利福昔明聯(lián)合枯草桿菌二聯(lián)活菌治療小腸細(xì)菌過度生長的研究

于蘭 閆志輝 羅哲 鄭巖 崔立紅

解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科（北京 100048）

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）主要表現(xiàn)為黏液膿血便、腹痛、腹瀉，重癥患者可誘發(fā)癌變，其確切病因不明，遺傳背景、環(huán)境、感染等因素均與其發(fā)病相關(guān)［1-2］，近年來國內(nèi)外的研究表明腸道菌群失調(diào)誘發(fā)腸道免疫系統(tǒng)異常在其發(fā)病中起到了重要作用［3-4］。小腸細(xì)菌過度生長（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）是指小腸內(nèi)的細(xì)菌數(shù)量升高或菌群種類改變，多項研究表明其與多種疾病相關(guān)并參與炎癥免疫反應(yīng)［5-8］。小腸細(xì)菌過度生長有直接診斷和間接診斷兩種方法，其中直接檢測小腸液中菌落數(shù)≥105CFU/mL 為金標(biāo)準(zhǔn)，但是因其具有侵入損傷、耗時較長、價格昂貴等不足，導(dǎo)致在臨床中很少應(yīng)用。本研究應(yīng)用間接診斷的方法：甲烷氫呼氣試驗(yàn)來檢測UC 患者及健康人群中的SIBO 及OCTT，對UC 患者中的SIBO 患者應(yīng)用抗生素（利福昔明）和腸道有益菌（枯草桿菌二聯(lián)活菌）進(jìn)行治療，觀察治療后其轉(zhuǎn)陰率及炎癥緩解情況。

1 資料與方法

1.1 研究對象 依據(jù)《炎癥性腸病診斷與治療共識意見》（2018 年北京）［9］，篩選自2019 年6 月至2021 年10 月就診于我院消化內(nèi)科的100 例UC 患者納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合UC 的診斷。（2）患者就診時處于活動期。（3）疾病嚴(yán)重程度為輕-中度。（4）年齡18 ～60 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患可引起SIBO 陽性的疾病：肝臟病變、糖尿病、代謝綜合征等的患者。（2）曾進(jìn)行腹部手術(shù)的患者。（3）1 個月內(nèi)使用過影響胃腸動力的藥物、抗生素、PPI 的患者。（4）患有嚴(yán)重心臟、呼吸等疾病的患者。（5）妊娠及哺乳期女性。選擇同期在我院進(jìn)行健康體檢的50 例健康人作為對照組納入研究。

1.2 研究方法

1.2.1 甲烷氫呼氣實(shí)驗(yàn) 所有受試者檢查前1 d禁煙，禁高碳水化合物食物，禁高纖維食物，禁食水12 h 以上后接受檢查?？崭?fàn)顟B(tài)下向氣體袋內(nèi)吹氣1 次，30 min 后服用乳果糖10 mL 每隔30 min進(jìn)行吹氣檢測，共測量8 次。由甲烷-氫氣分析儀（BreathTracker）進(jìn)行檢測。滿足以下一條即可以診斷SIBO 陽性：（1）甲烷氫濃度＞基礎(chǔ)值12 PPm。（2）基礎(chǔ)氫氣值≥20 PPm。（3）甲烷+氫氣濃度升高＞基礎(chǔ)值15 PPm。（4）檢查過程中出現(xiàn)雙峰曲線。OCTT 是指食物從口腔到盲腸的時間，用氫氣的峰值出現(xiàn)的時間判斷即高于基線值12 PPm 的上升時間。

1.2.2 分組及治療方法 將SIBO 陽性的UC 患者隨機(jī)分為兩組：對照組應(yīng)用枯草桿菌二聯(lián)活菌膠囊（北京韓美藥品有限公司，500 mg，3 次/d，14 d），治療組應(yīng)用枯草桿菌二聯(lián)活菌膠囊（北京韓美藥品有限公司，500 mg，3 次/d，14 d）同時加用利福昔明治療（意大利阿爾法韋士曼制藥公司，0.2 g，4 次/d，14 d）。治療結(jié)束后觀察兩組患者的SIBO轉(zhuǎn)陰率，治療前及治療后所有患者空腹抽血檢查炎癥指標(biāo)：IL-6、CRP，記錄患者腹痛、腹瀉、便血等臨床癥狀。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，以（±s）表示，兩組間比較應(yīng)用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)；計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 UC 組與健康對照組的SIBO 100 例UC 患者中SIBO 陽性者41 例（41/100，41.0%），其中男23 例，女18 例。50 例健康對照組中SIBO 陽性者9 例（9/50，18.0%），其中男5 例，女4 例。UC 患者中SIBO 高于健康對照組（χ2= 6.933，P= 0.008），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。UC組和健康對照組相比SIBO 發(fā)病率在性別及年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 UC 患者與健康對照組OCTT 比較 UC 患者的平均口盲傳輸時間OCTT 值為（128.8±20.3）min長于健康對照組（90.7 ± 33.6）min，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 UC 組和健康對照組OCTTTab.2 OCTT in UC patients and healthy controls

2.3 UC SIBO陽性患者與SIBO陰性患者的OCTT比較 UC 合并SIBO 陽性患者的平均OCTT 值為（150.5 ± 22.6）min 長于SIBO 陰性的患者（108.3 ±29.7）min，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 UC 中SIBO 陽性患者和陰性患者OCTTTab.3 Comparison of OCTT of different types of UC

2.4 利福昔明聯(lián)合枯草桿菌二聯(lián)活菌治療SIBO的效果

2.4.1 兩組治療后SIBO 轉(zhuǎn)陰率 41 例UC 合并SIBO 的患者分為兩組：對照組（n= 21）、治療組（n= 20）。對照組：應(yīng)用枯草桿菌二聯(lián)活菌膠囊（500 mg，3 次/d，14 d）治療；治療組：應(yīng)用枯草桿菌二聯(lián)活菌膠囊（500 mg，3 次/d，14 d）同時加用應(yīng)用利福昔明治療（0.2 g，4 次/d，14 d）。治療后：對照組5 例患者的SIBO 轉(zhuǎn)為陰性（5/21，23.8%）；治療組13 例患者轉(zhuǎn)為陰性（13/20，65.0%）高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療后SIBO 轉(zhuǎn)陰率Tab.4 Effect of the two groups after treatment 例

2.4.2 兩組治療后IL-6、CRP 變化 治療組：治療后炎癥指標(biāo)IL-6 及CRP 均較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示抗生素聯(lián)合腸道有益菌有助于減輕炎癥病變緩解病情。對照組：治療后IL-6 及CRP 較治療前有所降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組治療后IL-6、CRP 變化Tab.5 Comparison of IL-6 and CRP after treatment in the two groups ±s

表5 兩組治療后IL-6、CRP 變化Tab.5 Comparison of IL-6 and CRP after treatment in the two groups ±s

對照組（n = 21）治療組（n = 20）IL-6（pg/mL）治療前治療后t 值P 值CRP（mg/L）治療前治療后t 值P 值48.15 ± 5.3 40.22 ± 6.2 1.436 0.255 50.16 ± 8.5 20.31 ± 7.1 3.652 0.007 30.18 ± 4.7 23.66 ± 6.3 1.928 0.129 33.36 ± 3.4 10.22 ± 4.1 4.012 0.011

3 討論

UC 屬于炎癥性腸病的一種類型，主要表現(xiàn)為黏液膿血便、腹瀉、腹痛，重癥患者可出現(xiàn)發(fā)熱、炎癥指標(biāo)升高等全身性反應(yīng)。近年來我國UC 的發(fā)病率逐年升高，且發(fā)病年齡有逐漸低齡化趨勢。UC 的確切病因不明。有研究表明，腸道菌群在其發(fā)生過程中起到了重要作用，腸道菌群的變化可以激活腸道免疫系統(tǒng)，從而造成免疫失衡誘發(fā)一系列炎癥反應(yīng)［10］。

在本研究中我們發(fā)現(xiàn)UC 患者的SIBO 陽性率為41%，明顯高于健康對照組18%，與既往的文獻(xiàn)相符［11］。原因可能與UC 患者中存在小腸黏膜形態(tài)和動力異常有關(guān)。JEFF 等［12］應(yīng)用共聚焦顯微鏡對UC 患者進(jìn)行內(nèi)鏡下觀察，發(fā)現(xiàn)其腸道細(xì)胞間距增大，腸道通透性較正常對照組明顯增加。研究表明UC 患者的乳果糖/甘露醇比值（L/M）增大，從側(cè)面證實(shí)其小腸黏膜通透性增加，電鏡下觀察發(fā)現(xiàn)回腸黏膜絨毛排列紊亂，細(xì)胞間隙擴(kuò)大提示小腸上皮屏障結(jié)構(gòu)破壞。UC 患者小腸功能異?？赡芘c其發(fā)病時腸黏膜功能受損，對電解質(zhì)及腸液的吸收明顯減少有關(guān)，同時，受損的腸黏膜導(dǎo)致腸道通透性增加。還有研究表明UC 患者炎癥因子失衡，導(dǎo)致腸蠕動功能改變，增加SIBO發(fā)病率。

SIBO 的存在容易引起腸道菌群紊亂，引發(fā)炎癥介質(zhì)及免疫反應(yīng)促進(jìn)黏膜損傷［13］。研究表明在多種疾病中如腸易激綜合征、脂肪肝、肝硬化等中均存在SIBO［14-16］。腸道菌群的改變是UC 發(fā)病的重要機(jī)制，正常的腸道菌群可以加強(qiáng)腸上皮屏障功能，抑制病菌生長從而起到調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的作用。國內(nèi)外一些學(xué)者應(yīng)用糞菌移植治療重癥UC患者，發(fā)現(xiàn)大部分患者腹痛、腹瀉及黏液膿血便癥狀明顯減輕，內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)黏膜充血水腫及糜爛癥狀明顯減輕［17-18］。在本研究中也發(fā)現(xiàn)UC 患者的炎癥指標(biāo)（IL-6、CRP）明顯升高，可能導(dǎo)致氧化應(yīng)激、胃腸道蠕動延遲，上述因素均會導(dǎo)致SIBO 的產(chǎn)生進(jìn)而形成惡性循環(huán)。

SIBO 的診斷方法分為兩種：（1）直接診斷：為SIBO 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)——直接檢測小腸液中菌落數(shù)≥105CFU/mL 為陽性標(biāo)準(zhǔn)，但是該法因需要插管至小腸，操作過程中容易造成侵入損傷、耗時較長、價格昂貴等弊端，在臨床中很少應(yīng)用。（2）間接診斷：甲烷氫呼氣試驗(yàn)?zāi)壳耙殉蔀闄z測SIBO 的主要間接診斷方法，若患者存在SIBO，口服糖類底物后過度生長的細(xì)菌可以將其發(fā)酵產(chǎn)生H2和CH4，甲烷、氫水平明顯升高后達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)可明確診斷，甲烷氫呼氣試驗(yàn)診斷SIBO 的靈敏度為85.7%，特異度為90.9%，可作為診斷SIBO 的簡便無創(chuàng)的方法［19-20］。本研究中應(yīng)用甲烷氫呼氣試驗(yàn)進(jìn)行檢測取得了良好的效果。本研究測定了UC 患者和正常人的口盲傳輸時間OCTT，OCTT 反映的是食物從口腔到盲腸的時間，在檢測中用氫氣峰值出現(xiàn)的時間作為判斷標(biāo)準(zhǔn)，OCTT 延長說明腸道動力減慢，縮短表示腸道動力過快，發(fā)現(xiàn)UC 患者的OCTT 為（128.8 ± 20.3）min，較正常人明顯延長（90.7 ± 13.6）min，OCTT 延長腸道動力減慢可使患者出現(xiàn)腹部飽脹不適、腹痛等癥狀，其與腸道通透性增加可能共同促進(jìn)了SIBO 的產(chǎn)生。

利福昔明是一種非氨基糖甙類抗生素，口服后主要在腸道起到抗菌作用，且在腸道的吸收較少安全性高，有助于UC 患者臨床緩解［21-22］。利福昔明抗菌譜較廣，涵蓋了大部分革蘭陽性菌和革蘭陰性菌，因其不被腸道吸收所以不會改變原有腸道菌群的構(gòu)成，起到直接的殺菌活性?？莶輻U菌二聯(lián)活菌膠囊是臨床常用的腸道有益菌，無需冷藏便于攜帶，主要成分為枯草桿菌及屎腸球菌，應(yīng)用枯草桿菌二聯(lián)活菌一方面可以直接補(bǔ)充腸道有益菌；另一方面可以通過競爭機(jī)制形成的黏附屏障，阻止有害菌在腸上皮的黏附并通過消耗氧氣造成厭氧環(huán)境進(jìn)而抑制病原菌的繁殖［23-24］。本研究中應(yīng)用上述兩種藥物對SIBO 陽性的UC 患者進(jìn)行治療，二者聯(lián)合應(yīng)用的有效率明顯優(yōu)于單用腸道有益菌組，患者的腹痛、腹脹不適、便血等癥狀明顯緩解，治療后炎癥指標(biāo)IL-6、CRP 均較治療前明顯降低，起到了很好的抗炎作用。原因可能為利福昔明有廣泛的抗菌譜，可以直接殺滅革蘭陰性菌及革蘭陽性菌，在進(jìn)行殺菌的同時枯草桿菌二聯(lián)活菌膠囊起到了增加了腸道有益菌，阻止病原菌的繁殖從而調(diào)整腸道菌群的作用，二者聯(lián)合應(yīng)用最終取得了較好的治療效果。綜上，本研究表明UC 患者中存在較高的SIBO 發(fā)病率，且OCTT 較正常人延長；利福昔明聯(lián)合枯草桿菌二聯(lián)活菌膠囊對SIBO 有很好的治療作用，根除SIBO后UC 患者的炎癥指標(biāo)明顯改善，癥狀明顯緩解。

【Author contributions】YU Lan：collected the data and wrote the article.YAN Zhihui and LOU Zhe：collected and organized the data.ZHENG Yan：analyzed the data and reviewed the artical.CUI Lihong：designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.