瑞舒伐他汀鈣對(duì)慢性高血壓大鼠腦白質(zhì)病變及空間認(rèn)知功能的影響

鄭璐范玉華藍(lán)琳芳姬曉曇

·論 著·

瑞舒伐他汀鈣對(duì)慢性高血壓大鼠腦白質(zhì)病變及空間認(rèn)知功能的影響

鄭璐*范玉華*藍(lán)琳芳△姬曉曇*

目的探討瑞舒伐他汀鈣對(duì)慢性高血壓大鼠的腦白質(zhì)病變及其空間認(rèn)知功能障礙的影響。方法雄性Sprague-DawIey大鼠49只，隨機(jī)分為假手術(shù)組、高血壓組和瑞舒伐他汀鈣治療組（10 mg/kg）。高血壓組和瑞舒伐他汀鈣治療組采用雙腎雙夾法制作易卒中型腎血管性高血壓大鼠（stroke-prone renovascular hyperten?sive rat,RHRSP）模型，定期監(jiān)測(cè)血壓。水迷宮實(shí)驗(yàn)檢測(cè)空間記憶功能；Luxol fast blue染色觀察腦白質(zhì)疏松程度；免疫熒光法觀察額葉皮層β-淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）在大腦皮層的沉積分布；原位末端轉(zhuǎn)移酶標(biāo)記染色法（TdT-mediated dUTP-biotin nick end labeling,TUNEL）觀察額葉皮層細(xì)胞凋亡水平。結(jié)果RHRSP大鼠造模后血壓逐漸升高，明顯高于假手術(shù)組(P＜0.01)；瑞舒伐他汀鈣較高血壓組逃避潛伏期時(shí)間明顯縮短(P＜0.01)，3組大鼠跨越平臺(tái)次數(shù)分別為(4.55±1.23)、(1.00±0.80)、(3.79±0.95)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。與高血壓組相比，瑞舒伐他汀鈣可改善腦白質(zhì)疏松程度(P＜0.01)，減少額葉皮層區(qū)Aβ沉積（17.47±3.59 vs.4.42±1.57，P＜0.01）及細(xì)胞凋亡（37.84±4.73 vs.14.42±2.43，P＜0.01）。結(jié)論瑞舒伐他汀鈣可改善慢性高血壓大鼠的腦白質(zhì)病變，減少額葉皮層區(qū)Aβ沉積以及細(xì)胞凋亡從而保護(hù)大鼠的空間記憶功能。

高血壓 腦白質(zhì)病 認(rèn)知障礙

高血壓是多種疾病的危險(xiǎn)因素，可引起多種并發(fā)癥。目前研究發(fā)現(xiàn)，慢性高血壓與認(rèn)知功能損害密切相關(guān)[1]，高血壓病患者認(rèn)知功能損害的研究正在受到越來越多的關(guān)注[2]。眾多的研究表明，腦白質(zhì)病變可能是高血壓造成認(rèn)知功能損害的一個(gè)重要過程[3-6]。腦白質(zhì)病變（white matter lesions，WML）又名腦白質(zhì)疏松（leukoaraiosis），是腦小血管病變(small vessel disease，SVD)的重要類型之一。高血壓是腦白質(zhì)病變的一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素[7-8]。他汀類藥物（Statins）是羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，近年來在缺血性卒中的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防中扮演一個(gè)不可或缺的角色。本實(shí)驗(yàn)采用易卒中型腎血管性高血壓大鼠(stroke-prone reno?vascular hypertensive rat，RHRSP)研究瑞舒伐他汀鈣對(duì)慢性高血壓大鼠的腦白質(zhì)病變及空間認(rèn)知功能的影響。

1 材料和方法

1.1 動(dòng)物模型制備采用體重為80～90 g的健康SPF級(jí)雄性Sprague-Dawley大鼠49只（廣東省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心）。隨機(jī)分成假手術(shù)組(n=11)、高血壓組(n=19)和瑞舒伐他汀鈣組(n=19)。按雙腎雙夾法[9]復(fù)制RHRSP模型。假手術(shù)組未鉗夾腎動(dòng)脈。

1.2 血壓測(cè)定及藥物干預(yù)不同時(shí)間點(diǎn)經(jīng)尾動(dòng)脈測(cè)定收縮壓(AD Instruments Pty Ltd，澳大利亞)。瑞舒伐他汀鈣組于術(shù)后8周灌胃給藥，10 mg／(kg·d)(可定，阿斯利康制藥有限公司,生理鹽水配制成4 mg/mL混懸液)，高血壓組和假手術(shù)組均給予等量生理鹽水，連續(xù)給藥12周。

1.3 水迷宮實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)空間記憶能力術(shù)后20周進(jìn)行Morris水迷宮[10]實(shí)驗(yàn)。將目標(biāo)平臺(tái)置于第2象限，連續(xù)訓(xùn)練7 d。第1天為適應(yīng)性訓(xùn)練，結(jié)果不計(jì)。第2天至第6天為獲得性訓(xùn)練，記錄大鼠找到平臺(tái)的時(shí)間為逃避潛伏期。第7天為空間探索實(shí)驗(yàn)，撤走平臺(tái)，記錄60 s內(nèi)大鼠穿越目標(biāo)區(qū)域次數(shù)。

1.4 腦組織準(zhǔn)備術(shù)后20周，所有大鼠應(yīng)用4%多聚甲醛經(jīng)主動(dòng)脈灌注固定，快速取腦，4%多聚甲醛固定24 h，隨后置入10%、20%、30%蔗糖4℃梯度脫水。OCT包埋后行冠狀面連續(xù)冰凍切片，片厚10μm。

1.5 Luxol fast blue神經(jīng)纖維染色取冰凍切片放入95%酒精中浸洗5 min，再放入0.1%Luxol fast blue染液中于56℃烘箱過夜，0.05%碳酸鋰溶液初步分色，70%乙醇溶液內(nèi)進(jìn)一步分色。流水沖洗返藍(lán)，梯度乙醇脫水，二甲苯透明，中性樹膠封固。在光學(xué)顯微鏡下觀察，對(duì)胼胝體、尾狀核、外囊和內(nèi)囊區(qū)域進(jìn)行WML嚴(yán)重程度評(píng)估，參照Wakita H等[11]分級(jí)方法：0級(jí)，正常；1級(jí)，神經(jīng)纖維結(jié)構(gòu)紊亂；2級(jí)，明顯空泡形成；3級(jí)，有髓神經(jīng)纖維消失。

1.6 間接免疫熒光檢測(cè)額葉皮層Aβ沉積取冰凍切片行免疫熒光法檢測(cè)。一抗為兔抗大鼠Aβ3-16（1:100，Convance），4℃冰箱靜置18 h，加入山羊抗兔熒光二抗（1:1000 CST）避光室溫孵育1 h，水溶性封片劑封片，熒光顯微鏡觀察。

1.7 TUNEL法檢測(cè)凋亡細(xì)胞取冰凍切片按TU?NEL試劑盒說明書（Roche）進(jìn)行染色，水溶性封片劑封片，熒光顯微鏡下觀察額葉皮層TUNEL陽性細(xì)胞。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,滿足正態(tài)分布的定量數(shù)據(jù)以(±s)表示。3組大鼠間收縮壓值及水迷宮逃避潛伏期時(shí)間采用重復(fù)測(cè)量方差分析，使用Greenhouse-Geisser法校正方

差，若存在交互效應(yīng)，進(jìn)一步采用多元方差分析方法檢驗(yàn)組別和時(shí)間的單獨(dú)效應(yīng)；WML分級(jí)采用卡方檢驗(yàn)；TUNEL陽性細(xì)胞個(gè)數(shù)使用單因素方差分析。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)用LSD-t檢驗(yàn)行兩兩比較。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 血壓監(jiān)測(cè)結(jié)果3組大鼠術(shù)前收縮壓值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.618），RHRSP術(shù)后收縮壓逐漸升高，于術(shù)后16周趨于平穩(wěn)，收縮壓平均值達(dá)213 mm Hg。術(shù)后高血壓組和瑞舒伐他汀鈣組大鼠術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)收縮壓值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且術(shù)后兩組血壓水平均顯著高于假手術(shù)組(表1)。

2.2 水迷宮試驗(yàn)在定位航行試驗(yàn)中，3組大鼠逃避潛伏期隨試驗(yàn)天數(shù)逐漸遞減(圖1A)，第3、4、5、6天的訓(xùn)練中，瑞舒伐他汀鈣組及假手術(shù)組的逃避潛伏期時(shí)間均明顯低于高血壓組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)?？臻g探索實(shí)驗(yàn)顯示，3組大鼠跨越平臺(tái)次數(shù)分別為(4.55±1.23)、(1.00±0.80)、(3.79± 0.95)。高血壓組大鼠跨越平臺(tái)次數(shù)明顯少于假手術(shù)組及瑞舒伐他汀組大鼠，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）(圖1B)。

2.3 Luxol fast blue神經(jīng)纖維染色與假手術(shù)組及瑞舒伐他汀鈣組相比，高血壓組大鼠白質(zhì)區(qū)（胼胝體、內(nèi)囊、外囊、尾狀核）疏松明顯，以胼胝體最為嚴(yán)重，出現(xiàn)神經(jīng)纖維的排列紊亂，纖維疏松、斷裂成海綿狀，彌漫的空泡形成。假手術(shù)組白質(zhì)內(nèi)神經(jīng)纖維較為緊密。瑞舒伐他汀鈣組胼胝體、外囊有少量神經(jīng)纖維排列紊亂，輕度疏松，較少空泡形成。WML分級(jí)顯示，瑞舒伐他汀鈣組分級(jí)明顯低于高血壓組，在胼胝體、尾狀核、外囊和內(nèi)囊差異均有顯著性意義,(P＜0.01)(圖2)。

圖1 假手術(shù)組、高血壓組和瑞舒伐他汀鈣組大鼠水迷宮實(shí)驗(yàn)逃避潛伏期（A）及跨越平臺(tái)次數(shù)比較（B）1）：與高血壓組經(jīng)LSD-t檢驗(yàn)，P＜0.01

表1 假手術(shù)組、高血壓組和瑞舒伐他汀鈣組大鼠收縮壓變化情況

2.4 額葉皮層Aβ沉積Aβ3-16免疫熒光染色顯示：在假手術(shù)組額葉皮層中未見到Aβ免疫反應(yīng)表達(dá)，雙腎雙夾術(shù)后20周高血壓組額葉皮層區(qū)可觀察到較多的細(xì)胞外基質(zhì)Aβ沉積，而瑞舒伐他汀鈣治療后的大鼠額葉皮層Aβ陽性染色明顯減少（圖3 A）。瑞舒伐他汀改組的額葉皮層Aβ沉積分布明顯低于高血壓組（P＜0.01,圖3 B）。

2.5 額葉皮層凋亡表達(dá)假手術(shù)組額葉皮層區(qū)極少TUNEL陽性細(xì)胞表達(dá)。與之比較，高血壓組額

葉皮層可見大量TUNEL陽性細(xì)胞著色，細(xì)胞皺縮，細(xì)胞核固縮。而瑞舒伐他汀鈣組額葉皮層區(qū)TUNEL陽性細(xì)胞表達(dá)較少（圖4A）。較高血壓組比較，瑞舒伐他汀鈣組TUNEL陽性細(xì)胞數(shù)量明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）（圖4B）。

3 討論

圖2 假手術(shù)組、高血壓組和瑞舒伐他汀鈣組大鼠腦白質(zhì)各區(qū)域（A）神經(jīng)纖維染色圖片(Luxol fast blue染色200×)及各組分級(jí)比較（B）1）：與高血壓組經(jīng)LSD-t檢驗(yàn)，P＜0.01

圖3 假手術(shù)組、高血壓組和瑞舒伐他汀鈣組大鼠（A）額葉皮層Aβ沉積表達(dá)（200×）；（B）各組Aβ沉積分布比較 1）：與高血壓組經(jīng)LSD-t檢驗(yàn)，P＜0.01

腦白質(zhì)病變患者常常伴隨認(rèn)知功能受損的表現(xiàn)，但其具體的神經(jīng)機(jī)制目前尚不明確。有學(xué)者觀察到MRI上的白質(zhì)疏松進(jìn)展與認(rèn)知損害程度不能完全匹配[12]，腦白質(zhì)病變與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系尚存爭(zhēng)議[13-15]。腦白質(zhì)是維持大腦皮質(zhì)和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)聯(lián)系的重要樞紐。慢性高血壓破壞了白質(zhì)

結(jié)構(gòu)的完整性，造成額葉-皮質(zhì)下環(huán)路遭到破壞，導(dǎo)致神經(jīng)元之間、額葉-皮質(zhì)和皮質(zhì)下中樞之間聯(lián)絡(luò)中斷，進(jìn)一步引起特定腦區(qū)的認(rèn)知障礙[16-19]。額葉在認(rèn)知過程中占有重要的地位。我們的研究觀察到，高血壓組大鼠認(rèn)知功能損傷嚴(yán)重，額葉皮層區(qū)凋亡細(xì)胞的表達(dá)增多，提示慢性高血壓除了腦白質(zhì)區(qū)域的損傷外，額葉皮層部位的改變也值得關(guān)注。同時(shí)我們觀察發(fā)現(xiàn)額葉區(qū)域Aβ聚集增加。Aβ蛋白是阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）老年斑的主要成分，Aβ在腦內(nèi)的聚集和沉積造成神經(jīng)元的毒性損傷及炎癥反應(yīng)的發(fā)生[20-21]。有研究者采用正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)（PET）觀察到，AD患者的Aβ表達(dá)與腦白質(zhì)疏松程度呈正相關(guān)。這可能是由于腦白質(zhì)病變中，腦小血管內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜功能喪失，血腦屏障結(jié)構(gòu)破壞[23]，造成Aβ代謝受阻，積聚增多，進(jìn)一步加重AD的病理損傷。

目前，他汀類藥物對(duì)認(rèn)知的改善作用仍然存在爭(zhēng)議[24]。Mok等[25]的研究表明他汀類藥物能夠延緩WML的進(jìn)程，減少腦白質(zhì)損害的體積。Cra?mer等[26]經(jīng)過5年的隨訪發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能降低患者認(rèn)知功能損害的風(fēng)險(xiǎn)。我們的研究結(jié)果顯示，使用瑞舒伐他汀鈣治療后的慢性高血壓大鼠，其病理染色顯示神經(jīng)纖維斷裂明顯減輕，空泡形成減少，腦白質(zhì)疏松程度明顯改善；同時(shí)額葉皮層區(qū)凋亡細(xì)胞的表達(dá)及Aβ聚集減少，與高血壓組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示瑞舒伐他汀鈣可改善慢性高血壓大鼠的腦白質(zhì)病變，并減輕額葉皮層區(qū)的神經(jīng)損傷。同時(shí)瑞舒伐他汀鈣組大鼠逃避潛伏期時(shí)間明顯縮短，穿越平臺(tái)次數(shù)增多，說明瑞舒伐他汀鈣可改善慢性高血壓大鼠的空間認(rèn)知功能。

本研究初步探討了瑞舒伐他汀鈣對(duì)慢性高血壓大鼠腦白質(zhì)病變的改善及空間認(rèn)知功能的保護(hù)作用，為進(jìn)一步研究瑞舒伐他汀鈣改善高血壓性腦白質(zhì)病變的機(jī)制提供了一定的研究依據(jù)。不足之處是未能深入研究腦白質(zhì)病變影響認(rèn)知功能的具體機(jī)制。此外，瑞舒伐他汀鈣對(duì)腦白質(zhì)病變的改善作用機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。

圖4 假手術(shù)組、高血壓組和瑞舒伐他汀鈣組大鼠（A）額葉皮層區(qū)TUNEL+細(xì)胞表達(dá)（200x）及（B）各組TUNEL+細(xì)胞比較 1）：與高血壓組經(jīng)LSD-t檢驗(yàn)，P＜0.01

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Effect of rosuvastatin on white matter lesion in chronic hypertensive rats

.ZHENG Lu,FAN Yuhua,LAN Lin?fang,JI Xiaotan.Department of Neurology,First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University,Guangzhou 510080,China. Tel：020-87755766-8292.

ObjectiveTo investigate the potential effects of rosuvastatin on white matter lesion and spatial memo?ry function in chronic hypertensive rats.MethodsFourty-nine male Sprague-Dawley rats were randomly divided into sham-operation group,vehicle-treated group,and rosuvastatin-treated group(10 mg/kg)．A model of stroke-prone reno?vascular hypertensive rat(RHRSP)was induced by using the two-kidney two clip method in the vehicle-treated group and the rosuvastatin-treated group.Blood pressure was monitored regularly.Morris water maze experiment was conduct?ed to assess spatial memory function.Luxol fast blue stanning was used to examine the degree of leukoaraiosis.Immuno?fluorescence and electron microscopy was used to detect β-amyloid deposits.TUNEL staining was used to assess apopto?sis.ResultsThe blood pressure of RHRSP increased progressively after operation．Blood pressure was significantly high?er in RHRSP than in sham-operation group(P＜0.01).The escape latencies of the rosuvastatin-treated group were mark?edly shorter in RHRSP than in sham-operation group(P＜0.01).The numbers of crossing hidden platform in the 3 groups of rats were 4.55±1.23,1.00±0.80 and 3.79±0.95 times.There were significantly differences in numbers of crossing hid?

Hypertension White matter lesion Cognition dysfunction

R743.3

A

2014-12-26）

（責(zé)任編輯:李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2015.02.006

☆ 國(guó)家自然科學(xué)青年基金（編號(hào)：81000514）；廣東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（編號(hào)：s2013010015840）

* 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)科,教育部國(guó)家重點(diǎn)學(xué)科,衛(wèi)生部國(guó)家臨床重點(diǎn)?？?廣東省重大神經(jīng)疾病診治研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（廣州510080）

△ 香港中文大學(xué)威爾斯親王醫(yī)院內(nèi)科與藥物治療系

den platform among three groups(P＜0.01).Luxol fast blue stanning showed that the grading scores for WML were lower in the rosuvastatin-treated than in the vehicle-treated group(P＜0.01).Rosuvastatin significantly decreased the burden of Aβ deposits（17.47±3.59 vs.4.42±1.57，P＜0.01）and the TUNEL+cells（37.84±4.73 vs.14.42±2.43，P＜0.01）in the fron?tal cortex when compared with the vehicle-treated group.Conclusions Rosuvastatin may ameliorate spatial memory func?tion through attenuation of white matter lesion,Aβ deposits and apoptosis.