蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展

王宏瑜(綜述)，畢云科，劉耀華※(審校)

(1. 鶴崗市人民醫(yī)院神經(jīng)外科，黑龍江 鶴崗 154100； 2. 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科，哈爾濱 150001)

蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展

王宏瑜1△(綜述)，畢云科2，劉耀華2※(審校)

(1. 鶴崗市人民醫(yī)院神經(jīng)外科，黑龍江 鶴崗 154100； 2. 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科，哈爾濱 150001)

摘要：蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)是最常見(jiàn)的腦血管疾病之一。近年來(lái)，隨著醫(yī)療水平的提高，動(dòng)脈瘤經(jīng)治療后再出血的風(fēng)險(xiǎn)已很小，患者生存機(jī)會(huì)大大提高，但SAH后腦血管痙攣(CVS)的發(fā)生率卻很高。預(yù)防和治療SAH后CVS是神經(jīng)外科醫(yī)師面臨的一個(gè)重大課題。氧合血紅蛋白被廣泛認(rèn)為是SAH后致CVS各種原因中最重要的啟動(dòng)因素，而血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子作為一種特異性?xún)?nèi)皮細(xì)胞有絲分裂原，對(duì)SAH后CVS發(fā)生有至關(guān)重要的作用，也是目前國(guó)內(nèi)外研究CVS因素的熱點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：蛛網(wǎng)膜下腔出血；腦血管痙攣；氧合血紅蛋白；血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子

蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)的主要病因?yàn)閯?dòng)脈瘤破裂、動(dòng)靜脈畸形出血等,其中動(dòng)脈瘤破裂出血比例為52%[1]。動(dòng)脈瘤患者有近30%于發(fā)病當(dāng)時(shí)死亡，其余大部分患者可以得到有效治療[2]。腦血管痙攣(cerebral vasospasm,CVS)是SAH后并發(fā)的一種危險(xiǎn)病理生理狀態(tài)。CVS時(shí)因局部腦血管收縮使受累腦組織區(qū)域血供減少,從而引起缺血缺氧性神經(jīng)功能損害而使患者致殘、致亡，是影響預(yù)后的主要原因。嚴(yán)重的CVS患者可出現(xiàn)腦缺血或腦梗死，患者很容易出現(xiàn)遲發(fā)的缺血性神經(jīng)功能障礙[3]，是SAH后導(dǎo)致患者致殘或死亡的主要原因之一。目前認(rèn)為，SAH后CVS發(fā)生的原因很多，包括物理因素、化學(xué)因素及生物學(xué)因素等。其中，氧合血紅蛋白(oxyhemoglobin,oxyHb)和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(vascular endothe-lial growth factor,VEGF)在SAH后CVS的發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵作用，是目前國(guó)內(nèi)外研究CVS因素的熱點(diǎn)[4-5]?，F(xiàn)就CVS的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制以及oxyHb與VEGF在其中的作用進(jìn)行系統(tǒng)性回顧與展望，希望能為廣大臨床醫(yī)師的臨床選擇提供借鑒。

1SAH后CVS的發(fā)病機(jī)制

目前研究表明，CVS的病因很多，可能與物理刺激，化學(xué)因子誘導(dǎo)(如內(nèi)皮素高表達(dá)、一氧化氮的消耗、離子泵功能紊亂等)及細(xì)胞炎癥反應(yīng)有關(guān)。

1.1物理刺激SAH后誘發(fā)CVS的主要物理因素是外科手術(shù)器械對(duì)血管壁的機(jī)械刺激，如進(jìn)行數(shù)字減影血管造影時(shí)注射造影劑、術(shù)中微導(dǎo)管及導(dǎo)絲滑行過(guò)程中接觸血管壁等，但普遍認(rèn)為這些機(jī)械刺激誘發(fā)的CVS是暫時(shí)的，當(dāng)刺激因素消除后可以很快恢復(fù)，不會(huì)遺留神經(jīng)功能缺失。

1.2內(nèi)皮素的高表達(dá)內(nèi)皮素是目前已知的體內(nèi)最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)之一，是于1988年從豬的主動(dòng)脈弓內(nèi)皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的。內(nèi)皮素家族主要有三個(gè)成員，包括內(nèi)皮素1、內(nèi)皮素2、內(nèi)皮素3，而研究表明SAH 后升高的主要是內(nèi)皮素1[6]。內(nèi)皮素1是由21個(gè)氨基酸組成的一種血管活性多肽，在血管內(nèi)外均可產(chǎn)生強(qiáng)烈而持久的縮血管作用。內(nèi)皮素1誘發(fā)CVS可能有幾個(gè)方面：①與血管平滑肌上表達(dá)的特異受體結(jié)合，開(kāi)放Ca2+通道，使胞內(nèi)Ca2+水平升高，引起血管痙攣；②激活蛋白激酶C，造成血管持續(xù)的收縮作用[7]；③抑制腺苷酸環(huán)化酶，減少環(huán)腺苷酸的水平，使血管處于痙攣狀態(tài)；④激活表皮生長(zhǎng)因子受體及蛋白酪氨酸激酶,這兩種物質(zhì)能興奮細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2，該酶直接參與縮血管作用[8]；⑤激活RhoA/ Rho激酶促進(jìn)oxyHb的表達(dá)，高濃度的oxyHb可直接刺激內(nèi)皮素1的生成，從而收縮血管[9]。

1.3一氧化氮的消耗一氧化氮是近幾年發(fā)現(xiàn)的一種具有生物活性的小分子物質(zhì)，它能直接擴(kuò)張血管，快速進(jìn)入平滑肌細(xì)胞引起血管松弛，是使腦血管保持張力的關(guān)鍵因子。SAH后，患者血液中的oxyHb可與其結(jié)合，從而引起內(nèi)源性一氧化氮的耗竭,影響血管的舒張，導(dǎo)致CVS發(fā)生。一氧化氮在SAH后CVS過(guò)程中起重要作用，其可能機(jī)制如下：①痙攣動(dòng)脈神經(jīng)源性一氧化氮合酶的免疫反應(yīng)性消失；②SAH后，腦血管內(nèi)皮型一氧化氮合酶發(fā)生功能障礙；③一氧化氮與血紅蛋白溶解物相結(jié)合，引起一氧化氮減少[10-11]。Tiemey等[12]發(fā)現(xiàn),將一氧化氮控釋體放于痙攣血管周?chē)罂捎行Ь徑庋墀d攣。

1.4離子泵功能紊亂SAH后鉀離子通道會(huì)受到明顯抑制，引起血管平滑肌鉀通道活性降低，細(xì)胞膜去極化，進(jìn)而導(dǎo)致血管收縮。Kwan等[13]研究表明，在動(dòng)物的痙攣血管注入鉀離子通道興奮劑色滿(mǎn)卡琳后能明顯緩解CVS，但具體作用機(jī)制尚不明確。

1.5炎癥反應(yīng)近年來(lái)，SAH后腦血管壁的炎癥反應(yīng)對(duì)遲發(fā)性CVS的影響成為了研究熱點(diǎn)。SAH后并發(fā)嚴(yán)重CVS的患者往往伴有低熱、心電圖變化等全身反應(yīng)。研究表明，SAH后痙攣血管壁及其周?chē)写罅康陌准?xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，而血凝塊的分解代謝產(chǎn)物也可誘發(fā)CVS的發(fā)生[14]。有學(xué)者認(rèn)為，白細(xì)胞是SAH后形成CVS的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其促進(jìn)CVS有以下幾個(gè)因素：①增加氧自由基的生成，從而引起腦血管內(nèi)皮功能障礙及鈣離子內(nèi)流[15]；②促進(jìn)包括內(nèi)皮素1在內(nèi)的具有強(qiáng)烈收縮血管的產(chǎn)物大量生成；③消耗一氧化氮并產(chǎn)生具有血管損害效應(yīng)的活性氮物質(zhì)，降低活性一氧化氮水平及其血管松弛效應(yīng)[16]。使用阿托伐他汀、甲潑尼龍等抑制炎癥反應(yīng)后能減輕CVS的發(fā)生。

2oxyHb與CVS發(fā)病機(jī)制

oxyHb是由SAH、顱腦外傷或腦腫瘤壞死等導(dǎo)致血液進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔，血液中紅細(xì)胞代謝產(chǎn)生。oxyHb的出現(xiàn)時(shí)間和濃度峰值與CVS的出現(xiàn)和嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可存在于CVS的整個(gè)時(shí)期。隨著oxyHb的逐步分解，CVS程度會(huì)逐漸減輕。因此，oxyHb是SAH后慢性CVS中最重要的啟動(dòng)因素，但具體機(jī)制尚不明確。現(xiàn)對(duì)oxyHb與CVS的可能作用機(jī)制進(jìn)行初步探討。

2.1平滑肌細(xì)胞功能紊亂文獻(xiàn)表明，痙攣血管的平滑肌細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)壞死并和內(nèi)皮細(xì)胞的剝離，這是CVS的機(jī)制之一，可能是由oxyHb介導(dǎo)的平滑肌收縮時(shí)間延長(zhǎng)的結(jié)果[17]。其具體機(jī)制可能為oxyHb直接作用于平滑肌使其收縮或是刺激動(dòng)脈壁并釋放血管活性物質(zhì)，進(jìn)而間接作用于平滑肌纖維使平滑肌收縮時(shí)間延長(zhǎng)。

2.2自由基和脂質(zhì)過(guò)氧化物過(guò)量表達(dá)分光光度測(cè)定法表明SAH后，血液進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔并發(fā)生溶血，其代謝產(chǎn)物oxyHb會(huì)氧化形成高鐵血紅蛋白，并釋放超氧自由基、過(guò)氧化氫及單線(xiàn)態(tài)分子氧等物質(zhì)。過(guò)多的釋放物質(zhì)會(huì)對(duì)機(jī)體造成損害，例如破壞胞膜磷脂中的不飽和脂肪酸，損害細(xì)胞蛋白質(zhì)及DNA等。在血紅蛋白代謝鐵的協(xié)同下，氧自由基能增強(qiáng)脂質(zhì)過(guò)氧化物的有效活性，而脂質(zhì)過(guò)氧化物可能收縮體內(nèi)外腦血管并對(duì)其結(jié)構(gòu)造成損傷。

2.3消耗一氧化氮一氧化氮是血管舒張的重要因子，CVS發(fā)生是由于溶血產(chǎn)物抑制了內(nèi)皮源性血管舒張因子的產(chǎn)生，而內(nèi)皮源性血管舒張因子即一氧化氮，其在CVS的發(fā)病過(guò)程中起關(guān)鍵作用。從該理論講，給予外源性一氧化氮有助于緩解血管痙攣。SAH后oxyHb造成一氧化氮下降的原因可能為:①直接與一氧化氮結(jié)合，使其耗竭；②直接作用于血管平滑肌層，妨礙一氧化氮進(jìn)入平滑肌細(xì)胞；③oxyHb代謝產(chǎn)生的氧自由基能使一氧化氮失活，并降低一氧化氮合酶的活性，進(jìn)而抑制一氧化氮的合成；④造成血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，一氧化氮合成減少；⑤血管炎癥反應(yīng)中活化的白細(xì)胞滲入破壞的血管壁,導(dǎo)致一氧化氮合成減少。

2.4與內(nèi)皮素相互作用oxyHb和血管內(nèi)皮素被公認(rèn)為強(qiáng)烈致血管痙攣物質(zhì)，可通過(guò)Rho /Rho激酶和蛋白激酶C途徑發(fā)揮縮血管作用。在哺乳動(dòng)物中，Rho激酶的高活性在SAH后CVS的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[18-19]。SAH時(shí)，高水平的oxyHb可直接刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)皮素，該物質(zhì)增多后與oxyHb形成協(xié)同作用，激活Rho /Rho 激酶通路和蛋白激酶C途徑，破壞血管的舒縮平衡引起CVS。

3VEGF與腦血管的相互作用

VEGF是一種強(qiáng)有效的促進(jìn)血管生成的主要調(diào)控因子，但血管內(nèi)皮細(xì)胞本身不表達(dá)VEGF，而只是其靶向細(xì)胞。在細(xì)胞出現(xiàn)缺血、缺氧時(shí)，誘導(dǎo)血液內(nèi)VEGF蛋白及信使RNA高表達(dá)，VEGF可直接并特異性地作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)血管生成，并能增加血管的通透性。研究表明，在正常個(gè)體胚胎發(fā)育過(guò)程中，VEGF有廣泛的表達(dá)；而在正常成人腦組織或腦血管的生長(zhǎng)中則處于靜止?fàn)顟B(tài)，一般無(wú)表達(dá)[20]。Ferrara和Henzel[21]發(fā)現(xiàn)，缺氧時(shí)VEGF的表達(dá)增加，進(jìn)而在促進(jìn)新生血管的生成、改善腦組織缺血缺氧狀況、減輕腦水腫的同時(shí)促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖發(fā)揮保護(hù)作用。還有研究表明，腦損傷也能誘導(dǎo)VEGF表達(dá)的增加，且VEGF對(duì)損傷的腦組織具有保護(hù)作用[22-23]。在缺血、缺氧條件下，VEGF能促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的建立并有效改善腦缺血缺氧狀況。然而，由于VEGF能導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)盜血現(xiàn)象，這種新生血管的生成并不能增加缺血區(qū)域的灌注量，相反會(huì)使腦組織缺血區(qū)域局部腦血流量明顯減少，此外新生腦血管還會(huì)增加局部血管的通透性，進(jìn)而加重腦水腫。

3.1VEGF的生物學(xué)作用

3.1.1血管再生血管再生是一個(gè)極其復(fù)雜的過(guò)程，包括成血管細(xì)胞增殖，血管內(nèi)皮細(xì)胞分化、增殖、遷移、連接并形成原始血管叢等，而VEGF參與血管生成的每一個(gè)環(huán)節(jié)。血管生成早期階段，VEGF調(diào)節(jié)一種能雙向發(fā)展為造血祖細(xì)胞和成血管細(xì)胞的原始細(xì)胞增殖；而血管結(jié)構(gòu)的組裝則受VEGF/VEGF受體1的調(diào)節(jié)[24]。Rosenstein和Zechariah[25]研究發(fā)現(xiàn)，VEGF對(duì)小鼠大腦組織血管的不同發(fā)育階段均有再生作用；且在離體胚胎、新生或成年鼠的腦皮質(zhì)組織內(nèi)，VEGF均能不同程度地促進(jìn)血管生成。VEGF在促血管生成過(guò)程中的主要機(jī)制如下：①促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移；②誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞配體和相關(guān)受體的表達(dá)；③增強(qiáng)細(xì)胞間黏附分子的表達(dá)水平；④促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表面整合素受體高表達(dá)，并和骨橋黏合蛋白相互結(jié)合；⑤提高絲氨酸蛋白酶活性，降解細(xì)胞外黏稠基質(zhì)，促進(jìn)新生血管的生成。

3.1.2改變血管通透性VEGF能明顯增加微血管的通透性，是目前為止發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)烈的能增加血管通透性物質(zhì)之一[26-27]，其效應(yīng)比組胺強(qiáng)5000倍，且不受抗組胺藥物的抑制。具體作用機(jī)制尚不明確，可能與下列因素有關(guān)：①增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)囊泡樣細(xì)胞器的功能，而該細(xì)胞器能形成血漿蛋白和血漿的滲透通道；②減少新生血管葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)基因1的表達(dá)，改變血腦屏障的通透功能；③有效刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生大量基質(zhì)降解蛋白酶，進(jìn)而破壞血管壁的完整性。VEGF還能增強(qiáng)血管通透性，造成病變微血管內(nèi)的血漿外滲，使腦卒中后的腦水腫程度加重。

3.2VEGF與腦水腫的關(guān)系VEGF作為腦出血后血腫周?chē)某煞种唬陙?lái)引起了人們的關(guān)注。當(dāng)腦組織發(fā)生缺血、缺氧時(shí)，VEGF表達(dá)明顯上調(diào)。同時(shí)，腦組織含水量也有所增加，Ⅳ型膠原表達(dá)豐富的腦血管床基膜會(huì)有破壞。這提示在腦缺血早期，VEGF參與了腦出血后血腦屏障的破壞，且與腦水腫的形成及程度有關(guān)。Zhang等[28]在腦缺血后1 h，靜脈內(nèi)注射VEGF。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在缺血半球，血腦屏障破壞的程度較重，也在同側(cè)半球發(fā)現(xiàn)了腦水腫的加重。研究表明，腦出血發(fā)生最初十幾個(gè)小時(shí)內(nèi)，周?chē)X組織缺血就很明顯，水腫體積平均增加36%，血流量平均下降55%[29]。

3.3VEGF的神經(jīng)保護(hù)作用研究表明，VEGF不僅能促進(jìn)體外培養(yǎng)神經(jīng)元的存活時(shí)間，還對(duì)體內(nèi)的神經(jīng)元具有營(yíng)養(yǎng)作用。Zhang等[30]發(fā)現(xiàn),將人工重組的VEGF165注入缺血的大鼠腦表面后,能明顯增加缺血區(qū)域腦血管的再生,并能減少恢復(fù)過(guò)程中的神經(jīng)功能障礙。在新血管形成前，它能直接保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，進(jìn)而延長(zhǎng)細(xì)胞的存活時(shí)間。

VEGF保護(hù)腦缺血損傷的可能機(jī)制為：在缺血半暗帶，低氧激活了低氧誘導(dǎo)因子的高表達(dá)，低氧誘導(dǎo)因子又能進(jìn)一步誘導(dǎo)VEGF及其相關(guān)受體的生成。VEGF與受體結(jié)合后，一方面能通過(guò)促進(jìn)微血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移而促使新生血管形成，有效改善局部血供。同時(shí)，VEGF還能保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞不發(fā)生程序性死亡，并減輕缺血腦組織的炎癥反應(yīng)。另一方面，VEGF通過(guò)直接或間接地抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡而保護(hù)神經(jīng)元。

4小結(jié)

SAH后引起CVS的發(fā)病機(jī)制是多因素、多環(huán)節(jié)相互作用的結(jié)果。因機(jī)體特異性，CVS 程度也不同。隨著SAH后CVS機(jī)制的揭示，針對(duì)CVS的臨床診療已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，但是有些藥物的療效不確切，明確的預(yù)防及治療機(jī)制尚不明確，迫切需要進(jìn)一步研究CVS的發(fā)病機(jī)制及治療方法，這也是廣大神經(jīng)外科醫(yī)師所面臨的一項(xiàng)重大課題。隨著CVS發(fā)生機(jī)制的不斷揭示，相信會(huì)有更多的預(yù)防及治療SAH后CVS的新方法。

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Related Research Progress on the Mechanisms of Cerebral Vasospasm after Subarachnoid Hemorrhage

WANGHong-yu1，BIYun-ke2，LIUYao-hua2.(1.DepartmentofNeurosurgery，HegangPeople′sHospital，Hegang154100，China； 2.DepartmentofNeurosurgery，theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity，Harbin150001，China)

Abstract：Subarachnoid hemorrhage(SAH) is one of the most common cerebrovascular diseases.In recent years，as the development of medical technology, the risk of re-hemorrhage is very small after treatment and the survival of patients are improved greatly,however the incidence of cerebral vasospasm(CVS) after SAH is high. The prevention and treatment of CVS after SAH is a major task of neuro-surgeons. Oxyhemoglobin is considered to be the most important initiating factor of CVS after SAH, and vascular endothelial growth factor also plays a crucial role in CVS,both of which are hotspots of research about CVS factors in and out of China.

Key words:Subarachnoid hemorrhage; Cerebral vasospasm; Oxyhemoglobin; Vascular endothelial growth factor

收稿日期：2014-07-21修回日期：2014-11-07編輯：相丹峰

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(81172388)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.10.004

中圖分類(lèi)號(hào)：R446.11

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)10-1737-04