胰島素樣生長因子1在早產(chǎn)兒相關(guān)疾病中作用的研究進展

尹　路(綜述)，楊琍琦(審校)

(安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院兒科，合肥 230601)

胰島素樣生長因子1在早產(chǎn)兒相關(guān)疾病中作用的研究進展

尹路△(綜述)，楊琍琦※(審校)

(安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院兒科，合肥 230601)

摘要：胰島素樣生長因子1(IGF-1)是一種在分子結(jié)構(gòu)上與胰島素類似的多肽激素，在促進人體生長發(fā)育、調(diào)解物質(zhì)代謝方面發(fā)揮重要作用。近年研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1能抑制神經(jīng)元凋亡，減輕缺血缺氧對神經(jīng)組織造成的損傷，在早產(chǎn)兒缺血缺氧性腦病中發(fā)揮保護作用；低血清IGF-1水平是早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變發(fā)生的一個獨立危險因素，可作為預測指標和潛在治療靶點；血清IGF-1水平和早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良呈負相關(guān)，而肺組織中的水平則和支氣管肺發(fā)育不良的嚴重程度呈正相關(guān)；IGF-1水平或可預測早產(chǎn)兒黃疸的類型及病理性黃疸的嚴重程度。

關(guān)鍵詞：胰島素樣生長因子；早產(chǎn)兒；缺血缺氧性腦??；視網(wǎng)膜病變；支氣管肺發(fā)育不良；黃疸

胰島素樣生長因子(insulin-like growth factors，IGF)是一類在分子結(jié)構(gòu)上與胰島素類似的堿性多肽，也是介導合成代謝的細胞因子。IGF具有生長激素樣效應，并與生長激素一起組成生長激素/胰島素樣生長因子軸,在促進人體生長發(fā)育、調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝等方面發(fā)揮重要作用。IGF包括IGF-1和IGF-2兩種。IGF-1也是一種多肽激素，主要由肝臟分泌并進入血液循環(huán)。胎兒體內(nèi)的IGF-1主要由胎盤及羊水提供。研究表明，IGF-1對胎盤生長及胎兒發(fā)育有非常重要的作用[1]。IGF-1水平降低與胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、低體質(zhì)量兒有相關(guān)性[2]。胎兒出生后，其IGF-1主要來源于肝臟。而早產(chǎn)兒由于自身發(fā)育不成熟，尤其肝臟發(fā)育不成熟，不能產(chǎn)生足夠的IGF-1，以致其IGF-1水平低于足月兒。而早產(chǎn)兒中缺血缺氧性腦病(hypoxic ischemic encephalopathy，HIE)、視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)、支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)、病理性黃疸等相關(guān)疾病的發(fā)生率卻高于足月兒。為加深了解IGF-1在上述早產(chǎn)兒相關(guān)疾病中的作用，現(xiàn)綜述研究進展如下。

1IGF-1在HIE中的保護作用

IGF-1在促進神經(jīng)生長方面發(fā)揮重要作用，是出生后大腦發(fā)育所必需的生長調(diào)節(jié)因子。它在維持神經(jīng)細胞生存、促進樹突生長、突觸形成和軸突髓鞘生成方面具有重要作用[3-4]。Hansen-Pupp等[5]研究表明，極早產(chǎn)兒血清IGF-1的水平與腦容量呈顯著相關(guān)性，IGF-1越低，腦容量越少，而腦容量與每日攝入的能量和蛋白質(zhì)的量無明顯相關(guān)性。Hansen-Pupp 等[6]另一項研究認為，早產(chǎn)兒血循環(huán)中IGF-1的增加率可以降低2年后智力低下發(fā)育指數(shù)發(fā)生的風險，且這種關(guān)系部分取決于腦容量的多少。Wang等[7]報道在SD大鼠大腦中動脈被永久阻塞的動物模型中，腦微血管的內(nèi)皮細胞分泌IGF-1明顯增加，同時IGF-1表達增加可以改善腦神經(jīng)細胞的生存力。其他一些研究也同時顯示IGF-1具有保護作用,能抑制神經(jīng)元凋亡，減輕多種病理因素(如缺氧缺血) 對神經(jīng)組織造成的損傷,有助于神經(jīng)細胞受損后功能的恢復[8-9]。雖然目前還沒有IGF-1治療HIE的臨床報道,但眾多的動物實驗已展示了其臨床應用的前景。Lin等[10]報道在新生小鼠腦缺血缺氧1 h后經(jīng)鼻給予IGF-1可以減輕腦損傷，而應用低溫治療后給予經(jīng)鼻IGF-1，其神經(jīng)保護作用的有效時間窗明顯延長。吳葉娟等[11]報道，IGF-1可以減輕新生小鼠急性期缺血缺氧性腦損傷后腦水腫，減少神經(jīng)細胞凋亡，并推測IGF-1的神經(jīng)保護作用可能與小鼠各部位腦細胞線粒體膜電位降低、線粒體功能改善有關(guān)。

2IGF-1是ROP發(fā)生的預測指標和潛在治療靶點

ROP 是視網(wǎng)膜毛細血管異常發(fā)育造成的眼病，可有視網(wǎng)膜缺血，新生血管形成，增生性ROP，重者視網(wǎng)膜脫離致失明。目前研究ROP的發(fā)生與吸氧、低胎齡、低出生體質(zhì)量、窒息、貧血、動脈導管未閉、顱內(nèi)出血、支氣管肺發(fā)育不良、酸中毒、高膽紅素血癥等因素有關(guān)[12]。其中低胎齡、低出生體質(zhì)量、吸氧為主要致病因素。而在ROP的發(fā)生機制中關(guān)于IGF-1的作用Fleck和McIntosh[13]認為早產(chǎn)兒中低血水平的IGF-1可延緩視網(wǎng)膜正常血管生長。而視網(wǎng)膜周圍無血管區(qū)的神經(jīng)組織不受其影響而繼續(xù)生長并代謝活躍，需氧增加而供氧相對不足，誘導血管內(nèi)皮生長因子產(chǎn)生，導致視網(wǎng)膜和玻璃體連接處異常細胞生長，排列、結(jié)構(gòu)紊亂，并促進視網(wǎng)膜外的血管再生，逐步發(fā)生至視網(wǎng)膜3期病變。若3期病變繼續(xù)進展，牽拉分裂視網(wǎng)膜，最終導致失明。因此Stahl等[14]認為低血清IGF-1水平是ROP發(fā)生、發(fā)展的獨立危險因素之一。甚至其血清水平可以作為預測ROP發(fā)生的指標[15-16]。并有學者提出對于不正常的視網(wǎng)膜血管再生，IGF-1可能成為ROP治療干預措施中新的靶點[17-18]。Can等[19]發(fā)現(xiàn)在給32周前早產(chǎn)兒實施積極的腸外營養(yǎng)后，與傳統(tǒng)營養(yǎng)組相比在早期因為積極腸外營養(yǎng)而明顯升高的IGF-1可減少ROP的發(fā)生。Hellstrom等[12]提出針對ROP的早期預防措施為盡可能減少ROP的各項高危因素，包括給予最佳吸氧濃度；營養(yǎng)支持；恢復IGF-1和ω-3多重不飽和脂肪酸的正常血濃度；避免感染和炎癥等多重措施以促進正常神經(jīng)血管的生長。研究人員發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒血清IGF-1水平與早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的嚴重程度相關(guān)，IGF-1水平與出生胎齡及出生體質(zhì)量一樣是早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的重要危險因素，并指出增加IGF-1的子宮內(nèi)濃度可能會通過促進正常視網(wǎng)膜血管的發(fā)育而預防ROP的發(fā)生。在ROP的晚期，隨著嬰兒器官和身體發(fā)育逐漸成熟，IGF-1水平上升可增強血管內(nèi)皮生長因子刺激新生血管生成的作用，此時大量新生血管增殖加重了早產(chǎn)兒ROP的病情。也有報道不同意IGF-1與ROP相關(guān)。Yenice等[20]測定93例32周以下早產(chǎn)兒出生時臍帶血中的紅細胞生成素、IGF-1及血管內(nèi)皮生長因子的水平，并研究與ROP發(fā)病的關(guān)系，結(jié)論僅有血清血管內(nèi)皮生長因子和ROP有相關(guān)性，并有預測價值。但其研究的局限性在于只觀察了出生時的臍帶血，沒有研究出生后IGF-1的變化情況與ROP的關(guān)系。而Banjac和Bokan[21]研究認為，33周之前的ROP 1期的新生兒低血清水平IGF-1是其特征，而33周在ROP2期開始的時間點，其IGF-1水平與正常兒童無明顯不同。

3IGF-1與BPD的發(fā)生

BPD最先由Northway等[22]于1967年報道并命名，是發(fā)病率和病死率較高的一種慢性的呼吸系統(tǒng)疾病，在早產(chǎn)兒中常見，尤其是低體質(zhì)量兒和因呼吸衰竭接受了機械通氣的患兒。美國每年新增1萬以上BPD病例[23]，國內(nèi)10家醫(yī)院早產(chǎn)兒BPD發(fā)病率為1.26%[24]。Lofqvist 等[25]對108例平均胎齡在27.2周的早產(chǎn)兒進行研究，從出生后到胎齡36周每周檢測IGF-1的血清水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)并發(fā)BPD比不出現(xiàn)BPD的早產(chǎn)兒在出生后3~21 d，其血清中IGF-1的水平明顯偏低(16 μg/L比26 μg/L，P<0.001) ，結(jié)論極早產(chǎn)兒出生后幾周內(nèi)的低血清IGF-1水平和其后發(fā)生的BPD明顯相關(guān)。然而有研究認為IGF-1在血循環(huán)中被認為是一種激素，而在局部器官被看作是一種細胞因子，血清中的IGF-1水平與器官組織中的水平是不相關(guān)的，特別在疾病發(fā)生時更是如此[26]。Capoluongo等[27]研究發(fā)現(xiàn)在BPD早產(chǎn)兒肺組織及支氣管肺泡灌洗液中的水平明顯升高，并由此推測肺上皮細胞液中的高IGF-1分子參與了BPD的發(fā)病機制。他認為局部器官中IGF-1的調(diào)節(jié)機制不同于血循環(huán)中的IGF-1，并提出肺上皮細胞液中的游離IGF-1與妊娠相關(guān)血漿蛋白A的比值能作為早產(chǎn)兒肺損傷的標志物。以上研究提示早產(chǎn)兒出生后血清IGF-1水平與BPD的發(fā)生呈負相關(guān)，而肺組織中的水平則可能和BPD的嚴重程度呈正相關(guān)。

4IGF-1與病理性黃疸的預后

新生兒黃疸是指新生兒時期，由于膽紅素代謝異常引起血中膽紅素水平升高而出現(xiàn)于皮膚、黏膜及鞏膜黃疸為特征的病癥，分生理性和病理性黃疸。生理性黃疸消褪很快，且不留后遺癥。而病理性黃疸則可引起全身臟器損害。我國約80%的早產(chǎn)兒出現(xiàn)病理性黃疸[28]，高膽紅素血癥早產(chǎn)兒由于各系統(tǒng)發(fā)育不成熟，黃疸所致危險性更高，可引起呼吸暫停，甚至有膽紅素性神經(jīng)損害。最近研究表明血清IGF-1水平與肝臟疾病及肝臟指標密切相關(guān)，能反映肝功能狀態(tài)[29]，并能反映肝硬化程度[30]。而在膽管閉鎖的兒童中血清IGF-1水平明顯降低[31]。手術(shù)成功后的患兒的血清IGF-1 顯著高于不成功病例[32]。但是對于IGF-1與新生兒病理性黃疸的關(guān)系研究報道不多。Skalkidou等[33]對331例新生足月兒進行觀察，發(fā)現(xiàn)血清IGF-1水平與血膽紅素水平呈負相關(guān)。劉芳和余唯琪[34]通過檢測 64例高膽紅素血癥早產(chǎn)兒和 20 例非高膽紅素血癥早產(chǎn)兒血清 IGF-1、神經(jīng)元烯醇化酶水平及血清總膽紅素水平，顯示高膽紅素血癥早產(chǎn)兒IGF-1水平顯著降低，神經(jīng)元烯醇化酶則隨膽紅素水平升高而升高。對高膽早產(chǎn)兒干預后發(fā)現(xiàn)隨著早產(chǎn)兒血清膽紅素、神經(jīng)元烯醇化酶水平降低，血清 IGF-1 水平則顯著升高。結(jié)論為IGF-1 與高膽紅素早產(chǎn)兒的預后密切相關(guān)，可作為判斷高膽紅素早產(chǎn)兒是否存在腦損傷的生化指標之一。何偉彬等[35]也報道膽紅素腦病患兒血清IGF-1水平顯著降低可能與腦損傷密切相關(guān)，檢測血清IGF-1水平對判斷膽紅素腦病患兒腦損傷具有臨床參考價值。因此IGF-1水平可能對預測黃疸的類型及其導致的腦損傷嚴重程度有所幫助。

5小結(jié)

目前已證實IGF-1和HIE、BPD、ROP、病理性黃疸這4種早產(chǎn)兒高發(fā)的疾病存在相關(guān)性。不僅早期低血清水平的IGF-1對預測疾病的發(fā)生有價值，同時動物實驗也證明其有防治腦損傷、促進視網(wǎng)膜正常血管生長的作用。有學者已嘗試將IGF-1應用于臨床以了解其藥代動力學和評價安全性。Ley等[36]報道將重組IGF-1和重組胰島素生長因子結(jié)合蛋白3持續(xù)輸注給5例早產(chǎn)兒，可有效提高血中IGF-1和胰島素生長樣因子結(jié)合蛋白-3的水平，其短期的安全性被初步證明。然而Capoluongo等[27]卻認為IGF-1僅作為反映生長發(fā)育的指標，其僅反映了胎兒的成熟度，與胎兒頭徑、胎齡及胎兒體質(zhì)量等指標類似。而胎兒的成熟度越低，其疾病的發(fā)生率越高，因此IGF-1和上述疾病有相關(guān)性并不為奇。IGF-1在ROP后期可能反而加重異常視網(wǎng)膜血管生長，其也被觀察到在BPD胎兒肺部水平高于血清水平，且這一升高反而加重肺部炎癥反應和纖維化。這些研究表明，作為既是激素又是細胞因子的IGF-1，在早產(chǎn)兒不同疾病時期和不同器官，其調(diào)節(jié)機制和作用不盡相同。因此IGF-1作為干預措施在早產(chǎn)兒相關(guān)疾病中的作用仍有待進一步研究。

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Research Progress in the Effects of Insulin-like Growth Factor-1 Related to Premature Infant Diseases

YINLu，YANGLi-qi. (DepartmentofPediatrics,theSecondAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity，Hefei230601，China)

Abstract:Insulin-like growth factor-1(IGF-1) is a polypeptide hormone that has similar molecule structure as insulin.It has an important role in promoting human growth and mediating metabolism.Recent studies have found that it can inhibit neuronal apoptosis, reduce the damage caused by ischemia and hypoxia on nerve tissue and demonstrates a protective effect in prematures with hypoxic ischemic encephalopathy. The low serum level of IGF-1 is an independent risk factor and it can be a predictor and potential therapeutic target in retinopathy of prematurity.The serum concentration of IGF-1 is negatively correlated with the incidence of bronchopulmonary dysplasia, while the concentration of IGF-1 in lung tissue has a positive correlation with the severity of bronchopulmonary dysplasia.IGF-1 serum levels might be used to predict the type of jaundice and severity of pathological jaundice in premature infants.

Key words:Insulin-like growth factors; Infant, premature; Hypoxic ischemic encephalopathy; Retinopathy; Bronchopulmonary dysplasia; Jaundice

收稿日期：2014-06-09修回日期：2014-10-16編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.10.014

中圖分類號：R725.8

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)10-1765-04