PI3K/Akt和MAPK信號(hào)通路在缺血性腦損傷中的保護(hù)作用

郁　迪(綜述)，莫緒明(審校)

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京兒童醫(yī)院心胸外科,南京 210008)

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PI3K/Akt和MAPK信號(hào)通路在缺血性腦損傷中的保護(hù)作用

郁迪△(綜述)，莫緒明※(審校)

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京兒童醫(yī)院心胸外科,南京 210008)

摘要：磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路是細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。研究發(fā)現(xiàn)PI3K/Akt和MAPK信號(hào)通路經(jīng)下游多種靶點(diǎn)，即內(nèi)皮型一氧化氮合酶、糖原合成酶激酶3、核因子κB、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)劑激酶等促進(jìn)腦缺血后神經(jīng)細(xì)胞的存活PI3K/Akt和MAPK這兩條信號(hào)通路在缺血性腦損傷中發(fā)揮重要的作用，在一定條件下，這兩條信號(hào)通路的激活可以通過上述途徑有效抑制神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡而發(fā)揮腦保護(hù)的作用。

關(guān)鍵詞：磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B；絲裂原活化蛋白激酶；腦保護(hù)；腦缺血；凋亡

深低溫低流量體外轉(zhuǎn)流方法是在深低溫下保持一定的流量灌注以避免大腦處于持續(xù)缺血狀態(tài)。這樣既保證了大腦最低的氧代謝需求，防止腦細(xì)胞酸中毒；又能提供較清晰的手術(shù)視野，不影響復(fù)雜先天性心臟病的手術(shù)操作。由于深低溫低流量本質(zhì)上也是一個(gè)對(duì)大腦供血減少的過程，不可避免地會(huì)有缺血性腦損傷的存在，因此對(duì)于缺血性腦損傷的保護(hù)非常重要。磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B,PI3K/Akt)和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)通路是細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，通過影響下游多個(gè)靶點(diǎn)而發(fā)揮抑制凋亡、促進(jìn)增殖的作用。大量研究發(fā)現(xiàn)，其在腦缺血保護(hù)中也有重要作用[1-4]。現(xiàn)就PI3K/Akt和MAPK兩條信號(hào)通路在缺血性腦損傷中抗凋亡作用的研究進(jìn)展作一綜述。

1PI3K/Akt信號(hào)通路

PI3K家族成員屬于原癌基因，PI3K是由催化亞基p110和調(diào)節(jié)亞基p85構(gòu)成的異源性二聚體。PI3K是一種可使肌醇環(huán)第三位羥基磷酸化的磷脂酰肌醇激酶,激活后可磷酸化細(xì)胞膜上的肌醇,生成磷脂酰肌醇-3-磷酸、磷脂酰肌醇-3,4-二磷酸和磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸。后兩者通過與Akt的PH區(qū)結(jié)合,部分激活A(yù)kt,并使其轉(zhuǎn)位于細(xì)胞膜的內(nèi)表面。磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸可激活位于細(xì)胞膜內(nèi)表面的磷脂酰激酶依賴激酶1、2，并進(jìn)一步活化Akt。Akt可使絲氨酸/蘇氨酸(Ser/Thr)磷酸化，故又稱Ser/Thr激酶。可活化多種下游途徑，如內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)、糖原合成酶激酶3(glycogen synthase kinase-3，GSK-3)、核因子κB、Bad、caspase-9等，成為重要的抗凋亡因子。PI3K/Akt通路通過抑制細(xì)胞凋亡，使細(xì)胞存活，在缺血性腦損傷的保護(hù)中發(fā)揮重要作用。PI3K/Akt通路的具體機(jī)制如下。

1.1Akt/caspase途徑caspase家族在介導(dǎo)細(xì)胞凋亡中起重要作用，主要有兩種不同的途徑：一種為caspase-8與CD95或腫瘤壞死因子受體1結(jié)合后介導(dǎo)的外源性途徑；另一種為線粒體起始的內(nèi)源性途徑。細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)或凋亡信號(hào)能引起線粒體細(xì)胞色素C的釋放，作為凋亡誘導(dǎo)因子，細(xì)胞色素C能與凋亡酶激活因子1、caspase-9前體、腺嘌呤核糖核苷酸/腺嘌呤脫氧核糖核苷酸形成凋亡體，然后召集并激活caspase-3，進(jìn)而引起caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[5]。細(xì)胞色素C從線粒體釋放到細(xì)胞質(zhì)中是線粒體介導(dǎo)的內(nèi)源性凋亡途徑的關(guān)鍵性步驟，而caspase-9的活化是該級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的起始步驟。Akt促進(jìn)細(xì)胞存活主要通過干預(yù)細(xì)胞凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)的上游細(xì)胞色素C的釋放,Akt能穩(wěn)定線粒體的通透性轉(zhuǎn)換孔以及抑制Bcl-2家族成員形成的線粒體跨膜通道，從而抑制細(xì)胞色素C從線粒體的釋放[6-7]。并且活化的Akt使caspase-9在Ser196位點(diǎn)磷酸化而失活，從而抑制caspase-3等下游分子引起的一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，達(dá)到抑制凋亡的目的。何曉敏等[8]研究也發(fā)現(xiàn)，通過抑制線粒體細(xì)胞色素C的釋放可以發(fā)揮腦保護(hù)的作用。

1.2Akt/Bcl-2途徑Bcl-2家族的表達(dá)和調(diào)控是影響細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵因素之一，在細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中發(fā)揮重要作用。根據(jù)其在細(xì)胞凋亡調(diào)控中的不同作用，Bcl-2蛋白家族分為兩大類：一類是抗凋亡蛋白，主要包括Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w和Mcl-1等；另一類是促凋亡蛋白，主要包括Bax、Bak、Bcl-x(s)和Bad等。缺血/缺氧刺激后可以激活PI3K，活化的PI3K激活A(yù)kt的磷酸化，活化的Akt使Bad在Ser136磷酸化，產(chǎn)生一個(gè)能與伴侶蛋白14-3-3結(jié)合的位點(diǎn)而形成復(fù)合物，一旦與伴侶蛋白14-3-3形成復(fù)合物后，Bad就從與Bcl-2或者Bcl-xL形成的異源二聚體中分離，使胞質(zhì)中游離的Bcl-2或者Bcl-xL表達(dá)增加，而發(fā)揮抗凋亡作用[9-10]。同時(shí)活化的Akt可以上調(diào)Bcl-2的表達(dá)及下調(diào)Bax的表達(dá)，而發(fā)揮腦保護(hù)的作用[11]。通過基因剔除Akt小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，缺血時(shí)Akt的磷酸化水平降低，使胞質(zhì)中Bcl-2的表達(dá)下調(diào)而Bax的表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)腦細(xì)胞凋亡，腦損害加重[1]。

1.3Akt/GSK-3β途徑GSK-3具有GSK-3α和GSK-3β兩種亞型，GSK-3β高度表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)并具有神經(jīng)系統(tǒng)特異性，在促凋亡和促炎癥反應(yīng)中起重要作用。GSK-3β在細(xì)胞內(nèi)活性受雙位點(diǎn)磷酸化調(diào)控，在酪氨酸(Tyr)216磷酸化激活，GSK-3β在Tyr216去磷酸化或者在Ser9磷酸化而失活。在缺血刺激后，Akt首先通過Ser473磷酸化而激活，激活的Akt通過GSK-3βSer9的磷酸化而負(fù)性調(diào)節(jié)其活性，失活的GSK-3β可使環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP response element- binding protein,CREB)磷酸化而激活，活化的CREB可以調(diào)控一些生存因子的轉(zhuǎn)錄，如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，從而減輕細(xì)胞凋亡[12]。研究發(fā)現(xiàn)，雌激素可以通過PI3K/Akt信號(hào)通路，增加缺血后腦組織中GSK-3β的磷酸化，而發(fā)揮抗凋亡作用[2]。

1.4Akt/叉頭途徑叉頭轉(zhuǎn)錄因子家族成員的4個(gè)亞型(FKHR/FoxO1、FoxO2、FKHRL1/FoxO3和AFX/FoxO4)均能被Akt直接磷酸化，磷酸化的插頭蛋白可以調(diào)控其靶基因促進(jìn)細(xì)胞存活。生存因子可以活化PI3K/Akt途徑，激活的Akt進(jìn)入細(xì)胞核使FKHRL1/FoxO3在Thr32和Ser253分別磷酸化，磷酸化的FKHRL1/FoxO3從胞核轉(zhuǎn)位入胞質(zhì)，并與伴侶蛋白14-3-3結(jié)合而存留在胞質(zhì)中，抑制Bim(Bcl-2家族促凋亡蛋白中的一種)的表達(dá)和促進(jìn)Bcl-6(可以負(fù)性調(diào)控抗凋亡蛋白Bcl-xL的表達(dá))的表達(dá)[13-14]。同時(shí)活化的Akt可以磷酸化插頭轉(zhuǎn)錄因子，磷酸化的插頭轉(zhuǎn)錄因子與14-3-3蛋白結(jié)合，不能轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核而停留在胞質(zhì)中，從而抑制Fas的活化和caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活[15]。

1.5 Akt/核因子κB途徑核因子κB在胞質(zhì)中與抑制性卡巴蛋白形成無(wú)活性的復(fù)合物。活化的PI3K/Akt使抑制核因子κB激酶Thr 23磷酸化,從而激活核因子κB激酶，活化的核因子κB激酶又使核因子κB抑制劑(inhibitor of nuclear factor kappa-B,IκB)磷酸化，磷酸化的IκB使IκB和核因子κB形成的復(fù)合物構(gòu)象發(fā)生改變，隨后IκB從核因子κB上脫落，從而使核因子κB由抑制狀態(tài)被激活，并通過轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，與DNA結(jié)合，啟動(dòng)有關(guān)抗凋亡基因的轉(zhuǎn)錄，如Bcl-2、Bcl-xL[16]、凋亡蛋白抑制因子和X性染色體連鎖的凋亡蛋白抑制因子[17]。其中，Bcl-2和Bcl-xL可以抑制線粒體細(xì)胞色素C的釋放，而凋亡蛋白抑制因子可以特異性地抑制caspase-3/7/9的活化而發(fā)揮抗凋亡效應(yīng)。

1.6Akt/eNOS途徑缺血/缺氧刺激后PI3K被激活，活化的PI3K導(dǎo)致Akt的磷酸化和eNOS的磷酸化，磷酸化的eNOS產(chǎn)生一氧化氮，而后者可以刺激鳥苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生環(huán)磷酸鳥苷，高濃度的環(huán)磷酸鳥苷激活蛋白激酶G，最終導(dǎo)致線粒體ATP敏感性鉀通道在線粒體內(nèi)膜上的開放[18]。研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)先給予線粒體ATP敏感性鉀通道開放劑二氮嗪能顯著降低細(xì)胞色素C和caspase-3蛋白水平，從而抑制線粒體凋亡通路，發(fā)揮腦保護(hù)作用[19]。

2MAPK信號(hào)通路

MAPK是細(xì)胞內(nèi)的一類Ser/Thr激酶，在哺乳動(dòng)物中已發(fā)現(xiàn)和克隆了細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal regutated kinase，ERK)、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-term inal kinase,JNK)/應(yīng)激激活蛋白激酶(stress-activated protein kinase,SAPK)、p38/SAPK2和大絲裂素活化蛋白激酶14個(gè)MAPK亞族。每個(gè)MAPK亞家族由幾種亞型和成員組成，且往往具有不同的功能。目前發(fā)現(xiàn)存在著多條并行的MAPK通路，不同的細(xì)胞外刺激可以激活不同的MAPK信號(hào)通路。

2.1ERK1/2通路生長(zhǎng)因子與細(xì)胞膜上的受體酪氨酸激酶結(jié)合后，將信號(hào)傳給Ras，Ras發(fā)生膜轉(zhuǎn)位并激活Ser/Thr激酶Raf，后者是蛋白酪氨酸激酶受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的中心，活化的Raf通過磷酸化mitogen-activated protein kinase kinase 1/2 (MEK1/2)上的兩個(gè)調(diào)節(jié)性Ser位點(diǎn)來激活MEK；MEK可以使Ser/Thr和Tyr磷酸化，最終高度選擇性地激活ERK1/2，形成經(jīng)典的Ras-Raf-MEK1/2-ERK1/2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。ERK1/2活化后，作用于其主要的靶蛋白pp90核糖體S6激酶，后者可使Bad的Ser112磷酸化，磷酸化的Bad從與Bcl-2或Bcl-xL形成的異源二聚體中分離，并與伴侶蛋白14-3-3結(jié)合而失活[20]；同時(shí)Rsks也可使CREB在Ser133磷酸化，活化的CREB形成二聚體，募集CREB并與Bcl-2基因上的環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合，促進(jìn)Bcl-2的轉(zhuǎn)錄[21-22]。通過這兩條途徑使Bcl-2家族中抗凋亡蛋白/促凋亡蛋白比值增加，而發(fā)揮抗凋亡效應(yīng)。

2.2JNK/SAPK通路混合連接激酶(mixed-lineage kinases,MLKs)、mitogen-actiated protein kinases kinases kinases(MEKKs)、凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1(apoptosis signal-regulating kinase 1,ASK1)以及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β激活性激酶1(transforming-growth factor β-activated kinase 1,TAK1)都可以磷酸化并激活MAPK激酶(mitogen-activated protein kinase kinases,MKKs)，即MKK4/7，而后者又高度特異性地激活JNK/SAPK。激活后的JNK進(jìn)一步使核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子c-Jun的Ser63和Ser73磷酸化，進(jìn)而激活c-Jun而增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄活性。此外，JNK/SAPK激活后還可以使轉(zhuǎn)錄因子Elk-1(Ser383和Ser389)和活化轉(zhuǎn)錄因子2(Thr69和Thr71)發(fā)生磷酸化，并使其轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)。c-Jun、c-Fos、Elk-1和活化轉(zhuǎn)錄因子2以同或異二聚體的形式和許多基因啟動(dòng)子上的AP-1和AP-1樣位點(diǎn)結(jié)合，提高AP-1的轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn)基因的表達(dá)和蛋白質(zhì)的合成。Dong等[23]發(fā)現(xiàn)，缺血損傷可以通過JNK/c-Jun/AP-1的通路使腦細(xì)胞中14-3-3γ的水平提高，而后者又可與磷酸化的Bad特異性結(jié)合以抑制其促凋亡的作用[24]。而Wang等[25]發(fā)現(xiàn)，MLK/MKK/JNK途徑使JNK活化，激活的JNK可以促進(jìn)Bcl-2和14-3-3蛋白的磷酸化，使Bax從Bax/Bcl-2及Bax/14-3-3的異源二聚體中游離，從而介導(dǎo)線粒體細(xì)胞色素C的釋放，引起凋亡。

2.3p38MAPK通路激活p38的磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)與經(jīng)典的MAPK的三級(jí)激酶反應(yīng)相同，即細(xì)胞外信號(hào)啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)的一系列反應(yīng)(MLK3、MEKK4、ASK1和TAK1)，最終導(dǎo)致雙位點(diǎn)特異激酶MEK/MKK(MEK3/6)磷酸化鄰近的Tyr與Thr，激活p38MAPK通路。p38有4個(gè)同型異構(gòu)體：p38α、p38β、p38γ和p38δ,在腦組織中僅有p38α和p38β的表達(dá)。研究表明，p38α可以通過與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β激活的蛋白激酶1結(jié)合蛋白相互作用并自我磷酸化而激活[26]。活化的p38磷酸化并同時(shí)激活絲裂原和應(yīng)激活化蛋白激酶1及絲裂原活化蛋白激酶活化蛋白激酶2，后兩者可以進(jìn)一步使CREB Ser133磷酸化，活化的CREB與Bcl-2基因上的環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合，促進(jìn)Bcl-2的轉(zhuǎn)錄，而發(fā)揮抗凋亡效應(yīng)?；罨膒38 MAPK還可激活轉(zhuǎn)錄因子活化轉(zhuǎn)錄因子2及Elk-1，使其與CREB共同作用促進(jìn)即刻早期基因轉(zhuǎn)錄增加，如c-fos。而c-fos在缺血性腦損傷中的作用還存在爭(zhēng)議，部分學(xué)者認(rèn)為c-fos基因在腦缺血過程中的表達(dá)可以上調(diào)神經(jīng)生長(zhǎng)因子基因的表達(dá)，從而發(fā)揮對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用，如張志琴等[27]研究發(fā)現(xiàn)c-fos對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用可能是通過對(duì)Bcl-2家族蛋白的間接調(diào)控而發(fā)揮作用。另有學(xué)者認(rèn)為，c-fos的高度表達(dá)阻斷了細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，并產(chǎn)生死亡因子，最終導(dǎo)致缺血后神經(jīng)細(xì)胞凋亡，如Hattori等[28]研究發(fā)現(xiàn)，抑制c-fos的表達(dá)，可部分阻斷細(xì)胞凋亡，也驗(yàn)證了這一結(jié)果。c-fos基因的表達(dá)具有雙重效應(yīng)，它既參與對(duì)受損神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用，又介導(dǎo)和誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡。而c-fos表達(dá)發(fā)揮哪種效應(yīng)，可能取決于細(xì)胞所處的內(nèi)外環(huán)境、c-fos表達(dá)的數(shù)量及某些尚未發(fā)現(xiàn)的決定性因素。

3結(jié)語(yǔ)

隨著復(fù)雜先天性心臟病手術(shù)的廣泛開展，運(yùn)用深低溫低流量體外循環(huán)方法的手術(shù)不斷增加，因此缺血性腦損傷的發(fā)生也隨之增加。腦缺血損傷后，可以激活PI3K/Akt和MAPK信號(hào)通路，PI3K/Akt和MAPK信號(hào)通路之間存在著廣泛的相互作用，在腦缺血性損傷的保護(hù)中不可能僅通過一條通路來達(dá)到腦保護(hù)的效果；并且在同一條通路中，也同時(shí)存在著促凋亡和抗凋亡兩種不同的效應(yīng)。因此如何在抗凋亡和促凋亡之間達(dá)到一個(gè)平衡點(diǎn)，并發(fā)揮腦保護(hù)的作用，仍然有待進(jìn)一步的研究。

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Study on the Protection Effects of PI3K/Akt and MAPK Signal Pathways in Ischemic Brain InjuryYUDi,MOXu-ming. (DepartmentofCardiothoracicSurgery,NanjingChildren′sHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Nanjing210008,China)

Abstract:Phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B(PI3K/Akt) and mitogen-activated protein kinases(MAPK) signal pathways are important intracellular signaling transduction pathways.It has been reported that both of them could activate downstream targets,namely,endothelial nitric oxide synthase,glycogen synthase kinase3,nuclear factor-κB,extracellular signal regutated kinase,et al.to make the neurons survive after ischemia brain injury.Therefore,such findings indicate that PI3K/Akt and MAPK signal pathways play critical roles in ischemia brain injury.Under certain circumstances,activation of these two pathways can effectively inhibit apoptosis of neuronal cells through the above ways and play a protective role in ischemia brain injury.

Key words:Phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B; Mitogen-activated protein kinases; Cerebral protection; Cerebral ischemia; Apoptosis

收稿日期：2014-02-17修回日期：2014-07-08編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.02.007

中圖分類號(hào)：R742

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)02-0210-04