膿毒癥致膿毒性腦病的相關(guān)認識

王露　肖廣輝

[摘要] 膿毒性腦病是指缺乏中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的臨床或?qū)嶒炇易C據(jù)，由全身炎癥反應(yīng)引起的彌散性腦功能障礙。膿毒癥患者中，膿毒性腦病的發(fā)病率和死亡率較高，由于其臨床表現(xiàn)和實驗室檢查缺乏特異性，故常被漏診。近年來，膿毒癥的研究不斷在深入，但關(guān)于膿毒性腦病的研究和報道卻較少，尚缺乏對膿毒性腦病的全面認識，其發(fā)病機制、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療都還在爭論中。本文就目前膿毒性腦病的相關(guān)認識進行綜述。

[關(guān)鍵詞] 膿毒癥；膿毒性腦?。话l(fā)病機制；診斷

[中圖分類號] R742.8+9 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）12（c）-0194-04

膿毒癥是感染所致的全身炎癥反應(yīng)綜合征，其進一步發(fā)展可導(dǎo)致膿毒性休克、多器官功能障礙綜合征。每年歐洲和美國死于膿毒癥的人數(shù)超過35萬，而治療費用高達250億美元，這給個人、家庭、社會帶來巨大的負擔(dān)。膿毒性腦病是膿毒癥并發(fā)癥中發(fā)病率和病死率較高的疾病之一，目前國內(nèi)外學(xué)者都致力于研究膿毒性腦病，旨在尋找有效的治療措施。在臨床工作中，需要及時認識并判斷膿毒性腦病的存在，并及時進行干預(yù)，以阻止病情發(fā)展，降低膿毒癥死亡率。本文就膿毒性腦病的相關(guān)認識進行闡述。

1 膿毒性腦病的概念

膿毒癥患者常并發(fā)膿毒性腦病，而膿毒性腦病會加重病情，導(dǎo)致患者死亡，這是醫(yī)學(xué)中面臨的重大問題和挑戰(zhàn)。膿毒性腦病是ICU常見腦病之一，有學(xué)者提出，對缺乏中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染臨床或?qū)嶒炇易C據(jù)，由全身炎癥反應(yīng)引起的彌散性腦功能障礙稱為膿毒性腦病[1]，也有學(xué)者將膿毒性腦病稱為膿毒癥相關(guān)性腦病、中毒性腦病[2]。

2 膿毒性腦病的發(fā)病率和死亡率

膿毒性腦病在膿毒癥中的發(fā)病率各文獻報道相差甚大，為9%～71%[3]，這可能與目前膿毒性腦病的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未確定，各醫(yī)師診斷標(biāo)準(zhǔn)不一，臨床使用鎮(zhèn)靜、肌松藥物或呼吸機治療以及患者患有影響腦病判斷的其他疾病等綜合因素有關(guān)。此外，患者可能合并有低血壓、呼吸衰竭、陳舊性腦梗死、內(nèi)分泌代謝異常等疾病，容易使醫(yī)師忽視膿毒性腦病的診斷，因此其發(fā)病率可能高于目前所報道的發(fā)病率。Eidelman等[4]的研究顯示，膿毒性腦病的死亡率為33%～39%。Young等[5]的研究顯示，膿毒性腦病的病死率遠高于膿毒癥無腦病患者。

3 膿毒性腦病的發(fā)病機制

膿毒性腦病的生理過程復(fù)雜，至今仍有許多機制未能闡明，目前研究顯示，膿毒性腦病可能與以下機制有關(guān)[6]。

3.1 白細胞的作用

炎癥反應(yīng)的標(biāo)志是白細胞浸潤、星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞的激活[7]。研究顯示，中性粒細胞的局部浸潤增多可加重腦組織損傷，其機制可能為中性粒細胞增多阻塞微血管，導(dǎo)致繼發(fā)性低灌注，進而釋放氧自由基、蛋白水解酶和縮血管物質(zhì)，使血管通透性增強而引發(fā)水腫等[8]。

3.2 細胞因子作用

在膿毒癥中，細菌毒素刺激單核/巨噬細胞釋放的TNF-α、IL-1、IL-6等細胞因子產(chǎn)生級聯(lián)效應(yīng)，導(dǎo)致大量炎癥介質(zhì)過度釋放。Moreau M等[9]的研究顯示，TNF-α能誘導(dǎo)細胞黏附分子表達，促進白細胞在微血管黏附聚集，使得微血管遲發(fā)性低灌注，并對毛細血管產(chǎn)生直接的毒性作用，損傷神經(jīng)元；此外還可以誘導(dǎo)強效的血管活性物質(zhì)釋放，導(dǎo)致腦血管收縮，局部血管血流量減少，并通過刺激明膠酶B的產(chǎn)生，增加毛細血管通透性，進一步加重血-腦脊液屏障功能障礙，促使腦缺血和水腫發(fā)生。IL-1可刺激迷走神經(jīng)，影響腦干及下丘腦功能，也可刺激室周神經(jīng)核團如下丘腦、杏仁核等，使之功能紊亂，從而出現(xiàn)乏力、精神認知障礙等癥狀[7]。

3.3 氨基酸代謝異常

研究顯示[8]，膿毒癥時，芳香族氨基酸與支鏈氨基酸比例升高，而膿毒癥患者中腦病嚴(yán)重程度與血芳香氨基酸濃度呈正相關(guān)， 血芳香族氨基酸與支鏈氨基酸比例升高可使芳香族氨基酸易于通過血-腦脊液屏障，導(dǎo)致假性神經(jīng)遞質(zhì)取代正常神經(jīng)遞質(zhì)而干擾神經(jīng)細胞功能，從而出現(xiàn)神經(jīng)、精神癥狀，產(chǎn)生腦病。

3.4 內(nèi)皮細胞功能障礙

正常情況下，血管內(nèi)皮細胞的細胞間沒有孔隙，而血-腦脊液屏障依賴內(nèi)皮細胞連接和功能的完整性將血液與腦組織隔開，而在膿毒性腦病時，內(nèi)皮細胞功能障礙導(dǎo)致血-腦脊液屏障受到損害。膿毒癥患者內(nèi)皮細胞不同程度受損，可導(dǎo)致微血管血栓形成、毛細血管通透性增加、血管擴張以及低血壓等情況，使腦組織缺血、缺氧[10]。

3.5 星形膠質(zhì)細胞作用

星形膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起重要支撐和穩(wěn)定作用的細胞，星形膠質(zhì)細胞足突給神經(jīng)元傳輸營養(yǎng)物質(zhì)，其病變可導(dǎo)致神經(jīng)元損傷。星形膠質(zhì)細胞能維持腦血管內(nèi)皮血-腦脊液屏障完整，其損傷可導(dǎo)致血-腦脊液屏障受損，出現(xiàn)神經(jīng)、精神系統(tǒng)障礙[11]。

3.6 小膠質(zhì)細胞作用

小膠質(zhì)細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起免疫監(jiān)督作用。小神經(jīng)膠質(zhì)細胞被活化后具有吞噬、產(chǎn)生炎癥因子和抗原呈遞巨噬細胞的作用。增多的TNF-α和IL-1β可導(dǎo)致小膠質(zhì)細胞活化，一方面活化的小膠質(zhì)細胞可吞噬壞死的細胞碎片等有害物質(zhì)，造成神經(jīng)元損傷；另一方面小膠質(zhì)細胞激活后，可產(chǎn)生炎癥反應(yīng)因子以及C1q、C2、C3、C4等補體，這些物質(zhì)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫炎癥級聯(lián)反應(yīng)中起著很重要的作用，可以導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡，促進腦缺血的發(fā)生與發(fā)展[12]。此外，活化的小神經(jīng)膠質(zhì)細胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的巨噬細胞均可引起神經(jīng)刺激物和氧自由基的產(chǎn)生，出現(xiàn)行為學(xué)的改變[9]。

3.7 血-腦脊液屏障破壞

內(nèi)毒素及多種促炎細胞因子能激活腦血管內(nèi)皮細胞，誘導(dǎo)黏附分子表達。內(nèi)皮細胞被激活后，一方面會使腦血管緊張度改變、微循環(huán)障礙、凝血功能紊亂，導(dǎo)致缺血或出血性損害；另一方面氧氣、養(yǎng)分及代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)運功能將受到損害[13]，由金屬蛋白誘導(dǎo)的血-腦脊液屏障破壞膿毒癥動物模型可表現(xiàn)腦病改變[14]。血-腦脊液屏障破壞可以定位于血管周間隙，并彌漫至整個白質(zhì)區(qū)，也可定位于后葉，與可逆性后部腦病綜合征相關(guān)[3]。血-腦脊液屏障的破壞促使神經(jīng)毒性物質(zhì)通透性增加，導(dǎo)致患者神經(jīng)功能障礙。血-腦脊液屏障通透性增加可加重局部腦水腫，進而使微循環(huán)障礙惡化；同樣，微循環(huán)缺血、缺氧及大量炎性介質(zhì)的產(chǎn)生也是內(nèi)皮細胞和星形膠質(zhì)細胞功能障礙的重要原因之一，對血-腦脊液屏障開發(fā)起促進作用，如此反復(fù)則形成惡性循環(huán)[15]。

3.8 腦內(nèi)信號系統(tǒng)的激活

應(yīng)激條件下，人體自主神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和行為結(jié)構(gòu)的反應(yīng)，實質(zhì)上是由一系列激活信號所誘發(fā)。腦內(nèi)信號系統(tǒng)有兩條通路介導(dǎo)（腦室周圍器官和迷走神經(jīng)），當(dāng)發(fā)生系統(tǒng)炎性反應(yīng)時，激活信號會向腦內(nèi)深層次擴散，誘發(fā)炎性遞質(zhì)的合成和釋放，這樣將會影響到星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元，并對神經(jīng)傳導(dǎo)和神經(jīng)內(nèi)分泌起調(diào)節(jié)作用，其作用如果足夠強則能轉(zhuǎn)變?yōu)椴±硇苑磻?yīng)，繼而誘發(fā)腦病[13]。

4 臨床表現(xiàn)

膿毒性腦病分為早期和晚期腦病2種，前者在多器官衰竭之前出現(xiàn)，后者在多器官衰竭時出現(xiàn)[16]，臨床表現(xiàn)為記憶力下降，注意力不集中，定向障礙，易激惹，精神恍惚甚至昏迷等不同程度的認知功能損害[2]。早期膿毒性腦病患者或輕微腦病患者可出現(xiàn)神志狀態(tài)的波動，行為異常，注意力不集中，而晚期膿毒癥腦病患者可出現(xiàn)譫妄，意識狀況惡化甚至昏迷。與器質(zhì)性腦病不同[17]，膿毒性腦病的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為對稱性，而在肝腎衰竭和內(nèi)分泌異常導(dǎo)致的腦病中出現(xiàn)的鼻翼樣震顫和多發(fā)性肌陣攣在膿毒性腦病中并不常見。

5 診斷及診斷方法

目前對膿毒性腦病缺乏高度特異的診斷標(biāo)準(zhǔn)，有學(xué)者認為它是一項排除性診斷，首先應(yīng)排除可引起腦功能障礙的其他疾病或原因，如低血壓、外周器官衰竭、低氧血癥、癲癇持續(xù)狀態(tài)、顱內(nèi)器質(zhì)性病變（如膿腫、血腫）、腦膜炎、滲透壓失調(diào)、腦梗死、腦出血、中毒及藥源性等原因引起的腦功能障礙等，將膿毒癥患者存在注意力、記憶力、定向力等不同程度的認知功能損害診斷為膿毒性腦病[18]。有學(xué)者在診斷中引入了腦電圖（EEG）的標(biāo)準(zhǔn)，研究顯示，EEG對膿毒性腦病的診斷較為敏感，即使臨床檢查神經(jīng)功能正常也可表現(xiàn)為輕度彌散性可逆性慢波，但EEG缺乏特異性[19]。膿毒性腦病的腦電圖改變有2種類型[20]：①大多數(shù)患者表現(xiàn)為廣泛高波幅或低波幅的θ波或δ波活動，少部分肢體癱瘓患者會出現(xiàn)明顯局限性慢活動。②在慢活動基礎(chǔ)上會出現(xiàn)尖波、棘波、尖-慢復(fù)合波，這些患者常常伴有癲癇發(fā)作。此外，影像學(xué)對診斷膿毒性腦病亦有幫助[21]。有學(xué)者報道1例膿毒性腦病患者的磁共振成像（MRI），冠狀切面示極低核梗死和多發(fā)微小膿腫，矢狀切面示梗死區(qū)小血管閉塞及炎癥反應(yīng)，梗死區(qū)血管纖維素樣壞死、軸索損傷以及巨噬細胞活化；尸解證實雙側(cè)基底節(jié)區(qū)有廣泛梗死軟化灶，殼核、尾狀核和蒼白球有輕微變色；光鏡下皮層還存在小梗死灶；但此患者CT未見異常[22]。

6 治療

目前對膿毒性腦病治療的文獻報道較少。由于其病理機制尚不明確，因此治療仍以控制和恢復(fù)腦功能、控制感染為目標(biāo)。

6.1 控制感染

基本原則：糾正引起感染的異常解剖結(jié)構(gòu)，恢復(fù)功能正常，選擇合理的抗生素。控制要點：快速處理，選擇控制措施應(yīng)權(quán)衡利弊，盡量選擇對患者損傷小、治療效果好、并發(fā)癥少的方法。

6.2 糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用

腎上腺皮質(zhì)激素具有維持細胞膜完整性和穩(wěn)定性、降低毛細血管通透性、抑制炎癥反應(yīng)和炎癥介質(zhì)釋放、保護血-腦脊液屏障、減少組織損傷的作用。

6.3 內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)

膿毒性腦病患者通常會出現(xiàn)血-腦脊液屏障受損、神經(jīng)細胞膜受損等病理基礎(chǔ)，過多輸液則會導(dǎo)致腦細胞腫脹，加重腦水腫，因此臨床中需要在維持生理需求的情況下，控制每日輸液量及輸液速度，且需維持電解質(zhì)水平，這是因為低血鈣、低血鎂可導(dǎo)致驚厥發(fā)作，加重腦水腫。

6.4 支鏈氨基酸的應(yīng)用

早在1978年就有學(xué)者報道，給膿毒性腦病患者輸注35%支鏈氨基酸后可糾正血漿氨基酸比例失衡，進而減輕膿毒性腦病的癥狀[23]。增加血支鏈氨基酸水平有利于神經(jīng)介質(zhì)的產(chǎn)生，能夠促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的恢復(fù)，如果根據(jù)氨基酸代謝異常的機制進行治療，那么膿毒性腦病患者應(yīng)用支鏈氨基酸治療則可能受益。

此外，試驗性針對膿毒性腦病發(fā)病機制的治療措施包括針對炎癥反應(yīng)、血-腦脊液屏障和內(nèi)皮細胞功能障礙、小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞功能障礙、腦內(nèi)信號系統(tǒng)的激活，可逐步應(yīng)用于臨床。

7 小結(jié)與展望

膿毒性腦病是膿毒癥的常見并發(fā)癥，具有發(fā)病率和病死率高的特點。膿毒性腦病發(fā)病機制錯綜復(fù)雜，其再發(fā)和持續(xù)往往預(yù)示著膿毒癥并未被完全控制。目前試驗性針對膿毒性腦病發(fā)病機制的治療措施包括針對炎癥反應(yīng)、血-腦脊液屏障和內(nèi)皮細胞功能障礙、小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞功能障礙、腦內(nèi)信號系統(tǒng)的激活，如果能應(yīng)用于臨床膿毒性腦病患者，將降低膿毒性腦病的病死率。臨床上如能充分認識膿毒性腦病的發(fā)生及發(fā)展，并予以治療，則可以很大程度地降低膿毒癥患者的病死率。

[參考文獻]

[1] Wilson JX，Young GB.Sepsis-associated encephalopathy：evolving concepts[J].Can J Neurol Sci，2003，30（2）：98-105.

[2] Ebersoldt M，Sharshar T，Annane D.Sepsis-associated delirium[J].Intensive Care Med，2007，33（6）：941-950.

[3] Bartynski WS，Boardman JF，Zeigler ZR，et al.Posterior reversible encephalopathy syndrome in infection，sepsis and shock[J].Am J Neuroradiol，2006，27（10）：2179–2190.

[4] Eidelman LA，Putterman D，Putterman C，et al.The spectrum of encephalopathy：definitions，etiologies，and mortalities[J].JAMA，1996，275（6）：470-473.

[5] Young GB，Bolton CF，Austin TW，et al.The encephalopathy associated with septic illness[J].Clin Invest Med，1990， 13（6）：297-304.

[6] Vincent JL，Opal SM，Marshall JC，et al.Sepsis definitions：time for change[J].Lancet，2013，381（9868）：774-775.

[7] Konsman JP，Parnet P，Dantzer R，et al.Cytokine-induced sickness ehavior：mechanisms and implications[J].Trends Neurosci，2002，25（3）：154-159.