左氧氟沙星中間體s- (+)-2-氨基丙醇研究

杜 剛

（陜西國防工業(yè)職業(yè)技術(shù)學(xué)院 化學(xué)工程學(xué)院，陜西 西安 710302）

左氧氟沙星中間體s- (+)-2-氨基丙醇研究

杜 剛

（陜西國防工業(yè)職業(yè)技術(shù)學(xué)院 化學(xué)工程學(xué)院，陜西 西安 710302）

s- (+)-2-氨基丙醇是一類重要的手性砌塊也是左氧氟沙星的關(guān)鍵中間體。從氨基酸酯化還原法、直接還原法、催化加氫法以及生物催化法等幾個方面系統(tǒng)介紹了手性s-(+)2-氨基丙醇合成研究進展。

手性化合物； s-2-氨基丙醇；中間體

手性藥物由于其獨特的療效，具有巨大的經(jīng)濟價值而越來越受到重視，其中手性醇作為重要中間體在藥物合成中有著重要地位[1,2]。S-(+)-2-氨基丙醇是合成抗菌藥左氧氟沙星的重要中間體[3]。左氧氟沙星是喹諾酮類抗菌藥,具有廣譜、口服有效、副作用較少等優(yōu)點。在生產(chǎn)制備S- (+)-2-氨基丙醇的技術(shù)中有化學(xué)法和生物法兩種?；瘜W(xué)法生產(chǎn) S-2-氨基丙醇生產(chǎn)工藝多采用氨基酸酯還原法來得到，例如采用KBH4還原L-丙氨酸乙酯，生物法多采用微生物或生物酶來生產(chǎn)。

1 氨基酸酯化還原法

先將丙氨酸酯化生成氨基酸酯,再利用強還原劑還原氨基酸酯制取相應(yīng)氨基醇是目前國內(nèi)化學(xué)合成2-氨基丙醇主要途徑(圖1)。

圖1 通過氨基酸酯化還原法得合成2-氨基丙醇路線圖Fig.1 Synthesis route of s-(+)-2 -aminopropanol

陳天豪[4]采用 L-丙氨酸為原料,先與鹽酸成鹽，產(chǎn)物減壓濃縮除去水份，殘留物用工業(yè)乙醇溶解，加入苯-乙醇混合液回流酯化，然后利用苯-水-乙醇三元共沸去除水層。酯化完全后 ,將得到的L-丙氨酸乙酯鹽酸鹽的乙醇液冷卻，再用Na2CO3作除酸劑中和所含鹽酸，最終產(chǎn)物為收率81.9% 。陳坤[5]采用 L-丙氨酸,冰鹽浴冷卻 ,5 ℃以下滴加氯化亞砜進行酯化反應(yīng)生成L-2-氨基丙酸乙酯鹽酸鹽，再用硼氫化四甲基銨作還原劑，還原 L-2-氨基丙酸乙酯鹽酸鹽制取 S-2-氨基丙醇，在最佳反應(yīng)溫度45 ℃下,反應(yīng)3～4 h, 產(chǎn)物收率為98.6 %。王曉影[6]采用圖1合成路線，以R-2-氨基丙酸為原料,先與乙醇酯化生成R-2-氨基丙酸乙酯，再用Na2CO3中和多余硫酸,過濾取上清液,再與NaBH4反應(yīng)5 h，經(jīng)過處理得到收率大于80%，光學(xué)純度100%的R-2-氨基丙醇。楊運旭[7]首先采用L-氨基丙酸為原料，與甲醇反應(yīng)得到淺黃色粘稠狀物L-氨基丙酸甲酯，然后加入 KBH4在 45 ℃反應(yīng) 3 h，最終得到產(chǎn)率70%。的產(chǎn)物。這類方法工藝路步驟較多采用較為昂貴的強還原劑NaBH4、LiAlH4等，生產(chǎn)成本較高,另外反應(yīng)所需要的安全條件，產(chǎn)物的分離難度也嚴重限制了在工業(yè)生產(chǎn)中的應(yīng)用。

2 直接還原法

直接還原法是將相應(yīng)光學(xué)活性的丙氨酸或其衍生物進行還原，工業(yè)生產(chǎn)使用還原劑主要有LiBH4、NaBH4、KBH4等強還原劑。但是此方法具有試劑價格昂貴并且危險性高、后處理過程復(fù)雜等缺陷。王訓(xùn)道等[8]在反應(yīng)瓶中依次加人乙二醇二甲醚、無水氯化鋅和硼氫化鉀,室溫l h后,加入2-氨基丙酸,回流反應(yīng)5 h,冷至室溫，將反應(yīng)液傾入工業(yè)液堿中于40 ℃反應(yīng)1 h后，冷至室溫分層,水層以正丁醇萃取后與有機層合并，減壓蒸出大部分溶劑后,再精餾得粘稠狀無色液體 S-2-氨基丙醇。

3 催化加氫法

催化加氫法是以丙氨酸、羥基丙酮、硝基丙醇等為底物在催化劑作用下進行氫還原得到 S-2-氨基丙醇的方法。此類方法具有反應(yīng)條件較為苛刻,產(chǎn)率低,光學(xué)純度差等缺點,但是具有底物濃度高，是實現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)等優(yōu)點。蔣錦等[9]采用乙酸鈉與氯丙酮先生成1-乙酰氧基丙酮，然后水解得到羥基丙酮，再在Raney Ni催化下氫還原以及胺化制得S-2-氨基丙醇。反應(yīng)歷程如圖2。

圖2 羥基丙酮化學(xué)催化加氫制2-氨基丙醇Fig.2 Synthesis route of 2-aminopropanol by catalytic hydrogenation of 1-hydroxy-2-propanone

以乙酸鈉與氯丙酮為原料在 KI為催化劑作用下反應(yīng)，得 1-乙酰氧基丙酮，其收率為 83.2%，產(chǎn)物水解后得羥基丙酮，最后在氨氣飽和后進行催化加氫得2-氨基丙醇，收率為52.8%。王毅[10]采用L-丙氨酸為原料，溶于一定量的水中，加入磷酸，在最佳反應(yīng)條件413 K、壓力7.0 MPa下，以釕/碳催化劑作用下進行加氫還原反應(yīng)，丙氨酸的轉(zhuǎn)化率可達60.5%，氨基丙醇的收率可達 59.8%。許偉翔[11]采用 L-丙氨酸為原料經(jīng)過催化得到了光學(xué)產(chǎn)率達到大于99%的產(chǎn)物。在整個反應(yīng)過程中采用水為反應(yīng)介質(zhì)，避免了有機溶劑的使用，減少廢棄物的排放，反應(yīng)環(huán)境友好，過程簡單，到達了綠色化工的要求。王菊仙[12]采用圖3所示合成路線，先采用硝基乙烷和甲醛溶液在離子交換樹脂催化作用下進行反應(yīng)，然后通過減壓蒸餾得2-硝基丙醇，然后將2-硝基丙醇在甲醇溶液中，以Pd/C催化劑進行催化加氫，最終得到收率為66.3%的產(chǎn)物。

圖3 硝基乙烷合成2-氨基丙醇Fig.3 Synthesis route of s-(+)-2 -aminopropanol by catalytic hydrogenation of nitroethane

4 生物催化法

生物催化法由于反應(yīng)條件溫和、選擇性高、綠色環(huán)保等特點而受到越來越多的關(guān)注。但是，生物合成法的關(guān)鍵在于高效生物催化劑的獲得。孫澤宇[13]等通過篩選，得到菌株Moraxella sp.CY 34，并以此為生物催化化劑，以丙酮醇為底物，異丙胺為氨基供體，利用微生物體內(nèi)的轉(zhuǎn)氨酶合成2-氨基丙醇(圖4)。韋麗紅等[14]DL-2-氨基丙醇與氯甲酸乙酯反應(yīng)生成DL-2-[N-(乙氧羰基 )氨基 ]-1-丙醇，在乙酸乙酯溶液中采用胰脂酶催化劑進行去消旋得到 s型異構(gòu)體，然后用氯仿抽提,有機提取液用無水硫酸鈉脫水,然后蒸發(fā)至干，再減壓蒸餾產(chǎn)物，S-2-氨基丙醇異構(gòu)體收率達 48 %，光學(xué)純度≥96%。

圖4 生物催化制備2-氨基丙醇路線Fig.4 Biocatalytic synthesis route of 2-aminopropanol

5 總 結(jié)

S-2-氨基丙醇是手性藥物合成的重要手性砌塊，尤其是合成左氧氟沙星合成的重要中間體，雖然S-2-氨基丙醇制備方法有很多種，并且有了巨大發(fā)展，但是還需進一步提高收率、提高光學(xué)純度以及尋求合適的途徑降低成本。

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Research Progress in Synthesis of s-(+)-2 -Aminopropanol as Pharmaceutical Intermediate of Levofloxacin

DU Gang
（College of Chemical Engineering, Shaanxi Institute of Technology, Shaanxi Xi’an 710302, China）

Chiral s-(+)2-aminopropanol is pharmaceutical intermediate of levofloxacin. In this paper,seveal synthetic routes of s-(+)-2 –aminopropanol were described。

Chiral compounds；S-2-Aminopropanol；Pharmaceutical intermediate

TQ 226.34

A

1671-0460（2015）09-2175-02

2015-08-12

杜剛( 1975-) , 男, 講師, 碩士, 從事生物化工及中間體研究。E-mail：bless75@126.com。