高遷移率族蛋白B1在子宮內(nèi)膜異位癥中的研究進(jìn)展

李　娟,全政照(綜述),段振玲(審校)

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)，昆明 650031; 2.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，昆明 650031)

高遷移率族蛋白B1在子宮內(nèi)膜異位癥中的研究進(jìn)展

李娟1△,全政照1(綜述),段振玲2※(審校)

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)，昆明 650031; 2.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，昆明 650031)

摘要：高遷移率族蛋白B1(HMGB1)是一組高度保守的非組織核蛋白，絕大部分存在于多種細(xì)胞核中，但在一些病理情況下可釋放至胞外發(fā)揮作用，作為一種重要的促炎介質(zhì)或預(yù)警蛋白出現(xiàn)在自身免疫或炎癥疾病中。越來越多的證據(jù)表明，HMGB1與腫瘤、炎癥和自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，特別是在炎癥研究領(lǐng)域受到較多的重視。子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病與炎癥機(jī)制密切相關(guān)，即炎性因子起關(guān)鍵作用。此外，子宮內(nèi)膜異位癥雖然是一種良性疾病，但是具有類似腫瘤的“惡性”生長(zhǎng)行為。該文就HMGB1在子宮內(nèi)膜異位癥中的作用作一綜述。

關(guān)鍵詞:子宮內(nèi)膜異位癥；高遷移率族蛋白B1； 炎癥； 細(xì)胞因子； 腫瘤性質(zhì)

近年來子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMs)的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜、病變廣泛、形態(tài)多樣、極具侵襲和復(fù)發(fā)性，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，對(duì)其發(fā)病機(jī)制的研究可以促進(jìn)疾病的預(yù)防、診斷和治療。EMs的發(fā)病機(jī)制主要包括內(nèi)膜細(xì)胞隨經(jīng)血逆流種植的主導(dǎo)理論、體腔上皮化生學(xué)說及淋巴、靜脈播散學(xué)說,以及最近提出的在位內(nèi)膜決定論和干細(xì)胞學(xué)說。最近的研究表明，EMs是一種典型的炎癥相關(guān)性疾病，其炎癥機(jī)制也越來越受到人們的關(guān)注。高遷移率族蛋白B1(high mobility group protein box 1 protein,HMGB1)通過復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與人類多種疾病，尤其在腫瘤和炎癥方面的研究受到日益關(guān)注，而人體的許多局部及全身炎癥反應(yīng)都與其密切相關(guān)，因此對(duì)炎癥機(jī)制的研究顯得尤為重要?，F(xiàn)就HMGB1的作用機(jī)制及其在EMs中的作用進(jìn)行綜述。

1HMGB1

1.1HMGB1的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)HMGB1是一種普遍存在真核生物中、進(jìn)化過程中氨基酸序列高度保守的染色體結(jié)合蛋白。HMGB1蛋白含有215個(gè)氨基酸殘基，編碼基因位于染色體13q12，含有2個(gè)約由80個(gè)氨基酸殘基組成的L型的功能結(jié)構(gòu)域(稱為HMG boxes)，分別是A-box和B-box，它們都是結(jié)合DNA的功能結(jié)構(gòu)域，B-box是引起炎癥反應(yīng)的主要區(qū)域，介導(dǎo)細(xì)胞因子的釋放[1]。

1.2HMGB1的信號(hào)通路當(dāng)前對(duì)于HMGB1的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制尚不清楚，但事實(shí)證明，晚期糖基化終產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end-products,RAGE)和Toll樣受體家族(Toll-like family of receptors,TLRs)的個(gè)別受體在HMGB1發(fā)揮功能中起重要作用。研究表明，細(xì)胞外的HMGB1結(jié)合RAGE、TLR2、TLR4、和CD24-Siglec-10等受體[2]，導(dǎo)致相關(guān)信號(hào)通路的激活，誘導(dǎo)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，及促進(jìn)免疫細(xì)胞的遷移、增殖、分化等，從而引起相應(yīng)的反應(yīng)。

1.2.1RAGE通路RAGE是第一個(gè)被證明能與HMGB1結(jié)合的受體。RAGE在正常組織中的表達(dá)是非常低的。研究發(fā)現(xiàn)，通過RAGE介導(dǎo)的HMGB1信號(hào)通路后，細(xì)胞表面受體如TLR4和RAGE上調(diào)，并調(diào)控免疫細(xì)胞和其他細(xì)胞趨化、增殖和分化，從而發(fā)揮正反饋效應(yīng)[3]。作為多配體受體，RAGE介導(dǎo)HMGB1的致炎和趨化過程的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，當(dāng)RAGE與HMGB1結(jié)合后激活絲裂原活化蛋白激酶如p38激酶、胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular signal-regulated kinases 1/2,ERK1/2)磷酸化[4]，及細(xì)胞分裂周期蛋白42、鳥苷三磷酸酶、Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子(Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[5]，通過活化核因子κB (nuclear factor kappa B，NF-κB)進(jìn)而刺激細(xì)胞因子的生成和產(chǎn)生趨化作用。

1.2.2TLR通路TLR是先天免疫中的模式識(shí)別受體，目前發(fā)現(xiàn)TLR中主要有TLR2、TLR4及TLR9與HMGB1相關(guān)。而比較明確的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是由TLR介導(dǎo)的NF-κB通路，HMGB1與TLR4和TLR2結(jié)合可誘導(dǎo)NF-κB表達(dá)水平上調(diào)[6]。當(dāng)HMGB1與TLR結(jié)合后，通過胞內(nèi)段TLR結(jié)構(gòu)域與髓樣分化因子88 C端的TLR結(jié)構(gòu)域相互作用，使NF-κB發(fā)生活化，進(jìn)而促進(jìn)炎性因子表達(dá)水平上調(diào)及大量釋放[7]。HMGB1的B-box是發(fā)揮致炎功能的主要區(qū)域。最近有研究發(fā)現(xiàn)，B-box模序是與TLR4結(jié)合的結(jié)構(gòu)域，當(dāng)胞外HMGB1與相應(yīng)病原模式識(shí)別受體即TLR4結(jié)合后，通過胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)生成和釋放炎性因子觸發(fā)炎癥反應(yīng)，在炎性疾病等病理過程中發(fā)揮重要作用[8]。

1.2.3負(fù)性調(diào)控受體有研究發(fā)現(xiàn)，在HMGB1的通路中除了RAGE和TLR通路外，尚存在一些與HMGB1結(jié)合后起拮抗HMGB1作用的受體。例如，被認(rèn)為是HMGB1天然的負(fù)性調(diào)控受體的CD24、Siglec10，當(dāng)其結(jié)合HMGB1后可抑制NF-κB 的活化，從而阻斷由HMGB1-TLR4介導(dǎo)的通路，進(jìn)而抑制炎性因子的釋放[9]。

然而，隨著HMGB1的不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)在HMGB1的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中RAGE和TLR不能完全解釋其轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，提示HMGB可能存在其他未被發(fā)現(xiàn)的受體[10]。例如，在TLR和RAGE通路均被阻斷后，仍有少量 NF-κB能被HMGB1活化。

1.3HMGB1在炎癥反應(yīng)中的作用HMGB1通常定位于細(xì)胞核，但在某些病理?xiàng)l件下可被釋放至細(xì)胞外發(fā)揮功能。細(xì)胞外的HMGB1主要通過兩種方式產(chǎn)生：①單核/巨噬細(xì)胞和垂體細(xì)胞在炎性因子的刺激下分泌；②由壞死或損傷的細(xì)胞釋放至細(xì)胞外[11](區(qū)分兩種的方法是：壞死細(xì)胞釋放的HMGB1為Cys106還原態(tài)，能誘發(fā)炎癥反應(yīng)，而凋亡過程中釋放的HMGB1是氧化態(tài)的Cys106，不能激活TLR4 受體，因此不能誘發(fā)炎癥反應(yīng)[12])。釋放至細(xì)胞外的HMGB1是一種重要的晚期促炎因子，具有較強(qiáng)的致炎活性，通過誘導(dǎo)細(xì)胞因子的釋放和調(diào)節(jié)細(xì)胞的損傷和凋亡來觸發(fā)、擴(kuò)大和延伸炎癥應(yīng)答過程[13]。越來越多的證據(jù)證明，HMGB1導(dǎo)致慢性炎癥和自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制，是由于它的促炎性和免疫刺激特性。

因此，炎癥反應(yīng)中HMGB1的變化，亦即HMGB1對(duì)機(jī)體組織病理生理過程的改變，在參與炎癥反應(yīng)中的作用十分重要。研究發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中給予HMGB1的藥物抑制劑(抗體、拮抗蛋白、釋放抑制劑)能對(duì)抗多種感染炎性疾病，證明細(xì)胞外HMGB1在局部或全身性炎癥反應(yīng)中起致病作用以及重要的生物學(xué)活性[13]。

2HMGB1與EMs的關(guān)系

EMs是育齡期婦女的常見婦科疾病，其發(fā)病率高達(dá)10%~15%[14]。疼痛是其主要癥狀，慢性盆腔痛及痛經(jīng)的發(fā)病率高達(dá)20%~90%。雖然在EMs中引起疼痛的機(jī)制尚未明確，但炎癥是引起內(nèi)臟性疼痛的主要機(jī)制之一，且炎癥是多種疾病的危險(xiǎn)因素，通過炎癥機(jī)制激活并釋放的細(xì)胞因子在局部或全身性炎癥反應(yīng)中起重要作用。研究表明，EMs是一種盆腔炎癥相關(guān)性疾病，大量的炎性細(xì)胞因子與EMs的疼痛密切相關(guān)，且疼痛與腹腔沖洗液中多種細(xì)胞因子的存在及其水平具有相關(guān)性[15]。

2.1炎癥機(jī)制在EMs中的作用EMs的確切發(fā)病機(jī)制，目前還沒有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，但眾所周知，EMs是一種典型的炎癥相關(guān)性疾病，盆腹腔的局部微環(huán)境炎癥反應(yīng)對(duì)異位內(nèi)膜細(xì)胞的種植、遷移和增殖發(fā)揮著重要功能[16]。人體擁有龐大、復(fù)雜的免疫系統(tǒng)，異位的內(nèi)膜細(xì)胞能逃脫機(jī)體的免疫監(jiān)視種植到其他器官和組織，說明必然有免疫機(jī)制參與其中，包括體液免疫和細(xì)胞免疫。細(xì)胞免疫在EMs的炎癥反應(yīng)過程中起重要作用，主要是由于免疫細(xì)胞免疫功能的異常致使其免疫殺傷力減弱、免疫活性物質(zhì)及細(xì)胞因子的分泌、釋放增多，細(xì)胞因子在發(fā)揮正常作用時(shí),過多的蓄積會(huì)引起機(jī)體免疫微環(huán)境的變化，形成炎癥環(huán)境促進(jìn)異位內(nèi)膜的增殖、遷移、黏附、種植和血管形成等一系列過程。此外，在EMs中患者的細(xì)胞因子通常表達(dá)異常。因此，炎癥在EMs的發(fā)病中起重要作用。

2.2HMGB1在EMs中的作用機(jī)制

2.2.1HMGB1的炎癥機(jī)制在EMs中的影響細(xì)胞外的HMGB1是一種重要的晚期炎性介質(zhì)，具有較強(qiáng)的致炎活性，能與多種細(xì)胞因子、血管黏附分子和炎性趨化因子相互作用，介導(dǎo)炎癥和免疫反應(yīng)[15]。而EMs是一種慢性盆腔炎性疾病，因此兩者間可能存在一定聯(lián)系。HMGB1在炎癥過程中的高表達(dá)可作為EMs的異位細(xì)胞發(fā)生一系列病理結(jié)果的始發(fā)因素之一，HMGB1的釋放激發(fā)其受體基因表達(dá)水平的上調(diào)，隨后與其受體結(jié)合，通過復(fù)雜的 HMGB1/TLR4和 HMGB1/RAGE信號(hào)通路，誘發(fā)異位內(nèi)膜細(xì)胞級(jí)聯(lián)放大的炎癥過程，并通過活化NF-κB、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)一步介導(dǎo)異位內(nèi)膜細(xì)胞的遷移、增生、黏附、侵襲、新血管生成及抗凋亡機(jī)制，促進(jìn)異位病灶的形成，最終導(dǎo)致EMs的發(fā)生、發(fā)展。在EMs的炎癥機(jī)制中主要有NF-κB和MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與。此外，HMGB1為TLR4內(nèi)源性配體，HMGB1/TLR4/NF-κB信號(hào)通路參與神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生及發(fā)展過程，提示HMGB1可能在慢性疼痛中起重要作用[17]，推斷這與EMs的疼痛可能有關(guān)。

NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：當(dāng)HMGB1與RAGE結(jié)合后，通過其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路最終使NF-κB具有活性，并與多種細(xì)胞因子結(jié)合促進(jìn)更多細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，而后者又進(jìn)一步活化NF-κB，誘發(fā)級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)，形成正反饋調(diào)節(jié)，并通過調(diào)節(jié)一些與細(xì)胞凋亡相關(guān)的基因，使EMs患者異位內(nèi)膜細(xì)胞凋亡減少，進(jìn)而使異位病灶的炎癥反應(yīng)加重，促進(jìn)EMS病灶形成[18]。此外,有實(shí)驗(yàn)證明[19]，NF-κB在EMs的異位內(nèi)膜及在位內(nèi)膜中高表達(dá)，更證實(shí)了HMGB1在EMs中的作用。

MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：首先，EMs是一種雌激素依賴性疾病，MAPK被激活后參與機(jī)體的多種生理過程，例如細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育、分裂等，而雌激素即通過該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，介導(dǎo)異位內(nèi)膜組織的生長(zhǎng)[20]。其次，MAPK在EMs的侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用，在接受各種刺激的信號(hào)后通過其級(jí)聯(lián)反應(yīng)作用于NF-κB，通過增殖、新血管生成等參與異位病灶的形成。此外，HMGB1還可能通過降解細(xì)胞外基質(zhì),促進(jìn)異位內(nèi)膜細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)[21]，從而促進(jìn)EMs的發(fā)生、發(fā)展。

因此，在炎癥反應(yīng)中，HMGB1可能是啟動(dòng)和維持EMs的過程，甚至是加重該過程的必要因素。HMGB1與其受體結(jié)合通過復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使血清中HMGB1水平及其受體RAGE、TLR4在異位內(nèi)膜細(xì)胞呈高表達(dá)，而在正常人體的血清中幾乎檢測(cè)不到HMGB1，說明其在EMs發(fā)生、發(fā)展中可能誘發(fā)異位內(nèi)膜細(xì)胞級(jí)聯(lián)放大的炎癥過程，從而在EMs的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用[10]。

2.2.2HMGB1的腫瘤性質(zhì)與EMs惡性行為的關(guān)系EMs雖是良性疾病，但其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、種植生長(zhǎng)和浸潤(rùn)周圍組織及治療后易復(fù)發(fā)的生物學(xué)特征類似腫瘤的“惡性”行為。HMGB1是當(dāng)前唯一被發(fā)現(xiàn)的與腫瘤和新生物形成相關(guān)的HMG超家族成員[22]。此外，研究表明，HMGB1與多種腫瘤的發(fā)生及其惡性行為方面密切相關(guān)[23]。據(jù)此推測(cè)EMs和腫瘤的發(fā)生機(jī)制可能有相似之處。①TLRs和RAGE作為HMGB1的主要受體，通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及其下游信號(hào)通路參與腫瘤的生物學(xué)效應(yīng)[24]。NF-κB有廣泛的生物學(xué)功能，與腫瘤的發(fā)生、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。細(xì)胞凋亡是子宮內(nèi)膜細(xì)胞呈現(xiàn)周期性剝脫變化和維持功能穩(wěn)定的重要因素，而EMs內(nèi)膜組織中細(xì)胞凋亡減少與腫瘤的發(fā)生過程相似。細(xì)胞遷移主要依賴于浸潤(rùn)周圍組織的能力，已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)細(xì)胞外HMGB1與纖維蛋白溶解系統(tǒng)、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)活化[25]、細(xì)胞黏附、遷移等有關(guān)，通過誘導(dǎo)MMP2和MMP9活化，使細(xì)胞外基質(zhì)降解，從而促使腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移[21]。②HMGB1可通過促進(jìn)腫瘤部位新生血管的形成(在克隆癌細(xì)胞中給予抗HMGB1能抑制HMGB1誘導(dǎo)的血管生成過程[26])、調(diào)節(jié)腫瘤凋亡信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，抑制細(xì)胞凋亡等導(dǎo)致腫瘤的形成。而新生血管的形成在子宮內(nèi)膜異位病灶中是關(guān)鍵因素，也是異位內(nèi)膜細(xì)胞發(fā)生惡性行為的先決條件，為EMs的發(fā)展創(chuàng)造條件。③多種腫瘤源于炎癥，而腫瘤的許多生物學(xué)特性又與炎癥密切相關(guān)，炎性介質(zhì)形成的“腫瘤微環(huán)境”對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)、遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移都有重要作用[27]；且EMs是一種炎癥性疾病，炎癥過程中的病理生理與腫瘤生長(zhǎng)和演變極為相似。

鑒于HMGB1與腫瘤關(guān)系密切，EMs的轉(zhuǎn)移、侵襲、治療后易復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處種植能力等又與腫瘤有相似的生物學(xué)行為和特性，由此推測(cè)，EMs的發(fā)生可能與HMGB1的腫瘤機(jī)制有關(guān)。

3小結(jié)

EMs的形成是一個(gè)復(fù)雜、時(shí)序性過程，從內(nèi)膜細(xì)胞異位、炎癥反應(yīng)直至異位病灶的形成。由于炎癥的刺激使HMGB1表達(dá)增加，并促進(jìn)大量細(xì)胞因子的分泌釋放，如此反復(fù)，形成正反饋調(diào)節(jié)，誘發(fā)級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)，促進(jìn)EMs的發(fā)生、發(fā)展。雖然對(duì)HMGB1誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的能力一直有爭(zhēng)論，且在EMs中的研究不多，但HMGB1的炎癥機(jī)制在EMs中的作用越來越受到人們的重視。此外，EMs的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和種植生長(zhǎng)的生物學(xué)特性與HMGB1誘導(dǎo)腫瘤形成的機(jī)制有相似之處，據(jù)此推測(cè)EMs的形成與發(fā)展可能與HMGB1介導(dǎo)的腫瘤信號(hào)通路有關(guān)。研究HMGB1的作用機(jī)制可以提高EMs的診斷水平，并對(duì)自身免疫及炎癥疾病的治療具有重要意義。

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Research Progress on High Mobility Group Box 1 Protein in Endometriosis

LIJuan1,QUANZheng-zhao1，DUANZhen-ling2.(1.KunmingMedicalUniversity,Kunming650031,China； 2.DepartmentofGynecologyandObstetrics,theFirstAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,Kunming650031,China)

Abstract:High mobility group box 1 protein(HMGB1) is a group of highly conserved nuclear proteins mostly presented in various kinds of nuclei,it is released to extracellular under some pathological conditions to play a role,and might be an important proinflammatory mediator or an alarmin in autoimmune and inflammatory diseases.More and more evidences have shown that HMGB1 is related with the pathogenesis of tumor,inflammation and autoimmune diseases,particularly it has drawn a lot a attention in the field of inflammation research.Endometriosis is closely related with inflammatory pathogenesis,that inflammatory factor plays a pivotal role in the development of endometriosis.Moreover,endometriosis is a benign disease but has the growth behavior of ″malignancy″.Here is to make a review of the role of HMGB1 in the development of endometriosis.

Key words:Endometriosis; High mobility group protein box 1 protein; Inflammation; Cytokines; Tumor character

收稿日期：2014-07-28修回日期：2014-11-12編輯：樓立理

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.10.013

中圖分類號(hào)：R711.71

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)10-1762-04