維持性潑尼松治療視神經(jīng)脊髓炎的療效觀察☆

吳萱林艾羽王華燕魏慧星王丹妮王檸

·論 著·

維持性潑尼松治療視神經(jīng)脊髓炎的療效觀察☆

吳萱＊林艾羽*王華燕*魏慧星*王丹妮*王檸*

目的觀察維持性潑尼松治療視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）的療效及安全性。方法對(duì)17例復(fù)發(fā)型NMO患者進(jìn)行隨訪，觀察在維持性潑尼松治療前后，患者的擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表（expanded disability status scale，EDSS）評(píng)分、年復(fù)發(fā)率的變化以及治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。結(jié)果經(jīng)維持性潑尼松治療后，患者的EDSS評(píng)分較治療前改善[(3.09±0.85)vs.(4.06±0.80)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；年復(fù)發(fā)率較治療前明顯下降[(0.34±0.31)次/年vs.(1.51±0.57)次/年]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.005）；但不同劑量潑尼松對(duì)于年復(fù)發(fā)率降低水平的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨訪期間無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)。結(jié)論維持性潑尼松治療能有效降低NMO患者的年復(fù)發(fā)率，并改善其神經(jīng)功能缺失情況，有較好的耐受性。

視神經(jīng)脊髓炎 潑尼松 治療

視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是一種具有嚴(yán)重致殘性的自身免疫性炎性脫髓鞘疾病，有超過(guò)80%的病例呈復(fù)發(fā)-緩解病程[1-2]。目前，國(guó)外多選擇各類免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、利普昔單抗、米托蒽醌等作為NMO的緩解期用藥，硫唑嘌呤與利普昔單抗已成為歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟治療NMO的一線推薦用藥[3]。在國(guó)內(nèi)，緩解期的維持性口服潑尼松治療為臨床常見(jiàn)用藥，但國(guó)內(nèi)外僅有少數(shù)報(bào)道其可控制NMO復(fù)發(fā)，改善其神經(jīng)缺損癥狀，且均為回顧性病例對(duì)照研究[4-5]。本研究對(duì)NMO緩解期患者進(jìn)行前瞻性臨床隨訪，就NMO緩解期應(yīng)用維持性口服潑尼松治療是否能減少其急性復(fù)發(fā)次數(shù)及改善患者殘疾程度進(jìn)行了探討。

1 資料與方法

1.1 入組標(biāo)準(zhǔn)本研究采用前瞻性開(kāi)放性試驗(yàn)，在

2012年6月～2014年3月于福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院部及門診收集NMO患者，對(duì)其進(jìn)行隨訪，入組患者需符合：①所有患者均符合Wingerchuk2006診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，其中NMO-IgG由復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)免疫室采用間接免疫熒光法進(jìn)行檢測(cè)；②患者病程均為復(fù)發(fā)緩解型，即入組前總發(fā)作次數(shù)均≥2次；③患者從起病到入組前的期間內(nèi)緩解期未予藥物治療或曾不規(guī)則口服激素治療，但療程小于3個(gè)月，此期間定義為未治療階段；入組前均接受急性期激素沖擊治療，入組時(shí)患者處于NMO緩解期，入組后激素減量至維持性口服潑尼松治療，每2～4周減量5 mg，最終維持劑量為7.5～15 mg/d。口服潑尼松治療期間定義為治療階段，治療階段時(shí)間≥6個(gè)月,在治療階段進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪；④根據(jù)患者在維持性激素治療期間使用潑尼松的劑量，將患者分為大于10mg與小于或等于10mg兩組；⑤所有患者均接受顱腦+脊髓1.5T或3.0 T MR檢查；⑥入組后患者每3～6個(gè)月進(jìn)行血常規(guī)、肝功能等檢查；⑦治療隨訪期間如出現(xiàn)復(fù)發(fā)，急性期治療后，仍繼續(xù)維持性潑尼松治療。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①連續(xù)隨訪時(shí)間小于6個(gè)月或失去聯(lián)系者；②隨訪過(guò)程中任意時(shí)間停藥者；③同時(shí)應(yīng)用其他免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、環(huán)孢素等，或同時(shí)應(yīng)用丙種球蛋白或血漿置換者[4-5]。

1.3 療效評(píng)價(jià)①EDSS評(píng)分：分別在未治療階段與治療階段利用EDSS評(píng)分評(píng)價(jià)患者的殘疾嚴(yán)重程度；②年復(fù)發(fā)率：分別計(jì)算未治療階段及治療階段的年復(fù)發(fā)率；③記錄治療隨訪期間患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以（±s）表示，采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)及獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 入組患者資料共17例復(fù)發(fā)型NMO患者符合入組標(biāo)準(zhǔn)。其中，男1例，女16例，平均年齡為（39.4±4.7）（22～54）歲。平均起病年齡為（35.4± 5.5）（18～52）歲。9例（52.9%）患者以視神經(jīng)炎為首發(fā)癥狀，5例（29.4%）患者以脊髓炎為首發(fā)癥狀，3例（17.7%）患者以視神經(jīng)炎合并脊髓炎為首發(fā)癥狀。其臨床癥狀表現(xiàn)為：肢體無(wú)力（15/17）、感覺(jué)異常（14/17）、共濟(jì)失調(diào)（7/17）、視力障礙（15/ 17）、二便障礙（7/17）、顱神經(jīng)受累（2/17）、抑郁疲乏（6/17）。根據(jù)MR檢查結(jié)果提示病灶累及部位，其中大腦半球2例、腦干5例、頸髓13例、胸髓10例。未治療階段患者的平均病程為（48.6±25.0）（5～201）個(gè)月，平均發(fā)作次數(shù)為（3.6±0.95）（2～10）次。入組后患者均進(jìn)行了維持性潑尼松治療，平均治療隨訪階段時(shí)間為（14.1±2.8）（6～22）個(gè)月。

2.2 維持性潑尼松治療前后患者EDSS評(píng)分的比較未治療階段最后緩解期患者的EDSS評(píng)分為（4.06±0.80），經(jīng)至少6個(gè)月的維持性潑尼松治療后，治療隨訪階段最后緩解期患者的EDSS評(píng)分為（3.09±0.85）。采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，經(jīng)維持性潑尼松治療后，患者EDSS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.011）。其中11例患者經(jīng)治療后EDSS評(píng)分降低至少0.5，另6例患者EDSS評(píng)分保持穩(wěn)定（患者治療前后EDSS評(píng)分見(jiàn)圖1）。

2.3 維持性潑尼松治療前后患者年復(fù)發(fā)率的比較未治療階段患者的年復(fù)發(fā)率為（1.51±0.57）次/年，治療隨訪階段為（0.34±0.31）次/年?；颊咧委熐昂竽陱?fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.005）。其中15例患者的年復(fù)發(fā)率較治療前下降，12例患者在隨訪期間未再出現(xiàn)發(fā)作（患者隨訪前5年及隨訪期間發(fā)作情況見(jiàn)圖2；維持性潑尼松治療前后年復(fù)發(fā)率見(jiàn)表1）。

2.4 維持性潑尼松劑量大于10 mg與小于或等于10 mg的療效比較治療隨訪期間，7例患者的潑尼松維持劑量大于10 mg/d，10例患者小于或等于10 mg/d。維持性潑尼松治療期間，不同維持劑量患者的年復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。比較治療前后年復(fù)發(fā)率的變化，維持劑量大于10mg/日的患者治療前后年復(fù)發(fā)率的減少量為（1.36± 1.67）次/年，維持劑量小于或等于10 mg/d的患者治療前后年復(fù)發(fā)率的減少量為（1.04±0.69）次/年。采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)方法，潑尼松維持劑量大

于10 mg/d與小于或等于10 mg/d對(duì)于NMO患者年復(fù)發(fā)率的改變差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.5 維持性潑尼松治療期間患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)

隨訪期間，有13例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中體重增加6例，腹脹、腹痛、惡心等消化道癥狀6例，關(guān)節(jié)痛4例，皮膚感染2例，痤瘡1例，失眠2例，嗜睡1例，閉經(jīng)1例，皮膚瘙癢1例，胸悶1例。并無(wú)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

圖1 維持性潑尼松治療前后患者EDSS評(píng)分比較

圖2 維持性潑尼松治療前后患者發(fā)作情況

3 討論

視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)又稱Devic綜合征、Devic病，是一種自身免疫性炎性脫髓鞘性疾病，具有嚴(yán)重致殘性。目前，各項(xiàng)研究已證實(shí)，免疫學(xué)因素在NMO的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用，其中，體液免疫起著更為重要的作用。水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）的發(fā)現(xiàn)，開(kāi)辟了NMO研究的新領(lǐng)域。AQP4廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，其位于血腦屏障的星形膠質(zhì)細(xì)胞足凸[7]。Lennon等[7]在NMO患者的血清中檢出特異性抗AQP4抗體，揭示了NMO是一種自身免疫性通道病。研究表明，抗AQP4抗體通過(guò)破壞血腦屏障、介導(dǎo)血管周圍炎癥及引起星形膠質(zhì)細(xì)胞炎癥與脫髓鞘等機(jī)制引起免疫損傷?；贜MO免疫發(fā)病機(jī)理的進(jìn)展，潑尼松通過(guò)其非特異性免疫抑制作用，減輕體液免疫對(duì)脊髓的損傷，從而減輕脫髓鞘病變的程度，改善神經(jīng)傳導(dǎo)功能；同時(shí)，可減輕脊

髓和視神經(jīng)的炎性反應(yīng)和水腫，改善血液循環(huán)，改善視神經(jīng)的軸漿流，使脊髓和視神經(jīng)癥狀得到緩解[8]。在國(guó)內(nèi)，口服潑尼松為NMO緩解期的常用治療藥物。

表1 維持性潑尼松治療前后患者的年復(fù)發(fā)率

Watanabe S[4]回顧性分析了9例單一使用小劑量激素口服治療的NMO病例，其通過(guò)前后對(duì)照研究，口服激素期間，患者的年復(fù)發(fā)率從平均1.48次/年降至0.49次/年。王志紅等[5]的研究也發(fā)現(xiàn)，NMO患者潑尼松治療時(shí)段的年復(fù)發(fā)率比未治療時(shí)段的年復(fù)發(fā)率低[(1.24%±0.70%)vs.(1.93%± 1.36%)]，并能使患者的EDSS評(píng)分降低[(2.80±1.88) vs.(4.50±1.58)]。本研究通過(guò)比較17例復(fù)發(fā)型NMO患者維持性潑尼松治療前后的年復(fù)發(fā)率及EDSS評(píng)分，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期維持性口服潑尼松治療能有效降低患者的年復(fù)發(fā)率，并降低EDSS評(píng)分，與上述兩項(xiàng)研究的結(jié)果一致。Watanabe S[4]的研究還指出，每日口服激素超過(guò)10 mg的病例，年復(fù)發(fā)率較口服劑量等于10 mg/d或低于10 mg/d的低。王志紅等的研究也提出每日潑尼松口服劑量大于10 mg患者比小于等于10 mg患者復(fù)發(fā)次數(shù)明顯減少。在本研究中，在潑尼松治療期間，共5例患者發(fā)生7次復(fù)發(fā)，其中，4次復(fù)發(fā)時(shí)潑尼松每日劑量為大于10 mg，2次為10mg，1次為7.5 mg。本研究中未發(fā)現(xiàn)大于10 mg/d劑量組相比于小于或等于10 mg/d劑量組在減少年復(fù)發(fā)率上有優(yōu)勢(shì)，這可能與本研究納入的病例數(shù)較少有關(guān)。

EDSS評(píng)分是目前國(guó)際通用的用于多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）及NMO的評(píng)價(jià)系統(tǒng)，包括對(duì)視覺(jué)功能、腦干功能、錐體功能、小腦功能、感覺(jué)功能、膀胱直腸功能、大腦功能、行動(dòng)八個(gè)功能系統(tǒng)的評(píng)價(jià)，得分越高表明神經(jīng)功能缺失程度越重[9]。簡(jiǎn)明重復(fù)性成套神經(jīng)心理狀態(tài)測(cè)驗(yàn)（repeat?able battery for the assessment of neuropsychological status,RBANS）則用于認(rèn)知功能的評(píng)估[10]。目前已有證據(jù)表明，NMO患者病情的嚴(yán)重程度隨復(fù)發(fā)次數(shù)的增多而加重[11]，表明了降低年復(fù)發(fā)率對(duì)于NMO治療的重要性。本研究選擇了EDSS評(píng)分及年復(fù)發(fā)率兩個(gè)目前常用的客觀指標(biāo)對(duì)維持性潑尼松治療的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)論具有一定代表性。

目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于NMO治療的臨床研究多為回顧性病例研究以及開(kāi)放性試驗(yàn)。硫唑嘌呤、利普昔單抗雖然已成為歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟治療NMO的一線推薦用藥，但目前并無(wú)病例對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)二者相比其他免疫抑制劑或激素能夠更加有效地治療NMO患者。更有研究指出，部分使用硫唑嘌呤的患者在治療后9～36個(gè)月后出現(xiàn)淋巴瘤[11]，而米托蒽醌可能引起左心射血分?jǐn)?shù)下降[12][13]，但關(guān)于硫唑嘌呤與淋巴瘤的相關(guān)性，目前尚有爭(zhēng)議。利普昔單抗因其高昂的價(jià)格，目前在國(guó)內(nèi)無(wú)法廣泛應(yīng)用。潑尼松為臨床常用藥物，長(zhǎng)期應(yīng)用于重癥肌無(wú)力、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎病綜合征等各類免疫性疾病，患者具有較好的耐受性及依從性。相比硫唑嘌呤、利普昔單抗等其他免疫抑制劑，潑尼松價(jià)格低廉、副作用相對(duì)較少，作為NMO緩解期用藥，更易為國(guó)人所接受。

綜上所述，維持性口服潑尼松治療能夠有效降低復(fù)發(fā)型NMO患者的年復(fù)發(fā)率，改善其EDSS

評(píng)分，并有較好的耐受性。

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An open label study of the effects of oral prednisone on neuromyelitis optica

.WU Xuan,LIN Aiyu,WANGHuayan,WEI Huixing,WANG Danni,WANG Ning.Department of neurology,the First Affiliated Hospital of Fujian Medi?cal University,Fuzhou 350005,China.Tel:0591-87982403.

Objective To evaluate the efficacy and safety of oral prednisone in patients with relapsing neuromyeli?tis optica.MethodsSeventeen patients with relapsing neuromyelitis optica receiving long-term oral prednisone had been followed.The Expanded Disability Status Scale(EDSS)and annualized relapse rates were used to evaluate curative effect.ResultsDuring long-term oral prednisone treatment,patients had a significant reduction in the EDSS[(3.09±0.85)vs. (4.06±0.80),P＜0.05]and the median annualized relapse rate was significant reduced[(0.34±0.31)vs.(1.51±0.57),P＜0.005].But the effect of different dosage of prednisone on annualized relapse rates was not different.No severe adverse re?actions were observed.ConclusionsTreatment with long-term oral prednisone in patients with NMO significantly reduces relapse rates,improves neurological function and the treatment was well-tolerated.

Neuromyelitis optica Prednisone Therapy

R744.52

A

2014-08-18）

（責(zé)任編輯:李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2015.03.004

☆ 國(guó)家臨床重點(diǎn)專科建設(shè)項(xiàng)目和福建省臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目

* 福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（福州350005）