精神疾病患者妊娠期用藥策略

付國(guó)蘭024000赤峰市安定醫(yī)院

精神疾病患者妊娠期用藥策略

付國(guó)蘭
024000赤峰市安定醫(yī)院

本文對(duì)妊娠期精神疾病用藥機(jī)理、不良反應(yīng)進(jìn)行分析，探討妊娠期一般用藥的基本原則。嚴(yán)格執(zhí)行用藥原則能夠預(yù)防新生兒畸形，在臨床用藥中，能夠做到安全用藥，有助于優(yōu)生優(yōu)育。

妊娠期；精神科藥物；致畸率

Abstract Gestation period；Psychotropic drugs；Birth defects rate

精神疾病患者在妊娠期最好不服用任何的藥物，但對(duì)精神疾病在治療的任何階段停藥都會(huì)增加疾病復(fù)發(fā)的概率，所以這是個(gè)兩難的選擇。

孕婦的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

妊娠期孕婦的腸蠕動(dòng)減弱，分泌胃酸的能量下降，胃排空時(shí)間延長(zhǎng)，導(dǎo)致藥物在腸道內(nèi)吸收減慢，口服藥物的吸收峰值下降。血容量增多，血漿流量增加35％，導(dǎo)致血液中的藥物濃度下降。同時(shí)，血漿白蛋白減少，藥物蛋白結(jié)合率下降，血中游離藥物增多。妊娠期肝負(fù)擔(dān)加重，高雌激素水平使膽汁在肝臟淤積，藥物從膽汁排出減慢，肝臟對(duì)藥物的清除減慢。妊娠期腎血流增加25％～50％，腎小球?yàn)V過(guò)率增加50％，腎的排出過(guò)程可能加快，尤其是一些主要從尿中排出的藥物。

胎盤(pán)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)

胎盤(pán)的功能極復(fù)雜，具有物質(zhì)交換、代謝、分泌激素、防御以及合成功能，是維持胎兒在子宮內(nèi)營(yíng)養(yǎng)發(fā)育的重要器官。藥物從母體血中進(jìn)入胎兒體內(nèi)主要是以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式通過(guò)胎盤(pán)。脂溶性高和分子量小的藥物較易通過(guò)胎盤(pán)。此外，藥物與母體血漿蛋白結(jié)合率高的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到胎兒體內(nèi)的量少。妊娠后期由于絨毛膜變薄，有利于藥物分子的擴(kuò)散，因此絕大多數(shù)藥物都可通過(guò)胎盤(pán)到達(dá)胎兒體內(nèi)。

胎兒的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

以往人們誤認(rèn)為胎兒胎盤(pán)屏障能保護(hù)胎兒免受藥物的影響，研究證實(shí)大多數(shù)藥物能經(jīng)過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)，并了解到有相當(dāng)多的藥物影響胚胎的正常發(fā)育。研究表明脂溶性大、解離度低、蛋白結(jié)合率低的藥物更加容易通過(guò)胎盤(pán)，轉(zhuǎn)運(yùn)到胎兒體內(nèi)。由于胎兒的肝臟發(fā)育不完善，肝酶水平僅為成人的30％～50％，對(duì)藥物的解毒能力較低。此外，胎兒的腎小球?yàn)V過(guò)率較低，對(duì)藥物的排泄減慢，故藥物容易在胎兒體內(nèi)蓄積。

分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

美國(guó)食品藥品管理局（FDA）頒布了藥物的妊娠安全性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，其分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)如下：①A級(jí)：在妊娠3個(gè)月的婦女未見(jiàn)到對(duì)胎兒危害的跡象；②B級(jí)：在動(dòng)物生殖性研究中（并未進(jìn)行孕婦的對(duì)照研究），未見(jiàn)到對(duì)胎兒的影響；③C級(jí)：在動(dòng)物的研究證明它有對(duì)胎兒的不良反應(yīng)，但并未在對(duì)照組的婦女進(jìn)行研究；④D級(jí)：有對(duì)胎兒造成危害的明確證據(jù)；⑤X級(jí)：在動(dòng)物或人體研究中表明，它可使胎兒異常。

精神藥物在胎兒中出現(xiàn)的不良反應(yīng)

抗精神病藥：抗精神病的藥物的種類(lèi)很多，其中絕大多數(shù)可能對(duì)胎兒有影響。①致畸作用：典型抗精神病藥物氯丙嗪、氟哌啶都有致畸的報(bào)道，但沒(méi)有大樣本的對(duì)照證實(shí)；奮乃靜、氯普噻噸、三氟拉嗪和舒必利等尚無(wú)致畸作用；氯氮平的資料有近150例兒童，發(fā)現(xiàn)不增加致畸性，美國(guó)食品藥品管理局將之歸為B類(lèi)妊娠藥物，即人類(lèi)無(wú)致畸證據(jù)；而將除氯氮平以外的抗精神病藥物歸類(lèi)為C類(lèi)妊娠藥物，即人類(lèi)不能排除致畸危險(xiǎn)性。妊娠期母體服用鎮(zhèn)靜性抗精神病藥物，有增加栓塞的可能性。服不典型精神病藥物比典型精神病藥物的孕齡長(zhǎng)，嬰兒出生體重，出生時(shí)外傷、肩產(chǎn)傷和缺氧率高，母親分娩時(shí)陰道撕裂傷、產(chǎn)后出血和急診剖宮產(chǎn)率高；孩子壯年后，肥胖和糖尿病率高[1]。②非致畸作用：有報(bào)道氯丙嗪可致新生兒出現(xiàn)產(chǎn)時(shí)綜合征，如運(yùn)動(dòng)不安、震顫、肌張力增高、喂食困難、新生兒黃疸及腸梗阻等，此外在分娩過(guò)程中使用該藥物易對(duì)新生兒的呼吸產(chǎn)生抑制。妊娠后期使用吩噻嗪類(lèi)藥物，新生兒可出現(xiàn)椎體外系癥狀、過(guò)度哭叫和反射亢進(jìn)。

抗抑郁藥：①致畸作用：除阿米替林危險(xiǎn)等級(jí)為D及外，三環(huán)類(lèi)抗抑郁劑對(duì)妊娠和哺乳的危險(xiǎn)性等級(jí)為C級(jí)，即不能排除致畸危險(xiǎn)性。但有報(bào)道如丙咪嗪可致胎兒骨畸形和兔唇。單胺氧化酶抑制劑類(lèi)藥物在動(dòng)物試驗(yàn)中有致畸作用，苯丙胺可能使胎兒發(fā)生心臟缺損、畸形足、兔唇和大血管異位等；單胺氧化酶抑制劑還可能影響新生兒酶系統(tǒng)的發(fā)育?，F(xiàn)有的研究并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)孕婦服用帕羅西汀、舍曲林和氟西汀后致畸危險(xiǎn)增高。②非致畸作用：服用三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥物的孕婦的新生兒可見(jiàn)心動(dòng)過(guò)速、自主神經(jīng)不穩(wěn)定性，可能有呼吸不暢、新生兒中毒、抗膽堿能作用及撤藥綜合征。有研究發(fā)現(xiàn)氟西汀和帕羅西汀可能會(huì)導(dǎo)致分娩時(shí)出血及早產(chǎn)。服選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑孕婦的新生兒可表現(xiàn)為不安、顫抖、肌張力增高和體溫調(diào)節(jié)障礙等。

心境穩(wěn)定劑：①致畸作用：碳酸鋰是D級(jí)危險(xiǎn)性藥物。研究發(fā)現(xiàn)，妊娠頭3個(gè)月服用碳酸鋰導(dǎo)致心臟發(fā)育異常的風(fēng)險(xiǎn)是常人的20～40倍。可能的原因是，鋰抑制腺苷酸環(huán)化酶，進(jìn)而抑制三尖瓣和房間隔發(fā)育。此外，碳酸鋰對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼等均有致畸作用。在妊娠頭3個(gè)月服用丙戊酸鹽可導(dǎo)致神經(jīng)管缺損（脊柱裂），風(fēng)險(xiǎn)是常人的150～300倍。也有可能胎兒宮內(nèi)發(fā)育阻止和精神發(fā)育遲滯。在妊娠頭3個(gè)月服用卡馬西平，有0.5％～1％的胎兒有脊柱裂危險(xiǎn)，此外還發(fā)現(xiàn)有抗癲癇藥面容、發(fā)育延遲、唇腭缺陷、小頭畸形和心臟畸形等。因此，丙戊酸鹽和卡馬西平統(tǒng)屬D級(jí)危險(xiǎn)性藥物，孕前期應(yīng)慎用。②非致畸作用：在妊娠3個(gè)月服用碳酸鋰，可引起新生兒肌張力降低、嗜睡、青紫、嬰兒疲軟綜合征，也可導(dǎo)致甲狀腺功能減退和腎源性糖尿病。妊娠后期使用丙戊酸鹽，可引起新生兒心率減慢、低血糖、凝血病、中毒性肝炎和高膽紅素血癥?？R西平可導(dǎo)致新生兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制，也可能有白細(xì)胞降低[2]。

鎮(zhèn)靜催眠藥：大多都能夠通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)。在妊娠期前3個(gè)月，氯氮和地西泮均有導(dǎo)致胎兒畸形的可能，除了用于癲癇的治療外，應(yīng)該盡量避免使用。孕婦長(zhǎng)期使用此類(lèi)藥物，可引起藥物依賴(lài)反應(yīng)，導(dǎo)致新生兒出現(xiàn)撤藥癥狀。在妊娠期后數(shù)周，使用此類(lèi)藥物可抑制胎兒的中樞神經(jīng)活動(dòng)；在分娩前或分娩時(shí)使用，新生兒可能會(huì)出現(xiàn)肌張力軟弱。有研究顯示驚恐障礙孕婦給予氯硝西泮治療，無(wú)新生兒畸形或其他障礙的發(fā)生。因此，在這類(lèi)藥中，應(yīng)用氯硝西泮相對(duì)安全。

妊娠期一般性用藥原則

沒(méi)有任何一種藥物對(duì)胎兒是絕對(duì)安全的，因此，在確定治療方案前，應(yīng)與患者或家屬、婦產(chǎn)科醫(yī)生、兒科醫(yī)生認(rèn)真討論，全面考慮胎兒、嬰兒接觸藥物的可能危害，以及母親停止治療或不治療的后果，權(quán)衡利弊，共同做出決定，并作記錄，以避免不必要的醫(yī)療糾紛。①孕期用藥需謹(jǐn)慎，充分考慮利害關(guān)系，只有利大于弊時(shí)才考慮用藥，應(yīng)盡量避免選用可能有致畸風(fēng)險(xiǎn)的藥物，尤其在孕初3個(gè)月，用藥需要特別慎重。②采用對(duì)藥物代謝有清楚說(shuō)明的藥物，新藥和老藥療效相當(dāng)時(shí)，選用老藥更加有把握，因?yàn)槔纤幍呐R床應(yīng)用時(shí)間比較長(zhǎng)，而新藥則缺乏對(duì)胎兒安全性的可靠依據(jù)。③孕期藥物代謝比非孕期明顯減慢，因此用藥時(shí)應(yīng)嚴(yán)格掌握劑量及持續(xù)時(shí)間，盡可能使用最低有效劑量，盡可能縮短用藥時(shí)間。必要時(shí)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。④根據(jù)藥物可能對(duì)胎兒影響程度不同，選擇對(duì)胎兒影響最小的藥物，盡量單獨(dú)用藥治療。⑤藥物的劑量應(yīng)為最小的有效劑量且治療時(shí)間盡可能短，特別是產(chǎn)前，應(yīng)減小劑量，因?yàn)樗幬锟赡茉谔后w內(nèi)蓄積，導(dǎo)致新生兒鎮(zhèn)靜效應(yīng)。

[1] 喻東山.精神科合理用藥手冊(cè)[M].南京：江蘇科學(xué)技術(shù)出版社,2011.

[2] 王來(lái)海.臨床精神藥物學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社,2009.

表3 患兒不良反應(yīng)的累及器官及臨床表現(xiàn)（例）

討論

兒童這個(gè)特殊群體，不僅在機(jī)體功能上尚未發(fā)育完全，并且語(yǔ)言的組織及表達(dá)能力也有所不足，僅以哭鬧和躁動(dòng)不安來(lái)表達(dá)。這些情況可能會(huì)使醫(yī)務(wù)人員忽略某些現(xiàn)象并做出錯(cuò)誤判斷，因此醫(yī)生在診斷兒童病情的時(shí)候，應(yīng)更加留心兒童表現(xiàn)出來(lái)的情緒，根據(jù)自身經(jīng)驗(yàn)小心驗(yàn)證。這就要求醫(yī)務(wù)人員在臨床上應(yīng)該有更深入、仔細(xì)的研究，同時(shí)要求有豐富的經(jīng)驗(yàn)和相關(guān)的專(zhuān)業(yè)素質(zhì)。調(diào)查研究顯示，由抗生素類(lèi)藥品引發(fā)的不良反應(yīng)占了所有藥品種類(lèi)引發(fā)的不良反應(yīng)的將近一半。所以醫(yī)務(wù)人員在使用抗生素時(shí)應(yīng)特別留心，應(yīng)根據(jù)兒童的特點(diǎn)斟酌使用，避免過(guò)量。應(yīng)通過(guò)臨床上的工作經(jīng)驗(yàn)，從以往經(jīng)驗(yàn)中總結(jié)出治病途徑，盡量避免使用抗生素，或總結(jié)出少用抗生素來(lái)為兒童治療疾病的方法。若濫用、亂用抗生素會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)增加，抗菌藥劑量過(guò)多會(huì)損害患兒的肝腎功能，同時(shí)也會(huì)累及消化系統(tǒng)，致使兒童對(duì)抗生素耐受性增加，可能導(dǎo)致“二重感染”[1]，嚴(yán)重者甚至危及生命。兒童身體尚未發(fā)育完全，用藥產(chǎn)生的不良反應(yīng)會(huì)給患兒造成較大的傷害，甚至造成終身性的不可彌補(bǔ)的傷害。增強(qiáng)臨床上兒科患者用藥監(jiān)督、監(jiān)測(cè)力度，可以減少不良反應(yīng)發(fā)生的幾率，降低治療風(fēng)險(xiǎn)[2]。

總而言之，臨床上的兒科用藥應(yīng)當(dāng)注意以下幾點(diǎn)，以降低不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)：①應(yīng)根據(jù)兒童身體特點(diǎn)采用正確、有效的藥品和給藥途徑；②如要使用抗菌藥，應(yīng)仔細(xì)斟酌抗菌藥的種類(lèi)及劑量，并密切關(guān)注用藥后患兒的表現(xiàn)；③確定藥品種類(lèi)及數(shù)量時(shí)要充分考慮該種藥品可能給患兒的生長(zhǎng)發(fā)育、身體器官造成的不利影響；④醫(yī)院及相關(guān)部門(mén)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)兒童用藥的監(jiān)測(cè)力度。

參考文獻(xiàn)

[1] 張偉,劉輝.文獻(xiàn)計(jì)量分析2010-2012年我國(guó)抗生素研究狀況[J].中國(guó)抗生素雜志, 2012,28（5）：287.

[2] 李艷.兒科用藥不良反應(yīng)37例報(bào)告分析[J].臨床合理用藥雜志,2012,5（35）：3.

Mental disorders medication during gestation period

Fu Guolan
Chifeng City Anding Hospital024000

In this article,the writer analyzed the mechanism and adverse reactions of mental disorders medication during gestation period,to explore the basic principles of general medicine during gestation period.Strictly implement of medication principle can prevent the birth defects.In clinicalmedication,we can achieve safe medication,in order to bear and rear better children.

10.3969/j.issn.1007-614x.2015.28.5