人腺病毒感染防治進(jìn)展

徐 磊，李國(guó)強(qiáng)

1952年冬季，美國(guó)軍營(yíng)中暴發(fā)了呼吸道疾病，一些士兵出現(xiàn)了非典型肺炎，他們?cè)诨颊哐什糠置谖镏蟹蛛x出一種新的病原體[1]。隨后Rowe W P[2]和他的同事在人腺樣組織中也發(fā)現(xiàn)這種病原體，命名為“RI-67”。后被證實(shí)是一種新型病毒，1956年命名為腺病毒[3]。七十年來(lái)，人們對(duì)腺病毒認(rèn)識(shí)逐步加深[4]。見圖1。

圖1 人類認(rèn)識(shí)腺病毒的時(shí)間軸

1 病毒特征

人腺病毒是雙鏈線性DNA病毒，由一個(gè)二十面體衣殼和核蛋白組成。衣殼結(jié)構(gòu)包含三種多肽，即Hex?on、Penton堿基和纖維突，它們共同包圍約35000個(gè)堿基對(duì)的基因組。Hexon高變區(qū)的抗原決定簇決定腺病毒的血清分型。已有52種血清型、約70種基因型[5]被鑒定，分為A-G組。突變與同源重組可產(chǎn)生新的腺病毒類型[6]，不同類型病毒可有不同的組織取向和不同毒性[7]。腺病毒5型和44型對(duì)乙烯毗咯烷酮碘的敏感性較低，對(duì)過(guò)氧乙酸和甲醛的抗性最強(qiáng)[8]；紫外線對(duì)B55型腺病毒有抑制作用[9]。

2 致病機(jī)制

腺病毒首先通過(guò)其纖維突和宿主上皮細(xì)胞表面的cAMP受體及整合素結(jié)合，隨后在細(xì)胞表面移動(dòng)，脫去纖維突和六鄰體，釋放Ca2+導(dǎo)致溶酶體釋放水解酶，損傷胞膜形成一凹陷，即經(jīng)細(xì)胸內(nèi)吞作用進(jìn)入胞內(nèi)，在神經(jīng)酰胺引導(dǎo)在胞質(zhì)內(nèi)運(yùn)行，脫去微管結(jié)構(gòu)，與細(xì)胞核表面NPC受體結(jié)合，釋放核酸進(jìn)入核內(nèi)，完成病毒基因擴(kuò)增，釋放入細(xì)胞質(zhì)重組成新病毒體[10]。在此過(guò)程中，宿主免疫系統(tǒng)做了積極的應(yīng)對(duì)反應(yīng)，巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、補(bǔ)體系統(tǒng)以及IgG均積極對(duì)抗，通過(guò)釋放自由基、C3、熱休克蛋白等阻止病毒暴露和進(jìn)入[10]。通過(guò)多種通路募集細(xì)胞因子促發(fā)炎癥反應(yīng)。腺病毒還能編碼一些蛋白以及兩個(gè)與病毒相關(guān)的非編碼RNA來(lái)調(diào)節(jié)抗病毒自噬的功能，對(duì)抗宿主天然防御[11]，也是腺病毒可成為科研中常用病毒載體的原因之一。腺病毒和免疫系統(tǒng)相互作用的結(jié)果決定了患者的臨床表現(xiàn)[10,12]。見圖2。

圖2 腺病毒進(jìn)入人體后的不同結(jié)局

3 流行特征

腺病毒全球流行，四季均可致病，冬季和春季為發(fā)病高峰。幼兒、密集社區(qū)、學(xué)校、軍事營(yíng)區(qū)人群以及免疫功能受損的個(gè)體均是易感者，暴發(fā)感染較常見。腺病毒主要經(jīng)呼吸道傳播，也可通過(guò)接觸傳播，糞口傳播，還可通過(guò)污染的器具傳播。腺病毒也可潛伏體內(nèi)致機(jī)會(huì)性感染[13]。不同國(guó)家或地區(qū)，不同時(shí)期主要流行的腺病毒型別可發(fā)生變化[14]。因大多數(shù)病例是自限性的，腺病毒感染的確切流行率和發(fā)病率未知[15]。我國(guó)流行的腺病毒類型包括1～7型、11型、14型、55型，其中以7型和3型為主[16]。腺病毒感染大流行最先發(fā)生在我國(guó)兒童當(dāng)中[17]。近六十年來(lái)，我國(guó)幼兒園、中小學(xué)校多次暴發(fā)感染疫情，以肺炎、咽結(jié)合膜熱疫情常見。1983年我國(guó)首次報(bào)道了發(fā)生在軍營(yíng)中的疫情[18]，自2010年以來(lái)軍營(yíng)中的腺病毒暴發(fā)疫情報(bào)道增多。2006年我國(guó)首次報(bào)道了B55型腺病毒引起的暴發(fā)感染[19]，該型別近年來(lái)在我國(guó)軍營(yíng)及平民中流行愈發(fā)多見，在2016年首次在青藏高原地區(qū)出現(xiàn)了流行[9]，已在游泳池、健身房、家庭內(nèi)部、醫(yī)院內(nèi)等場(chǎng)所發(fā)生暴發(fā)感染，重癥及死亡病例不少見[20]。

4 臨床表現(xiàn)

腺病毒感染平均潛伏期約為5-12天，傳染期可持續(xù)數(shù)周甚至數(shù)月[4]。患者多為輕微自限性感染，部分為無(wú)癥狀的病毒攜帶狀態(tài)。不同型別可有不同的組織取向而有不同的臨床特點(diǎn)[4，14，21，22]（見表1）。以呼吸道感染最多見，急性胃腸炎和流行性角膜結(jié)膜炎可見，心肌炎、肝炎、膀胱炎、結(jié)腸炎或腦膜腦炎較少見。6%-20%的下呼吸道感染[23]與10%-23%急性胃腸炎[24]的住院患兒為腺病毒感染。6月至2歲的兒童、老年人、免疫缺陷者如移植受者或HIV感染者易發(fā)生嚴(yán)重的致命感染[25]。健康成人亦可見重癥肺炎，發(fā)展為（acute respiratory dis?tresssyndrome,ARDS）ARDS，死亡率為27%-45%[26]。重癥肺炎和ARDS通常是由B、C和E組病毒所致，可能與病毒突變或重組使毒性增強(qiáng)有關(guān)[27]。見表1。

表1 人腺病毒分組分型、臨床特點(diǎn)

5 重癥患者評(píng)估

早期識(shí)別重癥感染有益于防治和挽救患者生命?；颊邍?yán)重程度可能與病毒載量[28]和血清型密切相關(guān)[28]；初始單核細(xì)胞減少可能有助于預(yù)測(cè)是否發(fā)生呼吸衰竭[29]；IL-6和ESR可能與HAdV-7感染嚴(yán)重程度有關(guān)[30]；混合病毒細(xì)菌感染[31]可能與死亡率增加有關(guān)；中性粒細(xì)胞比例高、淋巴細(xì)胞減少以及IL-17+CD4+細(xì)胞水平明顯升高，IL-17+CD8+細(xì)胞水平降低，IFN-γ、IL-4、IL-10和IFN-α2水平升高是重癥患者的血清學(xué)特點(diǎn)[32]。實(shí)際上影響病毒性肺炎死亡率的因素很復(fù)雜[33]，僅憑單一的指標(biāo)并不能完全指導(dǎo)臨床，多個(gè)評(píng)分量表可提高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度。

6 疾病管理

輕癥患者具有自限性，治療包括對(duì)癥、支持治療和并發(fā)癥管理。重癥感染者需以維持生命體征平穩(wěn)為基石[34]。（extracorporeal membrane oxygenation,EC?MO）ECMO近年來(lái)用于重癥腺病毒肺炎患者的搶救[35]。當(dāng)前已有針對(duì)細(xì)胞因子風(fēng)暴的靶向治療，如激素仍然是當(dāng)前國(guó)際膿毒癥治療指南的一部分，但證據(jù)水平較低[36]；靜脈注射免疫球蛋白能夠通過(guò)Fc依賴性抗炎機(jī)制阻斷T細(xì)胞活化，并含有超抗原中和抗體，因此具有直接的抗毒作用；抗TNF或抗IL-1制劑抑制內(nèi)源性細(xì)胞因子在國(guó)際大型RCT中并未顯示療效。血漿吸附吸療法有臨床應(yīng)用的報(bào)告[37]。

7 抗病毒藥物

目前尚無(wú)被批準(zhǔn)用于抗腺病毒的藥物?？瓜俨《舅幬镏饕悬c(diǎn)為抑制病毒吸附、病毒侵入、病毒復(fù)制[38]。唾液酸衍生物可抑制腺病毒吸附，但僅嘗試用于治療腺病毒感染引起的流行性角結(jié)膜炎[39]，多價(jià)態(tài)唾液酸類衍生物抑制劑顯示較好的前景[40]。腺病毒半胱氨酸蛋白酶抑制劑理論上可抑制病毒入侵，相關(guān)合成物正在研制中[41]。病毒復(fù)制抑制劑有嘌呤類、嘧啶類和哌嗪脲類等。嘌呤類如利巴韋林[42]已有成功治愈的案例。嘧啶類如西多福韋在許多移植患者感染者中使用，但其生物利用度較低且存在腎毒性。布羅福韋酯是西多福韋的脂聯(lián)衍生物，腎毒性低，但因出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)及肝損害和死亡事件而未通過(guò)III期臨床試驗(yàn)[43]。哌嗪脲類抑制劑如三取代哌嗪-2-酮苗頭化合物及其衍生物具有較強(qiáng)的抗腺病毒活性[44]。國(guó)外一些團(tuán)隊(duì)已虛擬篩選出一些化學(xué)制劑可能會(huì)推進(jìn)抗腺病毒藥物的研制[38]。

8 腺病毒疫苗

接種疫苗是防治腺病毒最可靠的手段。美國(guó)是全球唯一成功開發(fā)并運(yùn)用腺病毒疫苗的國(guó)家。第一代針對(duì)4型和7型腺病毒的口服疫苗于1971年開始適用于美國(guó)士兵，取得了巨大的防治成效[45]。美軍于1999年停止接種，此后腺病毒感染疫情在美軍內(nèi)部再次大量暴發(fā)[46]。2011年第二代4型和7型腺病毒口服疫苗運(yùn)用，美軍腺病毒感染率隨即大幅度下降[47]。我國(guó)腺病毒疫苗研發(fā)已有一定深度。海南大學(xué)[48]研發(fā)了一種人4/7型雙價(jià)腺病毒候選疫苗株，對(duì)小鼠有一定的保護(hù)作用。廣州醫(yī)科大學(xué)團(tuán)隊(duì)[49]構(gòu)建了一種重組三價(jià)腺病毒候選疫苗和一種針對(duì)3，-7，-14和-55型腺病毒的四價(jià)候選疫苗[50]，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均對(duì)小鼠產(chǎn)生了保護(hù)作用。

9 總結(jié)與展望

從預(yù)防、治療再運(yùn)用到科研，人們對(duì)腺病毒的認(rèn)識(shí)已經(jīng)頗具深度。流行病學(xué)檢測(cè)、大規(guī)模暴發(fā)感染、重癥感染、疫苗研發(fā)是腺病毒防治的重難點(diǎn)。因此今后對(duì)人腺病毒在病毒學(xué)與免疫學(xué)、臨床與治療、疾病控制方面的研究需進(jìn)一步加深。