慢性腎衰竭血透患者阿司匹林抵抗?fàn)顩r研究

梁 輯，王 靜

(1.海南省海口市第三人民醫(yī)院,海南 ?？?571100；2.山西省臨汾市第四人民醫(yī)院，山西 臨汾 041000)

慢性腎衰竭血透患者阿司匹林抵抗?fàn)顩r研究

梁 輯1，王 靜2

(1.海南省?？谑械谌嗣襻t(yī)院,海南 海口 571100；2.山西省臨汾市第四人民醫(yī)院，山西 臨汾 041000)

目的觀察慢性腎衰竭行維持性血液透析(MHD)患者阿司匹林抵抗(AR)的發(fā)生情況及影響因素。方法選擇332例慢性腎衰竭行MHD患者進(jìn)行研究，將其中凝血功能檢測呈高凝與正常狀態(tài)患者260例作為觀察組，同時(shí)選取估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)>90mL/(min·1.73/m2)且腎功能正常無損傷者260例作為對照組。采集所有患者的一般資料、生化指標(biāo)、頸動(dòng)脈超聲與血栓彈力圖，以花生四烯酸類藥物抑制率[MA(AA)]>50%判定為AR。根據(jù)患者是否發(fā)生AR，將觀察組患者分為抵抗組125例和敏感組135例，分析慢性腎衰竭行MHD患者發(fā)生AR的危險(xiǎn)因素。根據(jù)超聲結(jié)果選擇抵抗組中118例和敏感組中128例頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚或頸動(dòng)脈斑塊形成患者進(jìn)行隨訪，分析阿司匹林失效事件的發(fā)生情況。結(jié)果332例慢性腎衰竭行MHD患者中呈高凝狀態(tài)者15例占4.52%，正常凝血者245例占73.80%，低凝狀態(tài)者72例占21.69%。觀察組患者的hs-CRP、Hcy、 R值均高于對照組(P均<0.05)，而MA值 明顯低于對照組(P<0.05)。觀察組AR發(fā)生率顯著高于對照組(P<0.01)。抵抗組和敏感組患者的年齡、性別、糖尿病、心腦血管病史、外周血管病史、內(nèi)瘺血栓形成、發(fā)生頸動(dòng)脈斑塊、透析時(shí)間、FBG、hs-CRP、IMT、Hcy、R值、MA值比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)年齡、糖尿病、透析時(shí)間、hs-CRP、Hcy是慢性腎衰竭行MHD患者發(fā)生AR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P均<0.05)。頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚或頸動(dòng)脈斑塊形成的慢性腎衰竭行MHD患者隨訪(18.41±5.25)個(gè)月，抵抗組失效事件發(fā)生率顯著高于敏感組(P<0.01)。Cox回歸分析顯示AR是伴有動(dòng)脈內(nèi)膜增厚或頸動(dòng)脈斑塊形成慢性腎衰竭行MHD患者發(fā)生失效事件的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。結(jié)論慢性腎衰竭行MHD患者AR發(fā)生率明顯升高，年齡、糖尿病、透析時(shí)間、hs-CRP、Hcy是發(fā)生AR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。發(fā)生AR的慢性腎衰竭行MHD患者心腦血管事件以及內(nèi)瘺血栓形成的發(fā)生率顯著增加，AR是伴有動(dòng)脈內(nèi)膜增厚或頸動(dòng)脈斑塊形成慢性腎衰竭行MHD患者發(fā)生失效事件的危險(xiǎn)因素。

慢性腎衰竭；維持性血液透析；阿司匹林抵抗

近些年來，血液透析技術(shù)得到不斷發(fā)展，有效延長了維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者的生存時(shí)間[1]。但是，與正常人相比，慢性腎衰竭行MHD患者的生活質(zhì)量仍較低，其發(fā)生心血管并發(fā)癥與動(dòng)脈粥樣硬化的概率、病死率均高，臨床中常用抗凝藥物阿司匹林預(yù)防血栓形成并給予抗炎等。阿司匹林已被廣泛應(yīng)用于預(yù)防和治療心腦血管疾病，對普通心腦血管疾病的二級預(yù)防以及某些選擇性疾病患者的一級預(yù)防方面，小劑量阿司匹林起到重要作用[2-3]。但有些患者應(yīng)用阿司匹林治療后仍發(fā)生血栓形成事件，或發(fā)生血小板聚集和血栓素形成，此種現(xiàn)象稱為阿司匹林抵抗(aspirin resistance,AR)[4]。AR在代謝綜合征、心腦血管疾病中的作用已有相關(guān)研究[5-6]，但關(guān)于慢性腎衰竭行MHD患者發(fā)生AR的研究較少。本研究評估了慢性腎衰竭行MHD患者的凝血狀態(tài)及AR發(fā)生情況，并選擇其中伴發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的患者給予小劑量阿司匹林治療，隨訪患者急性血管事件發(fā)生情況，探討慢性腎衰竭行MHD患者發(fā)生AR的危險(xiǎn)因素以及AR的臨床意義。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2012年3月1日—6月30日在?？谑械谌嗣襻t(yī)院血液凈化門診行MHD的慢性腎衰竭患者332例，均未聯(lián)合使用他汀類、氯吡格雷等其他抗凝劑及非甾體抗炎藥物，近期未發(fā)生活動(dòng)性出血，近3個(gè)月內(nèi)無急性心腦血管事件發(fā)生，無嚴(yán)重肝病，病情穩(wěn)定且透析時(shí)間>6個(gè)月。病因?yàn)槁阅I小球腎炎67例，糖尿病腎衰竭99例，高血壓腎動(dòng)脈硬化54例，高尿酸血癥57例，慢性腎盂腎炎42例，梗阻性腎病13例。將凝血狀態(tài)為高凝與正常狀態(tài)者260例作為觀察組，另選取估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)>90mL/(min·1.73/m2)且腎功能正常無損傷的260例作為對照組。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)及患者與家屬知情同意。

1.2研究方法

1.2.1信息采集 采集研究對象的性別、年齡、吸煙情況、透析時(shí)間、原發(fā)病及高血壓、糖尿病、外周血管疾病、心腦血管疾病、內(nèi)瘺血栓形成史。心腦血管疾病的診斷依據(jù)國際疾病分類第9版標(biāo)準(zhǔn)：①冠狀動(dòng)脈病變，即有心絞痛、心肌梗死病史或經(jīng)冠狀血管造影證實(shí)的冠狀動(dòng)脈病變，或有冠狀動(dòng)脈手術(shù)或經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)史；②充血性心力衰竭，即臨床、超聲心動(dòng)圖或X射線胸片檢查出心力衰竭癥狀；③左室肥厚，經(jīng)超聲心動(dòng)圖檢查發(fā)現(xiàn)左室質(zhì)量指數(shù)增高(男性>130g/m2，女性>100g/m2)；④大血管動(dòng)脈粥樣硬化性疾病，即經(jīng)超聲檢查發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈病變；⑤外周血管疾病經(jīng)踝/肱指數(shù)測定確定；⑥卒中為經(jīng)CT、MRI證實(shí)腦出血或腦梗死病史，伴有高血壓、糖尿病的患者經(jīng)應(yīng)用藥物后其血壓、血糖達(dá)標(biāo)。

1.2.2觀察組透析方法 透析器采用合成膜，應(yīng)用碳酸氫鹽透析液，尿素清除指數(shù)大于1.2。動(dòng)靜脈內(nèi)瘺作為血管通路，血流量250～300mL/min，透析液流量500mL/min，透析次數(shù)3次/周(4h/次)。根據(jù)干體質(zhì)量設(shè)定超濾量，以免發(fā)生低血壓，并指導(dǎo)患者避免受壓、提重物等，注意對內(nèi)瘺的保護(hù)。

1.2.3觀察指標(biāo)及方法 ①觀察組于1周中的第2次透析前及對照組空腹檢查血常規(guī)、生化全項(xiàng)[空腹血糖(FBG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)]、同型半胱氨酸(Hcy)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)。采用免疫熒光法測定Hcy值。②觀察組于1周中的第2次透析前，采用PHILIPS 5500型彩色多普勒超聲診斷儀，頻率8.0～11.0MHz，血流聲速夾角小于60°，從鎖骨內(nèi)側(cè)端開始橫向檢查患者頸總動(dòng)脈，并從前、中、后3個(gè)方向觀察頸內(nèi)動(dòng)脈、頸外動(dòng)脈、雙側(cè)頸總動(dòng)脈橫軸、縱軸的實(shí)時(shí)二維圖像，測定頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)及斑塊情況。③觀察組于1周中的第2次透析前及對照組采用Thrombelastograph 5000凝血分析儀檢查凝血功能。檢查參數(shù)：a.反應(yīng)時(shí)間(R值)，是由血樣開始檢測到描記的幅度為2mm時(shí)之間的時(shí)間，反映的是參加凝血啟動(dòng)過程的凝血因子綜合作用的結(jié)果，R值的正常值是5～10min。b.凝血指數(shù)(CI)，能夠預(yù)測出血、血栓。CI正常值為-3～3，高凝狀態(tài)時(shí)CI >3.0，低凝狀態(tài)時(shí)CI <-3.0。 c.血栓最大彈力度(MA值)，為描記圖上的最大振幅，反映正在形成的血凝塊的最大強(qiáng)度以及其形成的穩(wěn)定性，MA 正常值為50～70mm。d.AR的判定標(biāo)準(zhǔn)，有規(guī)律的服用阿司匹林(100mg/d)超過1周，在患者當(dāng)天服用阿司匹林1～4h后采集其空腹靜脈血檢測，將花生四烯酸類藥物抑制率[MA(AA)]>50%判定為AR。④根據(jù)患者是否發(fā)生AR，將觀察組患者分為抵抗組和敏感組,從這2組中選取頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚或斑塊形成的患者給予小劑量阿司匹林長期治療24個(gè)月，將開始服用阿司匹林作為起始時(shí)間，以新發(fā)不穩(wěn)定心絞痛、心肌梗死、腦梗死等急性心腦血管事件以及內(nèi)瘺血栓形成作為失效事件，分析2組失效事件發(fā)生情況及影響因素。

2 結(jié) 果

2.1MHD患者的凝血狀態(tài) 根據(jù)CI值作為凝血狀態(tài)的判斷標(biāo)準(zhǔn)，慢性腎衰竭行MHD患者中呈高凝狀態(tài)15例占4.52%，正常凝血245例占73.80%，低凝狀態(tài)72例占21.69%。

2.2觀察組與對照組患者一般情況 觀察組患者的hs-CRP、Hcy、 R值均高于對照組(P均<0.05)，MA值小于對照組(P<0.05)。見表1。

2.3觀察組與對照組AR發(fā)生情況 觀察組AR發(fā)生率為48.08%(125/260)，對照組為20.77%(54/260)，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=42.945，P=0.000)。

2.4抵抗組與敏感組的一般情況比較 根據(jù)患者發(fā)生AR情況分為抵抗組125例和敏感組135例，2組患者的年齡、性別、糖尿病、心腦血管病史、外周血管病史、內(nèi)瘺血栓形成、發(fā)生頸動(dòng)脈斑塊、透析時(shí)間、FBG、hs-CRP、IMT、Hcy、R值、MA值比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表2。

2.5Logistic回歸分析慢性能衰竭行MHD患者發(fā)生AR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 將抵抗組和敏感組有差異的14項(xiàng)指標(biāo)作為自變量，是否發(fā)生AR為因變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡、糖尿病、透析時(shí)間、hs-CRP、Hcy是慢性腎衰竭行MHD患者發(fā)生AR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR均>1，P均<0.05)。見表3。

2.6隨訪結(jié)果及Cox回歸分析發(fā)生AR的臨床意義 抵抗組超聲檢測發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚或頸動(dòng)脈斑塊形成118例，敏感組超聲檢測發(fā)現(xiàn)128例。隨訪(18.41±5.25)個(gè)月，抵抗組發(fā)生新發(fā)急性心腦血管事件25例(21.19%)，內(nèi)瘺血栓形成21例(17.80%)；敏感組發(fā)生新發(fā)急性心腦血管事件8例(6.25%)，內(nèi)瘺血栓形成14例(10.94%)；均未見明顯出血事件。抵抗組失效事件發(fā)生率(38.98%)顯著高于敏感組(17.19%)(2=12.638，P=0.000)。將是否發(fā)生AR作為自變量，是否伴有動(dòng)脈內(nèi)膜增厚或頸動(dòng)脈斑塊形成為因變量進(jìn)行Cox回歸分析，結(jié)果顯示AR是伴有動(dòng)脈內(nèi)膜增厚或頸動(dòng)脈斑塊形成慢性腎衰竭行MHD患者的危險(xiǎn)因素[OR=0.448，95% CI (0.270，0.745)，2=9.580，P=0.002]。

表1 觀察組與對照組一般情況比較

組別nFBG/(mmol/L)LDL/(mmol/L)HDL/(mmol/L)TG/(mmol/L)TC/(mmol/L)觀察組2606．25±2．732．24±1．111．26±0．832．14±1．223．81±1．83對照組2606．19±2．322．32±1．251．32±0．812．32±1．384．09±2．12t/ 20．2700．7720．8341．5761．612P0．7870．4410．4050．1160．108

組別nhs-CRP/(mg/L)Hcy/(μmol/L)R值/minMA值/min觀察組2606．87±2．7341．03±13．375．84±1．3656．14±16．63對照組2604．46±1．6833．52±12．265．04±1．2266．23±18．26t/ 212．126．6767．0606．587P0．0000．0000．0000．000

表2 觀察組中抵抗組與敏感組的一般情況比較

續(xù)表

組別n總膽固醇/(mmol/L)IMT/mmhs-CRP/(mg/L)Hcy/(μmol/L)R值/minMA值/min抵抗組1254．11±1．851．16±0．418．07±4．7343．64±21．255．44±1．7858．12±10．14敏感組1354．19±1．921．04±0．325．12±2．6437．41±18．656．13±1．9755．64±8．84t/ 20．3422．6176．1432．5172．9552．106P0．7330．0000．0000．0120．0030．038

表3 Logistic回歸分析慢性腎衰竭行MHD患者AR發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

變量回歸系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤Wald 2POR(95%CI)年齡0．0510．0254．1630．0411．052(1．002，1．104)性別0．2080．2290．8240．3641．234(0．786，1．928)糖尿病0．2810．1294．7260．0291．324(1．028，1．705)心腦血管病史0．3030．1962．3760．1231．354(0．921，1．991)外周血管病史0．1540．1391．2380．2661．167(0．889，1．532)內(nèi)瘺血栓形成0．5660．5840．9410．3321．762(0．561，5．534)發(fā)生頸動(dòng)脈斑塊0．4830．3461．9440．1631．621(0．822，3．197)透析時(shí)間0．1150．0564．2740．0391．122(1．006，1．251)FBG0．5790．4821．4450．2291．785(0．694，4．591)hs-CRP0．1140．0524．8840．0271．121(1．013，1．241)Hcy0．2440．07510．4880．0011．276(1．101，1．479)R值0．7450．4992．2340．1352．107(0．793，5．598)MA值0．8470．5282．5690．1092．332(0．828，6．568)IMT0．6990．5021．9390．1642．013(0．752，5．389)

3 討 論

MHD是治療慢性腎衰竭的重要手段，但慢性腎衰竭行MHD患者發(fā)生心血管并發(fā)癥與動(dòng)脈粥樣硬化的概率、病死率均高。以往研究發(fā)現(xiàn)，死亡的主要原因是心血管疾病，約占50%，并且MHD患者2年內(nèi)約有50%發(fā)生內(nèi)瘺血栓形成[7-8]。由于MHD患者凝血系統(tǒng)較復(fù)雜，因此，該類患者既有出血風(fēng)險(xiǎn)，又伴有血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，由于肝素的長期應(yīng)用會引發(fā)骨質(zhì)疏松癥、血小板減少、高三酰甘油血癥等并發(fā)癥，故需要間斷肝素的體外循環(huán)抗凝。血栓彈力圖能夠真實(shí)反映凝血、血凝塊形成、纖維蛋白溶解的全過程，肝素類物質(zhì)對其結(jié)果無明顯的影響。因此，本研究采用血栓彈力圖評估患者的凝血狀態(tài)，并依據(jù)血栓彈力圖評估凝血狀態(tài)的結(jié)果，給予伴發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的慢性腎衰竭行MHD患者小劑量阿司匹林(100mg/d)用于預(yù)防急性血管事件。

阿司匹林抑制血小板聚集的機(jī)制是不可逆地抑制血小板環(huán)氧化酶-1，從而抑制血栓烷A2(血小板聚集的激動(dòng)劑)的生成。然而，在代謝綜合征、心腦血管疾病患者中發(fā)現(xiàn)AR，普通心血管疾病患者AR的發(fā)生率為18%～28%[9]，發(fā)生AR患者并發(fā)心血管事件的概率增高[10]，從而增加了心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。但關(guān)于慢性腎衰竭行MHD患者發(fā)生AR的研究較少。Blann等[11]研究發(fā)現(xiàn)，腎功能不全與AR抵抗之間存在明顯的相關(guān)性。Tanrikulu等[12]研究發(fā)現(xiàn)，MHD患者AR 發(fā)生率為34.80%，其發(fā)生與阿司匹林劑量無關(guān)。本研究中，慢性腎衰竭行MHD患者AR的發(fā)生率為48.08%，其發(fā)生率高的原因可能與花生四烯酸代謝產(chǎn)物的改變及血栓素B2的合成有關(guān)。

本研究中抵抗組和敏感組患者年齡、性別、糖尿病、心腦血管病史、外周血管病史、內(nèi)瘺血栓形成、發(fā)生頸動(dòng)脈斑塊、透析時(shí)間、FBG、hs-CRP、IMT、Hcy、R值、MA值比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)年齡、糖尿病、透析時(shí)間、hs-CRP、Hcy是慢性腎衰竭行MHD患者發(fā)生AR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。年齡、透析時(shí)間是慢性腎衰竭行MHD患者AR發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素可能是因?yàn)殡S著患者年齡和透析時(shí)間的增加，患者的微炎癥以及氧化應(yīng)激水平亦有增加，從而不利于阿司匹林的抗血小板作用。hs-CRP是AR發(fā)生的危險(xiǎn)因素可能原因是在微炎癥環(huán)境下，非血小板源的血栓素B2合成增多，以及血小板膜CD40表達(dá)增加，均利于血小板聚集，因此減弱了血小板對阿司匹林的反應(yīng)性。而Hcy作為血小板的前聚集劑，能夠提高血小板對某些誘導(dǎo)劑的敏感性，從而減弱阿司匹林抗血小板的功效[13]。另外，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖尿病是慢性腎衰竭行MHD患者AR發(fā)生的危險(xiǎn)因素，這與以往研究結(jié)果一致[5，14]，并發(fā)糖尿病的MHD患者更易發(fā)生AR。原因可能是高血糖通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激而提高花生四烯酸的過氧化反應(yīng)，產(chǎn)生異前列腺素，導(dǎo)致花生四烯酸代謝產(chǎn)物發(fā)生改變，可引起血管收縮，最終改變血小板的功能；也可能與伴發(fā)糖尿病患者的微炎癥發(fā)生率高有關(guān)，因?yàn)锳R發(fā)生與氧化應(yīng)激、炎癥密切相關(guān)[15]。

本研究對伴有頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚或頸動(dòng)脈斑塊形成的慢性腎衰竭行MHD患者隨訪24個(gè)月，未見明顯的出血事件，但抵抗組失效事件發(fā)生率顯著高于敏感組；Cox回歸分析顯示AR是伴有動(dòng)脈內(nèi)膜增厚或頸動(dòng)脈斑塊形成慢性腎衰竭行MHD患者發(fā)生失效事件的主要危險(xiǎn)因素。這可能與慢性腎衰竭行MHD患者的凝血狀態(tài)復(fù)雜、血小板活化不顯著有關(guān)。

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Study on the resistance of aspirin in patients with chronic renal failure

LIANG Ji1, WANG Jing2

(1.The Third People’s Hospital of Haikou, Haikou 571100, Hainan, China; 2.The Fourth People’s Hospital of Linfen, Linfen 041000, Shanxi, China)

Objective It is to observe the incidence and influence factors of aspirin resistance (AR) in patients with chronic renal failure (MHD).Methods 332patients with chronic renal failure accepted MHD treatment were selected.The detection of coagulation function was high pour point and normal state of 260cases of patients as the observation group, the estimated glomerular filtration rate (GFR)>90mL/min-1.73/m2and renal function normal nondestructive injured 260cases as the control group.The general data, biochemical parameters, carotid ultrasound and thrombus elasticity map of all patients were collected, and the inhibition rate of [MA (AA)]>50% by peanut four was determined as AR.According to patients with AR, the observation group was divided into 125cases of resistance group and 135cases of sensitive group, the risk factors of AR in patients with chronic renal failure were analyzed by MHD.According to the results of ultrasound, 128patients in the resistant group and 118cases in the sensitive group were followed up for the carotid intimal hyperplasia or carotid plaque formation, and the occurrence of aspirin failure was analyzed.Results 332cases of chronic renal failure patients with MHD in patients with high blood coagulation status were 15cases, 245cases of normal coagulation, 73.80% cases, 72cases of low coagulation status accounted for 21.69%.The Hcy, R and hs-CRP values of the patients were significantly higher than that of the control group (P<0.05), while the MA values were significantly lower than those in the control group (P<0.05).The incidence of AR in the observation group was significantly higher than that in the control group (P<0.01).Group and sensitive group of patients, the age, gender, diabetes, cerebrovascular disease, peripheral vascular disease resistance, fistula thrombosis, carotid plaque, dialysis duration, FBG, hs CRP and IMT, Hcy, R value and Ma value differences were statistically significant (P<0.05).Logistic regression analysis showed that age, diabetes, dialysis time, Hcy, and hs-CRP were the independent risk factors for AR in patients with chronic renal failure (P<0.05).The incidence of chronic renal failure patients with carotid artery intima-thickening or carotid plaque formation was significantly higher than that of the susceptible group (P<0.01) in the follow-up of patients with chronic renal failure (18.415.25) months.Cox regression analysis showed that AR was a risk factor (P<0.05) for the occurrence of chronic renal failure patients with chronic renal failure accompanied by carotid artery intimal thickening or carotid plaque formation (MHD).Conclusion The incidence of AR in patients with chronic renal failure was significantly increased, and the age, diabetes, dialysis time, hs-CRP and Hcy were the independent risk factors for AR..Ar chronic renal failure undergoing MHD patients with cardiovascular and cerebrovascular events and fistula thrombosis incidence increased significantly, AR is associated with arterial intimal thickening or carotid artery plaque formation in the event of a failure event risk factors to the patients with chronic renal failure undergoing MHD.

chronic renal failure; maintenance hemodialysis; aspirin resistance

梁輯，男，主治醫(yī)師，研究方向?yàn)槁阅I衰竭與透析。

王靜，E-mail:shuijing.wj@163.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.19.008

R692.5

A

1008-8849(2015)19-2078-05

2014-12-25