3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶的合成*

丁成榮，謝　展，張國富(浙江工業(yè)大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院，浙江杭州　310014)

3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶的合成*

丁成榮，謝展，張國富
(浙江工業(yè)大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院，浙江杭州310014)

摘要:以2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶為起始原料，經(jīng)親核取代、脫羧、加氫還原及酰胺水解等4步反應(yīng)合成了3-氯-5-(三氟甲基) -2-乙胺基吡啶，純度97．4%，總收率61．36%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR確證。

關(guān)鍵詞:2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶;脫羧反應(yīng);合成

隨著現(xiàn)代農(nóng)業(yè)的發(fā)展，殺菌劑［1］得到了更加廣泛的應(yīng)用。酰胺類殺菌劑［2］和含氟酰胺殺菌劑［3］因具有獨特的作用機制，加之殺菌譜廣、高效低毒等特點，使其研發(fā)備受關(guān)注。

3-氯-5-(三氟甲基) -2-乙胺基吡啶(5)是制備酰胺類殺菌劑的一個重要中間體，研究其合成具有重要的現(xiàn)實意義。目前5的合成路線主要有兩條: (1)以3-氯-5-(三氟甲基) -2-甲醛基吡啶為原料，經(jīng)肟化、脫肟和氫化還原制備5［4－8］。該路線起始原料不易得到，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。(2)以二苯甲酮為起始原料，經(jīng)取代反應(yīng)和脫羧反應(yīng)制備5［9－10］。該路線所用溶劑價格較貴，且收率較低，操作流程復(fù)雜，生產(chǎn)成本較高，也不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

本文報道一種新的合成路線。以2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶(1)為起始原料，經(jīng)親核取代、脫羧、加氫還原和酰胺水解等4步反應(yīng)合成5 (Scheme 1)，純度97．4%，總收率61．36%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR確證。并對各中間體的反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。

1　實驗部分

1．1儀器與試劑

Bruker AVANCEⅢ500 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)) ; Agilent 1260型液相色譜儀。

1，淄博世邦化工有限公司;其余所用試劑均為分析純或化學(xué)純。

1．2合成

(1) 2-［3-氯-5-(三氟甲基) -2-吡啶基］氰基乙酸乙酯(2)的合成

在三口圓底燒瓶中依次加入1 21．60 g(0．1 mol)，碳酸鉀16．56 g和DMF 100 mL，攪拌下緩慢升溫至70℃，于1 h內(nèi)緩慢滴加氰基乙酸乙酯16．90 g(0．15 mol)，滴畢，于70℃反應(yīng)3 h。冷卻至室溫，加水200 mL，用稀鹽酸調(diào)至pH 3～4，有固體析出，過濾，濾餅干燥得黃色固體2 27．26 g，含量98．7%(LC，下同)，收率93．3%;1H NMR (DMSO-d6)δ: 8．53(s，1H)，8．32(d，J = 2．0 Hz，1H)，6．32(s，1H)，4．27～4．21(m，2H)，1．27(t，J =7．1 Hz，3H)。

(2) 3-氯-5-(三氟甲基) -2-乙腈基吡啶(3)的合成

Scheme 1

在三口圓底燒瓶中依次加入2 43．80 g(0．15 mol)和DMF 100 mL，攪拌下用稀鹽酸調(diào)至pH 2;緩慢升溫至120℃反應(yīng)2 h。冷卻至室溫，用30%NaOH溶液調(diào)至pH呈中性。分液，水相用甲基叔丁基醚(3×30 mL)萃取，合并有機相，用無水MgSO4干燥，減壓蒸除溶劑得白色固體3 29．08 g，含量97．2%，收率86．8%;1H NMR δ: 8．95～8．65(m，1H)，8．15～7．92(m，1H)，4．31～3．97(m，2H)。

(3) 3-氯-5-(三氟甲基) -2-吡啶基乙基乙酰胺(4)的合成

向氫化高壓釜中依次加入3 14．00 g (64 mmol)，乙酸120 mL，乙酸酐256．00 g(256 mmol) 及5%Pd/C 3．40 g，于3．0 MPa/30℃反應(yīng)10 h。過濾，濾液減壓旋蒸除溶得淡黃色固體4 17．02 g，含量87．5%，收率86．3%(直接用于下步反應(yīng))。

(4) 5的合成

在三口圓底燒瓶中依次加入4 17．80 g(45 mmol)，水100 mL及濃鹽酸10．4 mL，攪拌下回流反應(yīng)6 h。冷卻至室溫。分液，除去有機層，水層用二氯甲烷(3×50 mL)洗滌，合并水相，用30%氫氧化鈉溶液調(diào)至pH 8～9，用二氯甲烷(3×30 mL)萃取，合并萃取液，減壓蒸餾，除去二氯甲烷得紅棕色液體5 11．27 g，含量97．4%，收率87．8%，總收率61．36%;1H NMR δ: 8．71(s，1H)，7．98～7．84(m，1H)，3．23～3．17(m，2H)，3．15(dd，J =9．6 Hz，3．8 Hz，2H)，1．52(s，2H)。

2　結(jié)果與討論

2．1合成2的反應(yīng)條件優(yōu)化

(1)堿對2收率的影響

1 0．1 mol，r［n(氰乙酸乙酯)∶n(1)］=1．5，于70℃反應(yīng)3 h，其余反應(yīng)條件同1．2(1)，考察不同的堿對2收率的影響，結(jié)果見表1。從表1可見，NaOH和KOH由于堿性太強，導(dǎo)致1結(jié)構(gòu)上的氯發(fā)生水解，生成大量副產(chǎn)物，致使2的收率大大降低。而NaHCO3，Et3N和吡啶由于堿性較弱，不能為親核取代提供足夠的堿性環(huán)境，反應(yīng)收率較低。該反應(yīng)最佳的堿為K2CO3。

表1　　　堿對2收率的影響*Table 1 　Effect of bases on the yield of 2

表2　　r對2收率的影響*Table 2 　Effect of r on the yield of 2

(2) r

以K2CO3為堿，其余反應(yīng)條件同2．1(1)，考察r對2收率的影響，結(jié)果見表2。從表2可見，r =1．2時，收率較低;當(dāng)r = 1．5時，收率達(dá)93．3%;繼續(xù)增大r，收率并沒有明顯提升。最佳r =1．5。

綜上所述，合成2的最佳反應(yīng)條件為:以K2CO3為堿，1 0．1 mol，r = n(氰乙酸乙酯)∶n (1) =1．5，于70℃反應(yīng)3 h，收率93．3%。

2．2合成3的反應(yīng)條件優(yōu)化

文獻(xiàn)［11］報道，氰化產(chǎn)物3可通過“一鍋法”反應(yīng)得到。但在實驗中我們發(fā)現(xiàn)，水解之后得到的3含大量副產(chǎn)物，且水解不完全。因此，本文對合成路線進(jìn)行了調(diào)整，將“一鍋法”改為分步法，并對反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化。

(1) pH

2 0．15 mol，于120℃反應(yīng)2 h，其余反應(yīng)條件同1．2(2)，考察pH值對3收率的影響，結(jié)果見表3。由表3可知，該反應(yīng)是在酸性條件下質(zhì)子和酯羰基的氧結(jié)合以增加羰基碳的親電性，更有利于水分子的進(jìn)攻。當(dāng)pH為4～5時，收率較低，因為酸性太弱無法為脫羧提供足夠的酸性環(huán)境;隨著pH減小，收率逐漸提高。該反應(yīng)最佳pH為2。

表3　　pH值對3收率的影響*Table 3 　Effect of pH on the yield of 3

表4　　　反應(yīng)溫度對3收率的影響*Table 4 　Effect of reaction temperature on the yield of 3

(2)反應(yīng)溫度

pH為2，其余反應(yīng)條件同2．2(1)，考察反應(yīng)溫度對3收率的影響，結(jié)果見表4。從表4可見，隨著溫度的增加，脫羧反應(yīng)的收率也隨之提高。當(dāng)溫度超過120℃以后，收率基本保持不變。該反應(yīng)的最佳反應(yīng)溫度為120℃。

綜上所述，合成3的最佳反應(yīng)條件為: 2 0．15 mol，pH 2，于120℃反應(yīng)2 h，收率86．8%。

2．3合成4的反應(yīng)條件優(yōu)化

(1) Pd/C用量y［y = n(3)∶n(Pd)］

3 64 mmol，于3．0 MPa/30℃反應(yīng)10 h，其余反應(yīng)條件同1．2(3)，考察y對4收率的影響，結(jié)果見表5。由表5可知，隨著鈀碳用量的增加，反應(yīng)收率逐步提高。當(dāng)y = 1∶0．025時，收率最高(86．3%)。從生產(chǎn)成本低的角度考慮，最佳y = 1∶0．025。

表5　　　考察Pd/C用量對4收率的影響*Table 5 　Effect of Pd/C amount on the yield of 4

表6　　　反應(yīng)壓力對4收率的影響*Table 6 　Effect of reaction pressure on the yield of 4

表7　　　反應(yīng)溫度對4收率的影響*Table 7 　Effect of reaction temperature on the yield of 4

(2)氫壓

y =1∶0．025，其余反應(yīng)條件同2．3(1)，考察氫氣壓力(簡稱氫壓)對4收率的影響，結(jié)果見表6。由表6可知，當(dāng)氫壓在3．0 MPa以下時，反應(yīng)吸氫速度緩慢，收率較低。隨著氫壓的增大，氫氣在反應(yīng)體系中的溶解度增加，增大了氣液固三相有效碰撞的幾率，收率也逐漸增加。當(dāng)氫壓升至3．0 MPa時收率最高;繼續(xù)增大氫壓，反應(yīng)收率基本保持不變。綜合考慮安全和易于操作的因素，選擇最佳的氫壓為3．0 MPa。

(3)反應(yīng)溫度

y =1∶0．025，氫壓3．0 MPa，其余反應(yīng)條件同2．3(1)，考察反應(yīng)溫度對4收率的影響，結(jié)果見表7。由表7可見，當(dāng)溫度為30℃時，收率達(dá)到最好(86．3%) ;當(dāng)溫度升至60℃時，發(fā)現(xiàn)有大量副產(chǎn)物生成，嚴(yán)重影響了產(chǎn)物的純度，使收率大大減低。最佳的反應(yīng)溫度以30℃為宜。

綜上所述，合成4的最佳反應(yīng)條件為: 3 64 mmol，y = n(3)∶n(Pd) =1∶0．025，于3．0 MPa/ 30℃反應(yīng)10 h，收率86．3%(71%［11］)。

2．4合成5的反應(yīng)條件優(yōu)化

(1)原料比x［n(HCl)∶n(4)］

4 45 mmol，于90℃反應(yīng)6 h，其余反應(yīng)條件同1．2(4)，考察x對5收率的影響，結(jié)果見表8。

表8　　x對5收率的影響*Table 8 　Effect of x on the yield of 5

表9　　　反應(yīng)溫度對5收率的影響*Table 9 　Effect of reaction temperature on the yield of 5

合成5的反應(yīng)機理為:酰胺在酸性環(huán)境中水解，酸主要有兩方面的作用:一是使羰基質(zhì)子化，二是中和平衡體系中生成的胺，使其成為銨鹽，這樣可轉(zhuǎn)移平衡向水解方向進(jìn)行。由表8可知，x = 5時，收率最高(87．7%)。在此基礎(chǔ)上繼續(xù)增加HCl的量并沒有顯著提高反應(yīng)的收率。從成本角度考慮，該反應(yīng)的最佳x =5。

(2)反應(yīng)溫度

x =5，其余反應(yīng)條件同2．4(1)，考察反應(yīng)溫度對5收率的影響，結(jié)果見表9。由表9可知，收率隨著反應(yīng)溫度的升高而增加。這是因為酰胺的水解反應(yīng)比其他羧酸衍生物的水解反應(yīng)需要更高的溫度，酰胺的水解要在強酸和接近回流溫度條件下進(jìn)行。該反應(yīng)的最佳反應(yīng)溫度為90℃。

綜上所述，合成5的最佳反應(yīng)條件為: 4 45 mmol，x =5，于90℃反應(yīng)6 h，收率87．8%。

3　結(jié)論

以低成本的2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶為起始原料，經(jīng)4步反應(yīng)合成了3-氯-5-(三氟甲基) -2-乙胺基吡啶，純度97．4%，總收率61．36%。該路線中加氫還原反應(yīng)得到的粗產(chǎn)品省去了結(jié)晶提純步驟，直接用于下一步反應(yīng);通過工藝優(yōu)化，使4的收率從文獻(xiàn)［11］方法的71%提高至86．3%，且簡化了操作，節(jié)約了成本。

該合成路線具有反應(yīng)條件溫和、操作簡單、收率高和環(huán)境友好等優(yōu)點，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

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·研究簡報·

Synthesis of 3-Chloro-5-(trifluoromethyl)-2-ethylamino-pyridine

DING Cheng-rong，XIE Zhan，ZHANG Guo-fu
(College of Chemical Engineering，Zhejiang University of Technology，Hangzhou 310014，China)

Abstract:3-Chloro-5-(trifluoromethyl) -2-ethylamino-pyridine in total yield of 61．36% with purity of 97．4% was synthesized by a four-step reaction of nucleophilic substitution reaction，decarboxylation，hydrogenation and hydrolysis，using 2，3-dichloro-5-trifluoromethyl-pyridine as the starting material．The structure was confirmed by1H NMR．

Keywords:2，3-dichloro-5-trifluoromethyl-pyridine; decarboxylation; synthesis

作者簡介:丁成榮(1966－)，男，漢族，浙江東陽人，教授，主要從事有機合成的研究。E-mail: dingcr@ zjut．edu．cn．

*收稿日期:2014-08-11;

修訂日期:2015-03-16

中圖分類號:O626．32

文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A

DOI:10．15952/j．cnki．cjsc．1005－1511．2015．07．0633