成纖維母細(xì)胞生長因子23與慢性腎臟病患者血磷異常的研究進(jìn)展

劉其鋒,李莎莎(綜述),葉建明※(審校)

(江蘇大學(xué)附屬昆山醫(yī)院 a.腎臟內(nèi)科， b.中心實驗室，江蘇 昆山 215300)

成纖維母細(xì)胞生長因子23與慢性腎臟病患者血磷異常的研究進(jìn)展

劉其鋒a,李莎莎b(綜述),葉建明a※(審校)

(江蘇大學(xué)附屬昆山醫(yī)院 a.腎臟內(nèi)科， b.中心實驗室，江蘇 昆山 215300)

摘要：磷代謝紊亂是慢性腎臟病(CKD)患者預(yù)后獨(dú)立危險因素，也是藥物治療的靶點(diǎn)。成纖維母細(xì)胞生長因子23是新發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)血磷代謝的激素，它通過抑制腎臟對磷的重吸收，促進(jìn)尿磷排泄，從而降低血磷。成纖維母細(xì)胞生長因子不僅參與維持生理狀態(tài)下血磷的調(diào)節(jié)，也與CKD患者的磷代謝異常有關(guān)。CKD患者的高血磷會導(dǎo)致成纖維母細(xì)胞生長因子23水平的明顯升高，不僅反映CKD患者的血磷聚集，也是繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥及CKD的進(jìn)展、預(yù)后的一個重要預(yù)測因子，并可能成為治療CKD患者磷代謝紊亂的新靶點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：慢性腎臟??；成纖維母細(xì)胞生長因子23；磷

成纖維母細(xì)胞生長因子23(fibroblast growth factor 23,FGF-23)是新發(fā)現(xiàn)的調(diào)磷因子，它通過抑制腎臟對磷的重吸收，促進(jìn)磷的排泄，從而降低血磷，參與維持體內(nèi)血磷的穩(wěn)態(tài)。慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)患者普遍存在磷代謝紊亂，血磷異常不僅嚴(yán)重影響CKD患者的生活質(zhì)量，也是引起CKD患者死亡風(fēng)險增加的主要原因之一[1]。引起CKD患者血磷異常的原因較多，傳統(tǒng)研究多集中在活性維生素D、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)、降鈣素等對磷代謝的調(diào)節(jié)作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-23也參與了CKD患者的磷代謝調(diào)節(jié)，且與CKD患者的預(yù)后及進(jìn)展密切相關(guān)[2]，F(xiàn)GF-23在CKD患者的磷代謝調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，現(xiàn)就FGF-23與CKD患者磷代謝的調(diào)節(jié)及其臨床意義做一綜述。

1FGF家族及生物學(xué)特點(diǎn)

FGF家族是一組具有廣泛生物學(xué)活性的超家族多肽，根據(jù)其分布及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，人體共發(fā)現(xiàn)FGF-1、FGF-4、FGF-7、FGF-8、FGF-9、FGF-11、FGF-19 7個亞家族成員在內(nèi)的共計22種 FGF分子[3]。其中FGF-19亞家族成員包括FGF-19、FGF-21、FGF-23分子，因其可隨血流、體液等分布至全身各處，與相應(yīng)的受體結(jié)合發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)作用，又稱之為激素類FGF分子。

FGF-23是最新發(fā)現(xiàn)的一種FGF分子，其基因定位于12p13染色體上，含有3個外顯子。FGF-23相對分子質(zhì)量為26 000，含251個氨基酸，在N端和C端存在可以被蛋白酶水解的序列(176RXXR179)，可以被降解相對分子質(zhì)量為18 000 N端片段(Y25-R179)及12 000的C端片段(S180-I251)。FGF-23主要有由成骨細(xì)胞產(chǎn)生，完整的FGF-23(intact FGF-23,iFGF-23)需在Klotho蛋白的“協(xié)助”下與FGF受體(FGF receptor,FGFR)結(jié)合才能發(fā)揮作用。FGFR主要表達(dá)在腎臟、甲狀旁腺、腦垂體和腦脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞等，與FGF-23結(jié)合的主要受體是FGFR1[4]，但FGF-23與FGFR并不一定同時表達(dá)在同一器官上。

2Klotho蛋白與FGF-23

人的Klotho(Klotho,Kl)蛋白是Ⅰ型單鏈跨膜糖蛋白，由1014個氨基酸組成，分為胞外區(qū)、胞內(nèi)區(qū)和跨膜區(qū)，具有延緩衰老、抗氧化等作用。FGF-23基因缺失的大鼠和Kl基因缺失的大鼠有相似的生物學(xué)表型[5]，加之Kl主要表達(dá)在FGF-23的靶器官上，因此兩者可能存在相同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路?，F(xiàn)已明確，Kl是FGF-23的協(xié)同受體[6]：FGF-23與Kl-FGFR復(fù)合物的親和力遠(yuǎn)高于單獨(dú)的FGFR，F(xiàn)GF-23-KL-FGFR復(fù)合物通過激活Ras/MAPK信號途徑發(fā)揮FGF-23的生物活性，而iFGF-23 的水解產(chǎn)物與iFGF-23競爭性結(jié)合Kl-FGFR復(fù)合物，拮抗其生物學(xué)作用[7]。根據(jù)Kl基因剪切的不同，Kl的蛋白主要有膜型和分泌型兩種，與FGF-23結(jié)合的主要為膜型。

3FGF-23介導(dǎo)的磷代謝與CKD

3.1FGF-23促進(jìn)尿磷的排泄，降低血磷FGF-23的主要生理功能是促進(jìn)尿磷排泄，降低血磷。常染色體顯性遺傳性低磷佝僂病由于水解位點(diǎn)(176RXXR179)的基因突變導(dǎo)致其不能被正常水解失活，F(xiàn)GF-23水平持續(xù)升高，引起低磷、低維生素D血癥[8]；腫瘤誘發(fā)的骨質(zhì)疏松正是由于腫瘤細(xì)胞持續(xù)生產(chǎn)FGF-23，導(dǎo)致尿磷增高、血磷降低，而切除腫瘤則可以治愈腫瘤誘發(fā)的骨質(zhì)疏松。FGF-23降磷作用的靶器官主要在腎臟。腎臟對磷的重吸收主要通過腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣鈉-磷協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Ⅱa(Na/PiⅡa)進(jìn)行，約1/3的尿磷通過鈉-磷協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Ⅱc(Na /PiⅡc)重吸收[9]。FGF-23的降磷作用的機(jī)制主要有[10]：①抑制近端腎小管Na/PiⅡa及Na/PiⅡc表達(dá)，抑制小管對磷的重吸收；②降低小腸Na/PiⅡb的活性，減少腸道對磷的重吸收；③減少1α-羥化酶(CYP27B1)的活性，抑制活性維生素D的合成；增強(qiáng)24羥化酶(CYP27A1)的活性促進(jìn)活性維生素D的降解，通過減少維生素D作用抑制磷的吸收，降低血磷。由于人的Kl蛋白主要表達(dá)在遠(yuǎn)端小管，而磷的重吸收部位在近端小管，F(xiàn)GF-23-Klotho-FGFR相互作用調(diào)節(jié)血磷的確切機(jī)制尚不十分明確。

3.2CKD患者血FGF-23水平增高在正常情況下，血磷水平的急劇升高可以使PTH分泌增加，促進(jìn)尿磷排出，維持正常的血磷水平，而不影響FGF-23的水平；因此血磷水平急劇升高早期主要通過PTH的作用維持血磷[11]；而高磷飲食引起的緩慢血磷升高不僅引起PTH的升高，同時也是刺激FGF-23 升高的主要原因，在晚期主要通過FGF-23的機(jī)制維持血磷水平[12]。

在CKD早期，血磷水平正常時，F(xiàn)GF-23的水平即開始升高，且隨著腎臟病的進(jìn)展，F(xiàn)GF-23水平逐漸升高，可高于健康成人的1000倍[13]；在CKD中晚期，F(xiàn)GF-23水平的升高與血磷、鈣磷乘積、血PTH升高水平一致。隨著腎功能的丟失，GFR的進(jìn)一步下降，F(xiàn)GF-23及血磷水平會進(jìn)一步升高；血磷水平的升高會進(jìn)一步刺激FGF-23分泌，從而增加尿磷排泄，通過FGF-23升高的代償性反應(yīng)來維持早期CKD甚至中晚期CKD患者的血磷水平[14]；隨病情進(jìn)展，腎單位丟失過多，同時腎組織Kl蛋白表達(dá)逐漸下降，機(jī)體出現(xiàn)對FGF-23的抵抗[15]，導(dǎo)致升高的FGF-23終不能降低越來越高的血磷，F(xiàn)GF-23 的持續(xù)升高反映了CKD患者的血磷聚集[16]。

3.3FGF-23水平預(yù)測繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的發(fā)生高磷血癥及活性維生素D的減少是晚期CKD患者發(fā)生繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的主要原因。有研究認(rèn)為，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的發(fā)生也與FGF-23水平升高有關(guān)：繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的血液透析患者的PTH和FGF-23水平升高一致，是透析患者發(fā)生難治性繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的一個重要誘因[17]。正常情況下，F(xiàn)GF-23與甲狀旁腺Kl-FGFR 結(jié)合，通過相關(guān)的信號通路抑制PTH的合成及釋放，但這種抑制作用隨著CKD的進(jìn)展逐漸減弱，出現(xiàn)“逃逸”現(xiàn)象[17]：CKD早期患者，可以通過FGF-23的代償作用使血磷、血鈣、血PTH水平維持正常[18]；但隨著殘余腎功能減少，靶器官Kl-FGFR表達(dá)下降，F(xiàn)GF-23的水解產(chǎn)物增多并競爭性抑制FGF-23與Kl-FGFR的結(jié)合，靶器官出現(xiàn)對FGF-23的抵抗，使FGF-23對PTH的抑制作用減弱，出現(xiàn)“逃逸”現(xiàn)象，導(dǎo)致高水平的FGF-23并不能有效發(fā)揮降血磷等作用，反而引起活性維生素D的合成減少及PTH的合成增多[19]，最終促進(jìn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的發(fā)生[20]。

3.4FGF-23預(yù)測CKD患者的預(yù)后活性維生素D的減少及高磷血癥是透析患者發(fā)生心血管風(fēng)險的獨(dú)立危險因素[21]。研究表明，高FGF-23血癥也與CKD患者的高死亡風(fēng)險有關(guān)。研究顯示，在去除混雜因素后，F(xiàn)GF-23升高患者的病死率是低水平患者的6倍[22]。與血磷水平相比，F(xiàn)GF-23是更強(qiáng)的病死率的預(yù)測因子[23]。對于CKD 2~4期[估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)30~44 mL/min]的患者，F(xiàn)GF-23不僅可以增加這些患者的病死率，并能預(yù)測其發(fā)生終末期腎病的風(fēng)險[23]；一項通過對社區(qū)超過3000位老年人隨訪10.5年的研究表明，F(xiàn)GF-23與被研究者尤其是合并CKD的患者的全因病死率、充血性心力衰竭發(fā)生率明顯相關(guān)；但在排除FGF-23引起的鈣磷代謝影響后，F(xiàn)GF-23 仍與心血管事件發(fā)生密切相關(guān)，仍是心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因子[24]。最新的一項隨訪9.7年的隊列研究也表明，GFR<60 mL/min 的CKD患者，去除混雜因素后，高水平的FGF-23患者發(fā)生死亡風(fēng)險是對照組的8倍[25]；FGF-23與CKD患者的預(yù)后關(guān)系正被越來越多的研究所證實。

4FGF-23的臨床應(yīng)用價值

目前臨床上尚無直接抑制FGF-23的藥物，但降磷治療可以顯著改善CKD患者FGF-23的水平；前瞻性研究顯示磷結(jié)合劑可以降低血液透析患者的1年病死率，高磷患者及血磷水平正常的患者都可以受益，降磷治療可能由于降低了FGF-23 的水平使血磷正常的患者受益，因此磷結(jié)合劑的使用益處已經(jīng)超出了其降血磷的范疇。使用FGFR抑制劑干擾FGF-23的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，能促進(jìn)低磷性佝僂病大鼠骨生長、骨骼礦化，重組骨結(jié)構(gòu)，所以有研究認(rèn)為FGFR抑制劑可以用來治療與FGF-23有關(guān)的低磷性疾病，并取得一定療效[26]；近來有使用FGF-23的中和抗體拮抗FGF-23動物實驗，使用中和抗體后，大鼠骨形態(tài)及骨代謝指標(biāo)明顯改善，但血鈣鈣化及病死率明顯增加[27]，因此以FGF-23為直接治療靶點(diǎn)時尚需進(jìn)一步的臨床及實驗研究，同時需評估FGF-23水平降低后所帶來的不良反應(yīng)[28]，但這些結(jié)果并不排除CKD患者給予降低FGF-23治療所帶來的益處。

5小結(jié)

FGF-23是近來發(fā)現(xiàn)的磷代謝調(diào)節(jié)因子，與Kl蛋白相互作用一起維持血磷的穩(wěn)態(tài)。CKD患者早期即可出現(xiàn)FGF-23的升高，可以作為CKD患者潛在的早期血液學(xué)指標(biāo)[29]，有利于CKD患者的早期檢出，早期干預(yù)。FGF-23與CKD的進(jìn)展，病死率及心血管事件的發(fā)生率密切相關(guān)，F(xiàn)GF-23的早期檢測有助于判斷疾病的進(jìn)展及預(yù)后，可以作為CKD患者的一個預(yù)后指標(biāo)?？傊?，F(xiàn)GF-23在CKD患者血磷異常的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，血清FGF-23的測定對診斷CKD患者的血磷異常及預(yù)后判斷有重要價值，針對FGF-23的治療有可能作為CKD患者治療的一個新靶點(diǎn)。

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Research Progress on the Relationship between Fibroblast Growth Factor 23 and Disturbance of Phosphorus Metabolism in Patients with Chronic Kidney Disease

LIUQi-fenga,LISha-shab,YEJian-minga.

(a.DepartmentofNephrology，b.CentralLaboratory,KunshanFirstPeople′sHospitalAffiliatedtoJiangsuUniversity,Kunshan215300,China)

Abstract:Disturbance of phosphorous metabolism is an independent risk factor of the prognosis in patients with chronic kidney disease(CKD),and it is also the target for pharmacological intervention.Fibroblast growth factor 23 is a recently identified hormone that regulates serum phosphorous metabolism and principally acts in the kidney to induce urinary phosphate excretion to maintain phosphate homeostasis.Fibroblast growth factor 23 is not only involved in regulating serum phosphorous metabolism under physiological condition,but also related with disturbance of phosphorus metabolic in patients with CKD.Fibroblast growth factor 23 levels in CKD patients are markedly elevated in response to hyperphosphatemia,that it indicates the phosphorus accumulation in CKD patients.Therefore, fibroblast growth factor 23 can be a predictor for the progression and prognosis of secondary hyperparathyroidism and CKD,as well as a new target in the treatment for disturbance of phosphorous metabolism in CKD patients.

Key words:Chronic kidney disease; Fibroblast growth factor 23; Phosphate

收稿日期：2014-07-23修回日期：2014-10-16編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.10.009

中圖分類號：R692.5

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)10-1751-03