥物可以通過阻斷細胞增殖的某個階段而發(fā)揮抗腫瘤的作用。Iizuka等[1]報道，小檗堿能抑制食管癌細胞增殖，使細胞被阻滯于G0期和G1期。富含異硫氰酸酯的芥菜籽也能通過阻滯G2/M期進程，抑制膀胱癌細胞的生長以及肌肉入侵[2]。

1.2抑制腫瘤細胞內(nèi)酶的活性

1.2.1抑制拓撲異構(gòu)酶活性DNA拓撲異構(gòu)酶是調(diào)控DNA拓撲狀態(tài)必需的酶，可催化DNA不同拓撲狀態(tài)的相互轉(zhuǎn)換。細胞DNA只有通過拓撲異構(gòu)酶的作用，才能進行復制、轉(zhuǎn)錄和重組修復。木樨草素對拓撲異構(gòu)酶Ⅰ具有抑制作用，在腫瘤細胞中，40 μmol/L的木樨草素就可以完全抑制真核DNA的拓撲異構(gòu)酶；所以，木樨草素可作為拓撲異構(gòu)酶Ⅰ接觸反應(yīng)活性的抑制劑，成為一種誘導型抗癌化合物，對拓撲異構(gòu)酶產(chǎn)生抑制作用[3]。

1.2.2抑制端粒酶活性端粒酶是細胞中負責端粒延長的一種酶，可以讓端粒不會因細胞分裂而有所損耗，使細胞分裂的次數(shù)增加。梁小慶和俞軍[4]研究發(fā)現(xiàn)，藤黃酸能明顯抑制人乳腺癌細胞MCF-7的端粒酶活性，抑制細胞增殖。由此證明，天然藥物可通過抑制端粒酶活性有效抑制腫瘤的生長。

1.3誘導腫瘤細胞凋亡細胞凋亡是受基因控制的一種主動性的細胞自殺過程，天然藥物通過誘導腫瘤細胞凋亡過程中所需的酶、基因、細胞因子等，啟動細胞凋亡途徑，達到殺傷腫瘤細胞的目的[5]。哺乳動物細胞凋亡途徑可分為3種，即線粒體途徑、死亡受體途徑、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑，此3種途徑最后匯聚到同一通路，即活化的胱天蛋白酶(caspase)8、caspase-9、caspase-12均切割激活caspase-3，最終導致細胞凋亡；例如：從哥納香屬植物中提取的哥納香素通過誘導caspase-9細胞凋亡模塊，對宮頸癌Hela細胞產(chǎn)生有效的毒性殺傷作用[6]。朱明古等[7]研究發(fā)現(xiàn)，在芥菜籽提取物誘導的人大腸癌SW480細胞凋亡實驗中，實驗組caspase-3的活性顯著提高。由此可見，caspase-3參與芥菜籽提取物誘導的SW480細胞凋亡。

1.4影響腫瘤基因表達某些天然藥物能使異常表達的基因得到逆轉(zhuǎn)、關(guān)閉或降低其表達水平，從而達到治療腫瘤的目的。有報道，紅毛五加多糖能降低原癌基因Bcl-2蛋白表達，增加抑癌基因Bax和腫瘤壞死因子β1的蛋白表達，從而誘導細胞凋亡[8]。

1.5抑制腫瘤血管生成腫瘤血管的生成是腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移擴散的重要條件。郭曉丹和許建華[9]報道，姜黃素通過抑制血管內(nèi)皮細胞增殖和血管生成促進因子表達等方式，達到抑制腫瘤血管生成的目的。

1.6調(diào)節(jié)細胞骨架的相關(guān)蛋白細胞骨架由微管、微絲、中間絲和微梁網(wǎng)組成，在維持細胞形態(tài)、承受外力及保持細胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)的有序性方面起重要作用，還參與了許多重要的生命活動。Pan等[10]從功能蛋白質(zhì)組學的角度分析發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA可調(diào)節(jié)細胞凋亡、紡錘體聚集及p53活化過程中的蛋白質(zhì)(包括波形蛋白、Maspin蛋白、α和β微管蛋白)，通過干擾微管的裝配，可明顯抑制宮頸癌細胞的增殖。

2調(diào)節(jié)機體免疫

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與機體免疫系統(tǒng)變化密切相關(guān)。在腫瘤患者中，普遍存在著免疫抑制現(xiàn)象，主要是免疫系統(tǒng)不能有效識別和殺傷腫瘤細胞[11]。天然藥物抗腫瘤的作用主要是通過作用于機體免疫系統(tǒng)的各個方面，提高機體先天免疫，調(diào)整免疫應(yīng)答，改變免疫細胞的比例，從而提高機體識別和殺傷腫瘤的能力。

2.1對先天免疫的影響先天免疫是機體與生俱來的免疫能力，是機體對抗腫瘤的第一道防線，參與的效應(yīng)細胞有巨噬細胞、自然殺傷 (natural killer,NK) 細胞以及樹突狀細胞(dendritic cells,DC)等。

2.1.1對巨噬細胞影響巨噬細胞在機體抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用，一方面是作為呈遞抗原的抗原提呈細胞，另一方面也是參與殺傷腫瘤的效應(yīng)細胞[12]。蔡寅等[13]研究發(fā)現(xiàn)，苦瓜多糖具有明顯的免疫增強活性，通過增強巨噬細胞的活化來增強機體的免疫功能，從而抑制腫瘤細胞的生長。

2.1.2對NK細胞的影響NK細胞作為先天免疫系統(tǒng)的一類淋巴細胞，不僅能殺傷腫瘤和受感染的細胞，同時還能釋放細胞因子參與適應(yīng)性免疫的形成[14]。汲晨鋒[15]應(yīng)用51Cr釋放試驗研究了蘆筍對人外周血NK細胞活性的影響，結(jié)果表明，蘆筍汁在適當濃度范圍內(nèi)對NK細胞活性有明顯的促進作用；當與白細胞介素(interleukin,IL)2聯(lián)合應(yīng)用時，可顯著提高IL-2在體外對NK細胞活性的增強作用。

2.1.3對DC的影響DC是一類功能最強的抗原提呈細胞，被認為是機體免疫應(yīng)答的始動者，參與T淋巴細胞的激活，在特異性細胞免疫反應(yīng)中發(fā)揮非常重要的作用。有報道，許多中藥及其所含的有效成分可以影響機體的免疫功能，上調(diào)或下調(diào)DC的成熟分化水平及其抗原提呈功能[16]。

2.2對適應(yīng)性免疫的影響適應(yīng)性免疫指體內(nèi)抗原特異性T/B淋巴細胞接受抗原刺激后，自身活化、增殖、分化為效應(yīng)細胞，產(chǎn)生一系列生物學效應(yīng)的過程，是機體抗腫瘤的主要途徑。

2.2.1調(diào)節(jié)細胞免疫T細胞在抗腫瘤免疫中起重要作用。成熟的T細胞主要分為輔助性T細胞(T helper cell,Th細胞)和殺傷性T細胞(killer T cell,Tc細胞)兩種，Th細胞主要行使促進細胞免疫應(yīng)答和趨化B細胞、嗜酸/嗜堿粒細胞的作用，是CD4+T細胞；Tc細胞又稱為細胞毒性T細胞，直接行使殺傷靶細胞的作用，是CD8+T細胞。臨床上常檢測CD4/CD8細胞的比例，并以此作為判斷機體免疫功能狀態(tài)的一項指標。

2.2.1.1調(diào)節(jié)CD4+/CD8+T細胞平衡正常人體不同T細胞亞群之間的動態(tài)平衡是維持機體免疫環(huán)境穩(wěn)定的一個重要環(huán)節(jié)，CD4/CD8比值保持平衡表明細胞免疫功能良好，而T細胞亞群平衡紊亂的患者免疫功能下降。Zhu等[17]在芥菜籽對實驗性大腸癌的預(yù)防作用研究中，通過檢測大鼠脾臟中CD8+、CD4+T淋巴細胞亞群的變化發(fā)現(xiàn)，芥菜籽干預(yù)組CD8+T細胞較大腸癌模型組明顯升高，說明芥菜籽通過調(diào)節(jié)CD4+/CD8+T細胞平衡，促進CD8+T細胞的形成，從而預(yù)防大腸癌的形成。

2.2.1.2糾正Th細胞的遷移人類Th細胞存在Th1、Th2兩個不同的功能亞群，Th1細胞主要介導細胞免疫和移植物排斥反應(yīng)等，Th2細胞介導體液免疫和過敏反應(yīng)，兩者在發(fā)揮自身免疫效應(yīng)的同時又相互抑制。正常狀態(tài)下，人體的Th1/Th2兩類細胞處于平衡狀態(tài)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者處于Th2細胞優(yōu)勢的分化狀態(tài)，其產(chǎn)生的細胞因子(如IL-4、IL-5、 IL-13等)對Th1細胞增殖分化和細胞毒性T細胞的功能具有抑制作用，從而導致機體抗腫瘤免疫功能減弱，使腫瘤細胞逃逸免疫監(jiān)視和免疫攻擊，此可能是惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的免疫機制之一[18]。天然藥物芥菜籽能逆轉(zhuǎn)二甲基肼誘導的大腸癌大鼠靜脈血中Th1細胞因子的下降，抑制Th2細胞因子的增加，從而糾正患癌大鼠體內(nèi)Th1向Th2的免疫偏移，增強機體抗腫瘤的細胞免疫功能[19]。

2.2.1.3控制調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cell,Treg)數(shù)量Treg細胞對于細胞毒性T細胞的形成和NK細胞的天然免疫過程具有抑制作用。在腫瘤患者中，Treg細胞顯著增多，這些細胞通過細胞接觸機制和分泌大量抑制性的細胞因子，抑制其他免疫細胞的增殖。朱明古等[19]通過實驗發(fā)現(xiàn)，芥菜籽干預(yù)的大腸癌大鼠體內(nèi)的CD4+CD25+Foxp3+Treg細胞數(shù)量明顯低于對照組，說明芥菜籽預(yù)防實驗性大腸癌的可能機制之一為調(diào)節(jié)Treg細胞的數(shù)量，從而調(diào)節(jié)機體免疫。

2.2.2調(diào)節(jié)體液免疫在腫瘤的免疫應(yīng)答中，細胞免疫發(fā)揮主導作用，體液免疫協(xié)同細胞免疫發(fā)揮抗腫瘤作用。天然藥物通過誘導B淋巴細胞增殖，提高抗原提呈能力，同時促進B淋巴細胞轉(zhuǎn)化為漿細胞，提高抗體生成水平?？沽隹贵w與腫瘤細胞上抗原結(jié)合，激活補體殺傷腫瘤細胞，對防止腫瘤生長轉(zhuǎn)移起一定作用。研究表明，牛膝多糖具有顯著的增強機體免疫功能的作用，它能升高血清溶血素和脾臟內(nèi)漿細胞數(shù)量，提高血清免疫球蛋白G水平[20]。

2.3抗氧化作用腫瘤的發(fā)生可能與細胞內(nèi)氧化還原失衡有關(guān)。自由基是機體內(nèi)一類具有強氧化性的物質(zhì)，缺少電子，在機體中會搶奪相鄰組織的電子，若奪去蛋白質(zhì)的電子，會導致蛋白質(zhì)支鏈發(fā)生烷基化，形成畸變的分子；該畸變分子由于本身缺少電子，又要奪取相鄰分子電子，使鄰近分子受到損傷；自由基不僅造成細胞損傷，同時也誘發(fā)了機體腫瘤的產(chǎn)生[21]。自由基能引起細胞膜脂質(zhì)過氧化，改變相應(yīng)蛋白質(zhì)、酶的活性，造成線粒體損傷，攻擊DNA，誘導基因突變[22]。Yuan等[23]研究發(fā)現(xiàn)，在氧化偶氮甲烷誘導的小鼠大腸癌實驗中，芥菜籽能提高體內(nèi)抗氧化酶的活性，降低脂質(zhì)過氧化水平，從而減輕自由基對機體的損傷，預(yù)防細胞基因突變和癌變。

3小結(jié)

天然藥物通過多種途徑，從針對腫瘤自身和提高機體免疫能力兩大方面對腫瘤進行預(yù)防和治療，具有效率高、不良反應(yīng)小、不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)點，有廣闊的發(fā)展前景。然而因為研究不夠深入，關(guān)于天然藥物抗腫瘤作用機制的研究還有待進一步深入探索。天然藥物的開發(fā)和研究應(yīng)與現(xiàn)代分子生物學技術(shù)及理論相結(jié)合，進一步探明其作用機制和靶點，為更多的腫瘤患者帶來福音。

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Research Progress in Anti-tumor Mechanism of Natural Medicine

LIUWei-lu1,XURuo-ting1,ZHAOMing2.(1.TheFirstClinicalMedicalCollegeofSouthernMedicalUniversity,Guangzhou510515,China; 2.DepartmentofPathophysiology,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou510515,China)

Abstract:Tumor,a global public health problem,seriously harms the health of human being.Study on the anti-tumor effect has been a hot spot in recent years.The anti-tumor medicines from natural plants have received increasing attention due to their characteristics of high efficiency and low toxicity.Meanwhile,there are more and more discussion about the anti-tumor mechanism of natural medicine.The studies found that natural medicine plays an important role in inhibiting and killing the tumor cells,inducing apoptosis,regulating effect of related proteins and enzymes,regulating immune system and activating anti-oxidation.Here is to make a brief review of the anti-tumor mechanism of natural medicine from tumor control and immune regulation.

Key words:Anti-tumor; Natural medicine; Immune regulation

收稿日期：2014-10-10修回日期：2014-12-17編輯：鄭雪

基金項目：國家自然科學基金(81272095；81428023)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.10.018

中圖分類號：R730.3文獻標碼：A

文章編號：1006-2084(2015)10-1778-03