老化對(duì)睡眠依賴(lài)性記憶鞏固的影響*

貴文君 雷 旭 袁 宏 高 東 喻 婧

(1西南大學(xué)心理學(xué)部,重慶 400715)(2第三軍醫(yī)大學(xué)附屬大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所睡眠心理中心,重慶 400042)

1 引言

睡眠占人生命 1/3左右的時(shí)間,不僅影響人的生理機(jī)能,也會(huì)影響人的認(rèn)知功能。1994年研究證實(shí)了睡眠能夠促進(jìn)記憶鞏固(Karni;Tanne;Rubenstein;Askenasy,&Sagi,1994)。在隨后的10年,睡眠依賴(lài)性學(xué)習(xí)和記憶鞏固方面的研究增長(zhǎng)了近 5倍,而這種通過(guò)睡眠發(fā)生的記憶鞏固效應(yīng)被稱(chēng)為睡眠依賴(lài)性記憶鞏固(sleep-dependent memory consolidation,SDC)(Stickgold,2005)。SDC 效應(yīng)廣泛存在于人和動(dòng)物群體中,隨著年齡的增加,老年人的記憶力不斷衰退,與此同時(shí),老年人的睡眠問(wèn)題也越來(lái)越突出,年齡與SDC之間的關(guān)系及相關(guān)機(jī)制成為近年來(lái)研究者探討的熱點(diǎn)。研究人員嘗試回答老年人SDC效應(yīng)是否下降以及與年齡相關(guān)的SDC效應(yīng)主要體現(xiàn)在睡眠的哪個(gè)階段等一系列問(wèn)題。考慮到老年人睡眠質(zhì)量與記憶功能同時(shí)下降(Hornung,Danker-Hopfe,&Heuser,2005;Yaffe,Falvey,&Hoang,2014),深入探討SDC受老化的影響對(duì)老年人記憶的改善具有重要的臨床意義。本文分不同記憶類(lèi)型和睡眠階段評(píng)述SDC效應(yīng)受老化影響的機(jī)制,同時(shí)指出異常老化下SDC效應(yīng)的變化機(jī)制,嘗試推進(jìn)學(xué)界對(duì)老年人睡眠依賴(lài)性記憶鞏固的研究進(jìn)程,為老年人睡眠依賴(lài)性記憶的改善提供理論基礎(chǔ)。

2 老化對(duì)睡眠的影響

2.1 神經(jīng)系統(tǒng)功能方面的變化

睡眠?覺(jué)醒周期(sleep-wake cycle)發(fā)生紊亂的幾率隨著年齡的增長(zhǎng)而上升(Cajochen,Münch,Knoblauch,Blatter,&Wirz-Justice,2006)。臨床上可見(jiàn)實(shí)際睡眠時(shí)間減少、睡眠潛伏期延長(zhǎng)、夜間覺(jué)醒次數(shù)增多、白天打盹兒次數(shù)增多、睡眠效率降低等現(xiàn)象(Hornung et al.,2005;Phillips &Ancoli-Israel,2001;Spencer,Gouw,&Ivry,2007)。而視交叉上核(suprachiasmatic nucleus,SCN)功能紊亂、松果體增齡性鈣化,褪黑素分泌量減少及夜間皮質(zhì)醇分泌水平上升通常被視為老年人睡眠周期紊亂的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)(van Cauter,Leproult,&Plat,2000;Wu &Swaab,2007)。與正常老化相似,在阿爾茲海默癥(Alzheimer's disease,AD)臨床前期患者中也觀(guān)察到褪黑素分泌水平的大幅下降及SCN和松果體時(shí)鐘基因振蕩(pineal clock gene oscillation disturbed)紊亂(Wu et al.,2006;Wu &Swaab,2007)。其中,時(shí)鐘基因振蕩是指一系列呈節(jié)律表達(dá)的時(shí)鐘基因和編碼的時(shí)鐘蛋白質(zhì)相互作用,構(gòu)成一個(gè)或者多個(gè)反饋回路,以接近于24小時(shí)的周期進(jìn)行晝夜節(jié)律振蕩(Hardin,Hall,&Rosbash,1990;Sehgal,Price,Man,&Young,1994),這對(duì)維持規(guī)律的睡眠?覺(jué)醒周期具有重要意義。AD的小鼠模型研究發(fā)現(xiàn) β-淀粉樣蛋白(amyloid-β,Aβ)沉積形成后,小鼠的睡眠?覺(jué)醒周期嚴(yán)重紊亂(Roh et al.,2012)。同時(shí)另有研究證實(shí)Aβ集聚的病人伴隨著覺(jué)醒增加的現(xiàn)象(Gerstner,Perron,&Pack,2012)。這些結(jié)果提示睡眠?覺(jué)醒周期的紊亂有可能成為早期識(shí)別AD的一個(gè)生物標(biāo)記。

2.2 睡眠結(jié)構(gòu)的變化

增齡除了對(duì)睡眠的神經(jīng)機(jī)制產(chǎn)生影響外,還會(huì)使睡眠結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。根據(jù)腦電圖特征、眼球運(yùn)動(dòng)情況和肌肉張力的變化,睡眠周期可分為非快速眼動(dòng)睡眠(non-rapid eye movement sleep,NREM)和快速眼動(dòng)睡眠(rapid eye movement sleep,REM)。前者由淺入深分為睡眠Ⅰ期、睡眠Ⅱ期、睡眠Ⅲ期,其中睡眠Ⅲ期又被稱(chēng)為慢波睡眠(slow wave sleep,SWS)(Iber,Ancoli-Israel,Chesson,Quan,&Westchester,2007)。使用腦電(electroencephalography,EEG)和多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀(polysomnography,PSG)對(duì)老年人的睡眠進(jìn)行監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn),相較于輕度睡眠(睡眠Ⅰ、Ⅱ期),SWS占睡眠時(shí)間的比例在老化過(guò)程中顯著下降(Pandi-Perumal,Zisapel,Srinivasan,&Cardinali,2005),而REM睡眠則表現(xiàn)為潛伏期縮短、REM密度減小等(Dykierek et al.,1998;Floyd,Janisse,Jenuwine,&Ager,2007)。此外,大量研究顯示老年人睡眠紡錘波(sleep spindles)數(shù)量、密度和持續(xù)時(shí)間均下降,并伴隨睡眠Ⅱ期 K-復(fù)合波數(shù)量和密度的減小(Clemens,Fabó,&Halász,2005;Crowley,Trinder,Kim,Carrington,&Colrain,2002)。已有研究發(fā)現(xiàn)睡眠紡錘波參與新舊知識(shí)的整合(Tamminen,Payne,Stickgold,Wamsley,&Gaskell,2010),而 K-復(fù)合波能隔離感覺(jué)皮層傳入的刺激,從而保證睡眠的連續(xù)性(Jahnke et al.,2012)。區(qū)別于正常老化,AD患者的 SWS時(shí)間雖然也呈增齡性遞減(Dykierek et al.,1998),但AD患者在SWS階段會(huì)出現(xiàn)更高頻率的 theta波,其頻率跟病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。這被解釋為 AD患者的補(bǔ)償機(jī)制,即高頻的theta節(jié)律補(bǔ)償由神經(jīng)元缺失和結(jié)構(gòu)功能紊亂所造成的記憶的嚴(yán)重衰退(Hot et al.,2011)。除AD患者外,研究還發(fā)現(xiàn)隨著帕金森(parkinson's disease,PD)患者病程的發(fā)展,其SWS和REM睡眠也逐漸減少(Diederich,Vaillant,Mancuso,Lyen,&Tiete,2005)。

3 老化對(duì)睡眠依賴(lài)性記憶鞏固的影響

近年來(lái),越來(lái)越多的研究證實(shí)睡眠參與了記憶鞏固的過(guò)程,研究證據(jù)主要來(lái)自以下兩方面：1)學(xué)習(xí)后的睡眠剝奪使記憶成績(jī)下降,而學(xué)習(xí)后的睡眠幫助提高記憶,直接說(shuō)明記憶鞏固需要在睡眠階段完成(Gais,Lucas,&Born,2006);2)個(gè)體暴露于豐富的環(huán)境或者學(xué)習(xí)后會(huì)改變其隨后的睡眠結(jié)構(gòu),間接說(shuō)明記憶鞏固需要睡眠參與(Ganguly-Fitzgerald,Donlea,&Shaw,2006;李洋,王得春,胡志安,2008)。隨著神經(jīng)影像學(xué)的發(fā)展,SDC效應(yīng)的神經(jīng)生理機(jī)制更是成為研究者關(guān)注的重點(diǎn)。海馬?新皮層對(duì)話(huà)模型(hippocampo-neocortical dialogue model)認(rèn)為記憶鞏固過(guò)程主要包括三個(gè)階段：1)新皮層慢波振蕩(neocortical slow oscillations);2)海馬再激活(hippocampal reactivations);3)丘腦?皮層的睡眠紡錘波活動(dòng)(thalamo-cortical sleep spindles)。SWS期間慢波振蕩誘發(fā)尖波?漣漪波(sharp-wave ripple),促使覺(jué)醒期間在海馬和皮質(zhì)層編碼的信息被重新激活。同時(shí)慢波振蕩誘導(dǎo)紡錘波發(fā)生,伴隨著低膽堿能活性和低皮質(zhì)醇水平,海馬信息向新皮層轉(zhuǎn)移,使記憶痕跡在新皮層得到長(zhǎng)時(shí)存儲(chǔ)(Diekelmann &Born,2010;Girardeau &Zugaro,2011;Harand et al.,2012;Walker,2008)。然而隨著年齡的增長(zhǎng),老年人的海馬和皮質(zhì)層等開(kāi)始萎縮(Chowdhury et al.,2011;Hoffstaedter et al.,2015;Mander et al.,2013;Nosheny et al.,2014),其SWS時(shí)長(zhǎng)和紡錘波的數(shù)量也逐漸減少,同時(shí)伴隨慢波振蕩減慢的現(xiàn)象,海馬?新皮層之間的信息轉(zhuǎn)移或因此受到影響。下文將從不同記憶類(lèi)型、睡眠結(jié)構(gòu)對(duì)SDC受正常和異常老化影響的研究進(jìn)行介紹和評(píng)述。

3.1 正常老化對(duì)睡眠依賴(lài)性記憶鞏固的影響

3.1.1 不同記憶類(lèi)型

記憶類(lèi)型可分為陳述性記憶和非陳述性記憶,陳述性記憶又分為情景記憶和語(yǔ)義記憶,而非陳述性記憶包括條件反射和程序性記憶(Walker &Stickgold,2004)。研究顯示睡眠對(duì)陳述性記憶和程序性記憶都會(huì)發(fā)生鞏固效應(yīng),但SDC效應(yīng)受老化影響在不同的記憶類(lèi)型中表現(xiàn)出不一致的結(jié)果。

程序性記憶的SDC效應(yīng)一直是該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn),研究采用的實(shí)驗(yàn)任務(wù)大多是序列學(xué)習(xí)任務(wù)(sequence-learning task),即被試根據(jù)線(xiàn)索提示在屏幕上呈現(xiàn)的空間位置進(jìn)行相應(yīng)的手指按鍵反應(yīng)。近年來(lái),老化影響程序性記憶SDC效應(yīng)的研究取得了較為一致的結(jié)果。Wilson等(2012)采用序列學(xué)習(xí)任務(wù)考察老年人SDC效應(yīng)的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)相較于及時(shí)回憶,青年組在睡眠后延遲回憶階段的平均反應(yīng)時(shí)顯著降低,而中年組和老年組在睡眠前后的反應(yīng)時(shí)下降量并不明顯。隨后的回歸分析發(fā)現(xiàn)年齡和睡眠前后變化量呈負(fù)相關(guān),提示在經(jīng)歷睡眠之后年齡越大的被試其記憶提高越少。Spencer等(2007)將內(nèi)隱學(xué)習(xí)變量引入序列學(xué)習(xí)任務(wù)中,通過(guò)呈現(xiàn)不同的指導(dǎo)語(yǔ)將被試分為外顯組和內(nèi)隱組。外顯組被告知屏幕上呈現(xiàn)的刺激序列存在規(guī)律,而內(nèi)隱組未被告知。研究表明雖然老年組和青年組在編碼階段達(dá)到相似的學(xué)習(xí)程度,但通過(guò)睡眠青年組在兩種任務(wù)中的平均反應(yīng)時(shí)都顯著下降,而睡眠前后老年組在兩種記憶任務(wù)中的反應(yīng)時(shí)沒(méi)有顯著變化。結(jié)果提示,當(dāng)選擇反應(yīng)時(shí)作為統(tǒng)計(jì)指標(biāo)時(shí),老年人不管是外顯還是內(nèi)隱程序性記憶的SDC效應(yīng)均受損。為了進(jìn)一步驗(yàn)證老年人SDC效應(yīng)受損是否由睡眠時(shí)間減少所導(dǎo)致,研究者對(duì)被試的睡眠日志進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)老年組平均睡眠時(shí)長(zhǎng)為7.0小時(shí),青年組為7.3小時(shí),二者并沒(méi)有顯著性差異,提示老年人 SDC效應(yīng)受損和睡眠時(shí)長(zhǎng)的增齡性變化沒(méi)有直接聯(lián)系(Spencer et al.,2007)。伴隨著神經(jīng)影像技術(shù)的發(fā)展,與SDC相關(guān)的神經(jīng)機(jī)制隨年齡的變化也逐漸得到分析與探討。Fogel等(2014)最近采用午睡的研究范式證實(shí)午睡能促進(jìn)青年人程序性記憶鞏固,但對(duì)老年人程序性記憶的促進(jìn)較小。結(jié)合PSG和功能性磁共振成像技術(shù)(functional Magnetic Resonance Imaging,fMRI),研究還發(fā)現(xiàn)老年人程序性 SDC效應(yīng)下降和睡眠紡錘波數(shù)量減少及相關(guān)腦區(qū)(殼核、紋狀體)的激活減弱呈正相關(guān)。結(jié)果提示睡眠紡錘波振蕩減少以及任務(wù)執(zhí)行狀態(tài)下紋狀體激活程度的減弱或可能為老年人SDC效應(yīng)受損的神經(jīng)生理機(jī)制之一。

而關(guān)于陳述性記憶的SDC效應(yīng)受老化影響的研究結(jié)果目前還存在分歧。Wilson等(2012)將被試分為青年組、中年組和老年組,每個(gè)年齡組又分為清醒組和睡眠組。清醒組在早上9點(diǎn)開(kāi)始執(zhí)行編碼和及時(shí)回憶任務(wù),當(dāng)天晚上 9點(diǎn)執(zhí)行延遲回憶任務(wù),中間經(jīng)歷 12h的清醒時(shí)間。而睡眠組在當(dāng)天晚上九點(diǎn)進(jìn)行編碼和及時(shí)回憶任務(wù),第二天早上9點(diǎn)執(zhí)行延遲回憶任務(wù),期間經(jīng)歷12 h的睡眠時(shí)間。他們使用配對(duì)詞語(yǔ)學(xué)習(xí)任務(wù)(word pair learning task)研究老化對(duì)陳述性記憶SDC效應(yīng)的影響。該任務(wù)由互不關(guān)聯(lián)的配對(duì)詞組構(gòu)成(e.g.,cat-coach;desk-ice),編碼階段被試依次學(xué)習(xí)所有配對(duì)詞組,但在及時(shí)回憶和延遲回憶階段,只呈現(xiàn)配對(duì)詞組的一半,被試回憶對(duì)應(yīng)的另外一半。結(jié)果發(fā)現(xiàn)睡眠組所有被試的遺忘率都顯著低于覺(jué)醒組,即睡眠通過(guò)減少學(xué)習(xí)的遺忘量達(dá)到了鞏固記憶的目的。然而當(dāng)納入年齡因素作分析時(shí)發(fā)現(xiàn),睡眠組三個(gè)年齡階段的被試遺忘率并不顯著,研究者認(rèn)為陳述性記憶 SDC效應(yīng)并未隨著增齡而衰減(Wilson et al.,2012)。除此之外,有研究組從情景記憶的角度比較青年人和老年人的SDC效應(yīng)。他們使用韋氏記憶量表第三版(Wechsler Memory Scale III,WMS-III)的邏輯記憶測(cè)驗(yàn)部分和問(wèn)題清單的形式(由 12個(gè)問(wèn)題組成,要求被試自述某天早上或在此前一天晚上他們所經(jīng)歷的第一次/最后一次對(duì)話(huà)、接到的第一個(gè)/最后一個(gè)電話(huà)等),結(jié)果發(fā)現(xiàn),睡眠組不同年齡階段的被試在兩種任務(wù)中的記憶成績(jī)都顯著提高,并且睡眠時(shí)間越長(zhǎng)的老年人,其成績(jī)提高的幅度越大(Aly &Moscovitch,2010)。與此相反,最近一項(xiàng)研究使用視空二維目標(biāo)定位任務(wù)(visuospatial two-dimensional objectlocation task),即學(xué)習(xí)階段,在屏幕上任意兩個(gè)空間方格里同時(shí)呈現(xiàn)配對(duì)的兩張圖片,被試通過(guò)編碼記住他們各自的空間位置,而回憶階段只呈現(xiàn)其中一張圖片的空間位置,被試回憶與之對(duì)應(yīng)的另一張圖片的位置,并操縱鼠標(biāo)將其拖入相應(yīng)的空間方格里。結(jié)果顯示睡眠條件下與覺(jué)醒條件下老年人的遺忘率沒(méi)有顯著差異,只在青年組觀(guān)察到了顯著的 SDC效應(yīng),提示老年人情景記憶的SDC效應(yīng)可能受損(Cherdieu,Reynaud,Uhlrich,Versace,&Mazza,2014)。

綜上,正常老化對(duì)SDC效應(yīng)的影響受到記憶類(lèi)型的調(diào)節(jié)。多數(shù)研究表明非陳述記憶(尤指程序性記憶)的 SDC效應(yīng)隨著年齡的增加而衰減。雖然陳述性記憶(尤指情景記憶)下降是老年人記憶受損的首要特征,然而陳述性記憶的SDC效應(yīng)受老化影響的研究結(jié)果卻并不一致?？赡艿慕忉尠ǎ?)實(shí)驗(yàn)材料的異質(zhì)性或許是導(dǎo)致結(jié)果不一致的因素之一。當(dāng)記憶材料涉及到情緒和自我加工的時(shí)候,SDC效應(yīng)并不會(huì)隨著年齡的增加而下降(Carstensen &Turk-Charles,1994;Rahhal,May,&Hasher,2002)。而Aly組采用的實(shí)驗(yàn)任務(wù)剛好是涉及到自我加工的情景記憶;2)被試的異質(zhì)性,特別是老年人的個(gè)體差異非常大。在Wilson等的研究中(2012)發(fā)現(xiàn)睡眠降低了各年齡組被試的遺忘效率,即SDC的年齡效應(yīng)不顯著。但該結(jié)果是在排除學(xué)習(xí)階段成績(jī)不達(dá)標(biāo)的被試的情況下得出的,當(dāng)納入所有被試做分析時(shí),SDC年齡效應(yīng)卻變得顯著;3)計(jì)算指標(biāo)的差異。由于陳述性記憶痕跡容易消退,因此該類(lèi)記憶的鞏固效應(yīng)通常指在睡眠后的再測(cè)任務(wù)中表現(xiàn)出較小的遺忘效應(yīng),而非記憶水平的提高。Wilson研究組采用的是特定序列組塊之間平均反應(yīng)時(shí)的差值來(lái)定義遺忘效應(yīng)的大小,而 Aly研究組的計(jì)算指標(biāo)是后測(cè)所能回憶的事件數(shù)量與所給予的事件總數(shù)的比率。近年來(lái)不同記憶類(lèi)型SDC效應(yīng)受老化影響的研究及其研究結(jié)果概述見(jiàn)表1。

表1 近年來(lái)不同記憶類(lèi)型SDC效應(yīng)受老化影響的文獻(xiàn)總結(jié)

3.1.2 不同睡眠階段

fMRI研究顯示覺(jué)醒時(shí)期與認(rèn)知任務(wù)相關(guān)的腦區(qū)在睡眠階段被重新激活(Fogel et al.,2014;Sweegers,Takashima,Fernandez,&Talamini,2014)。而不同記憶類(lèi)型發(fā)生 SDC效應(yīng)的睡眠階段存在差異,目前主要存在兩種假說(shuō)：1)雙處理模型假說(shuō),認(rèn)為程序性記憶的鞏固主要發(fā)生在REM階段和睡眠Ⅱ期,而陳述性記憶/情景記憶的鞏固主要發(fā)生在SWS階段(Plihal &Born,1997);2)序列假說(shuō),即不考慮記憶的類(lèi)型,認(rèn)為 NREM 和REM 睡眠的循環(huán)對(duì)記憶鞏固的效果有著十分重要的意義(Giuditta et al.,1995)。隨著年齡的增加,老年人的SWS和REM比例逐漸減少(Mazzoni et al.,1999),不同睡眠階段下老年人記憶鞏固效應(yīng)的改變成為研究者關(guān)注的重點(diǎn)。

Hornung研究組(2007)通過(guò)設(shè)置REM睡眠剝奪組(在快速眼動(dòng)睡眠階段喚醒被試)與REM增加組(剝奪后自然恢復(fù)REM睡眠以及注射藥物增加REM 睡眠),發(fā)現(xiàn)不管是通過(guò)剝奪還是自然恢復(fù)REM睡眠時(shí)長(zhǎng),其動(dòng)作技能成績(jī)受影響都較小。但在實(shí)驗(yàn)前六晚連續(xù)給被試注射乙酰膽堿酯酶抑制劑,被試REM睡眠比例增加的同時(shí)動(dòng)作技能成績(jī)也得到顯著提高(Hornung,Regen,Danker-Hopfe,Schredl,&Heuser,2007)。該研究表明老年人REM睡眠時(shí)間的長(zhǎng)短并不直接導(dǎo)致其程序性記憶SDC效應(yīng)量的增加或降低,而膽堿能的活性可能是參與 REM 睡眠依賴(lài)性記憶鞏固的一個(gè)重要成分(Hornung,Regen,Schredl,Heuser,&Danker-Hopfe,2006)。為了探索老年人 SWS和陳述性記憶鞏固之間的關(guān)系,Cherdieu等(2014)采用視空二維目標(biāo)定位任務(wù),同時(shí)使用PSG記錄老年人的睡眠。結(jié)果表明老年人的SDC效應(yīng)減弱,但在對(duì)PSG數(shù)據(jù)分析時(shí)發(fā)現(xiàn)盡管老年人的睡眠效率和總睡眠時(shí)間減少,但SWS所占比例變化并不明顯,即老年人SWS比例的變化并不是導(dǎo)致其 SDC效應(yīng)減弱的直接因素(Cherdieu et al.,2014)。但另有研究指出,睡眠前中年組和青年組達(dá)到相似的學(xué)習(xí)程度,在經(jīng)過(guò)睡眠早期(SWS所占比例較大)后,中年人回憶配對(duì)詞的正確率顯著低于青年人,同時(shí)EEG也記錄到青年人 SWS占睡眠的比例顯著大于中年人。而在睡眠晚期(SWS所占比例較小)的被試中,中年組與青年組回憶配對(duì)詞的正確率沒(méi)有顯著差異,并且該實(shí)驗(yàn)條件下的所有年齡組被試的回憶成績(jī)都比經(jīng)歷睡眠早期的被試差。當(dāng)平衡兩個(gè)年齡組的SWS比例,例如將經(jīng)歷睡眠早期的中年組和經(jīng)歷睡眠晚期的青年組相比,兩個(gè)組的回憶成績(jī)的正確率不存在顯著差異。研究表明30歲之后,SWS比例隨著年齡的增加而顯著衰減,這些結(jié)果提示從中年時(shí)期開(kāi)始下降的陳述性記憶SDC效應(yīng)可能與早期睡眠中SWS時(shí)間的減少相關(guān)。該研究對(duì)老年人 SDC效應(yīng)的損傷做出了間接回答,但SWS和老年人 SDC效應(yīng)之間的關(guān)系尚需進(jìn)一步驗(yàn)證(Backhaus et al.,2007)。

綜上,年齡因素究竟通過(guò)影響睡眠的哪個(gè)階段而導(dǎo)致SDC效應(yīng)損傷,現(xiàn)有研究并沒(méi)有給出明確的結(jié)論。未來(lái)應(yīng)加強(qiáng)其影響因素的實(shí)證研究,更好地控制實(shí)驗(yàn)變量,明確睡眠結(jié)構(gòu)與記憶鞏固之間的關(guān)系：1) SWS和REM變化比例的相對(duì)差異。雖然老年人的SWS和REM占夜間睡眠比例都呈下降趨勢(shì),但兩者變化的相對(duì)比例是否存在差異及其與SDC效應(yīng)之間的關(guān)系亟需進(jìn)一步的實(shí)證研究加以證實(shí)。Backhaus研究組(2007)顯示SWS占睡眠比例從 30歲開(kāi)始顯著下降,并伴隨著陳述性記憶鞏固效應(yīng)的下降,而REM受年齡的影響較小(Backhaus et al.,2007)。但該年齡效應(yīng)并沒(méi)有在老年群體中得到直接驗(yàn)證,未來(lái)加強(qiáng)各睡眠階段相對(duì)比例的變化與記憶鞏固的關(guān)系的研究或可以更好地驗(yàn)證老年人SDC效應(yīng)與睡眠結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系;2)關(guān)于睡眠分期與記憶鞏固,一些研究者并不贊同陳述性記憶鞏固發(fā)生在SWS階段,而程序性記憶鞏固在需要在 REM 睡眠期完成的觀(guān)點(diǎn),他們認(rèn)為NREM和 REM睡眠周期的循環(huán)性對(duì)記憶鞏固的效果有著十分重要的意義(Plihal,&Born,1997)。強(qiáng)行把SWS和REM分開(kāi)討論,可能會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果因缺乏SWS和REM周期連續(xù)性而受到影響(Gais,Plihal,Wagner,&Born,2000)。今后應(yīng)加強(qiáng)對(duì)睡眠分期理論的實(shí)證研究,才能更好地探索睡眠分期和記憶鞏固之間的關(guān)系;3)隨著年齡的增長(zhǎng),除了睡眠質(zhì)量下降及睡眠結(jié)構(gòu)的改變外,老年人身體機(jī)能的其他方面也出現(xiàn)衰退的現(xiàn)象,諸如乙酰膽堿活性的降低、與睡眠相關(guān)腦區(qū)的萎縮等,這些因素是否得到控制也會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響。在今后的研究中應(yīng)試圖綜合多因素,嘗試建立老化影響SDC效應(yīng)的多通道混合模型。

3.2 異常老化對(duì)睡眠依賴(lài)性記憶鞏固的影響

相較于正常老化個(gè)體,記憶衰退問(wèn)題在病理性老化個(gè)體中更加突出,如 AD、PD、輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment,MCI)、老年抑郁癥等,他們的慢波睡眠時(shí)間更少,睡眠效率也更低(Chen et al.,2009;Hot et al.,2011;Naismith et al.,2011;Westerberg et al.,2012;Wu,Tseng,Yuan,Hsieh,&Hu,2014)。

研究者采用情景記憶任務(wù)對(duì) AD患者和正常對(duì)照組做比對(duì)研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)睡眠后正常對(duì)照組在兩種延遲回憶任務(wù)中的SDC效應(yīng)均大于A(yíng)D患者(Hot et al.,2011)。類(lèi)似的結(jié)果在MCI患者上也得到了證實(shí)。MCI患者主要表現(xiàn)為陳述性記憶受損,其發(fā)展成為癡呆的年轉(zhuǎn)歸率為 10%～15%(Gauthier et al.,2006),而正常老年人僅為 1% ～2%。研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)睡眠之后 MCI組在配對(duì)詞語(yǔ)回憶和面孔再認(rèn)任務(wù)(陳述性記憶)中的SDC效應(yīng)顯著低于正常對(duì)照組,即正常對(duì)照組通過(guò)睡眠提高了陳述性記憶成績(jī),而MCI組成績(jī)提高幅度較小(Westerberg et al.,2012)。深入探究異常老化群體的睡眠神經(jīng)機(jī)制和SDC效應(yīng)的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)AD和MCI患者均表現(xiàn)出睡眠紡錘波數(shù)量和密度的顯著下降,并與其SDC效應(yīng)下降顯著正相關(guān)。而在腦電節(jié)律方面,與MCI患者theta波頻率下降不同的是,AD患者的theta波頻率非常高,且頻率越高的患者SDC效應(yīng)受損越嚴(yán)重,提示theta波的活動(dòng)可能是 AD患者記憶嚴(yán)重受損的一種補(bǔ)償機(jī)制(Hot et al.,2011;Rauchs et al.,2008;Westerberg et al.,2012)。

此外,研究人員還對(duì)另一種多發(fā)于老年人群的神經(jīng)退行性疾病PD患者的SDC效應(yīng)進(jìn)行了研究。Terpening研究組(2013)首次探討了睡眠結(jié)構(gòu)對(duì)PD患者動(dòng)作記憶鞏固的影響。研究發(fā)現(xiàn)PD組和正?？刂平M的再測(cè)成績(jī)都沒(méi)有通過(guò)睡眠得到顯著提高,但和 PD組相比,正?？刂平M被試的SWS持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng),第二天的再測(cè)成績(jī)也更好。提示PD患者程序性記憶的SDC效應(yīng)受損,且程度比正常控制組更甚(Terpening et al.,2013)。最近臺(tái)北的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)睡眠之后 PD患者的視覺(jué)記憶成績(jī)比覺(jué)醒時(shí)期得到了提高,即 PD患者的SDC效應(yīng)依然保留(Wu et al.,2014)。同時(shí),關(guān)于抑郁癥患者的研究表明,盡管被試的記憶成績(jī)?cè)趯W(xué)習(xí)階段不存在顯著差異,但和覺(jué)醒組相比,睡眠條件下正常對(duì)照組的動(dòng)作記憶得到顯著提高,而抑郁組中18%的被試并未表現(xiàn)出SDC效應(yīng)。值得注意的是這種差異只有在年齡大于 30的群體中才顯著(Dresler,Kluge,Genzel,Schüessler,&Steiger,2007;Dresler,Kluge,Genzel,Schüssler,&Steiger,2010)。老年抑郁癥患者的SDC是否區(qū)別于正常老化的衰退目前尚缺乏直接證據(jù)。

綜上,在異常老化群體中,受不同病理變化的影響,SDC效應(yīng)的變化并不一致：1)和正?？刂平M相比,認(rèn)知障礙患者情景記憶的SDC效應(yīng)下降更加顯著,這與他們情景記憶嚴(yán)重受損的臨床表現(xiàn)十分吻合;2)老化對(duì)PD患者SDC效應(yīng)的影響不一致,這可能由實(shí)驗(yàn)材料不一樣所致,Terpening研究組主要采用序列學(xué)習(xí)任務(wù)(程序性記憶),而另一研究采用的是視覺(jué)任務(wù)(陳述性記憶);運(yùn)動(dòng)障礙是 PD患者的典型癥狀,提示患者在執(zhí)行動(dòng)作技能任務(wù)時(shí)可能會(huì)受到一定影響,導(dǎo)致其記憶成績(jī)下降;3)值得注意的是,受神經(jīng)退行性病變影響,與 SDC效應(yīng)相關(guān)的腦電節(jié)律,如睡眠紡錘波與 theta波的活動(dòng)或可成為老年人相關(guān)疾病診治的一個(gè)重要指標(biāo)。

4 討論與展望

4.1 老化?睡眠?記憶交互模型

增齡會(huì)改變睡眠神經(jīng)機(jī)制(SCN功能紊亂、松果體鈣化等)以及睡眠結(jié)構(gòu)(SWS比例下降、REM潛伏期延長(zhǎng)、睡眠紡錘波數(shù)量和密度的減少等)(Farajnia,Deboer,Rohling,Meijer,&Michel,2014;Fogel et al.,2014;Mahlberg et al.,2009;Moraes et al.,2014)。與睡眠周期節(jié)律紊亂相似,負(fù)責(zé)個(gè)體記憶的神經(jīng)機(jī)制也會(huì)隨年齡的增長(zhǎng)而衰退。迄今為止,對(duì)老年人記憶減退及其與睡眠相關(guān)的生理機(jī)制的探討主要集中在以下幾個(gè)方面：1)與記憶相關(guān)腦區(qū)的突觸發(fā)生形態(tài)學(xué)變化。睡眠內(nèi)穩(wěn)態(tài)假說(shuō)認(rèn)為睡眠的目的在于減弱腦內(nèi)突觸連接強(qiáng)度至基線(xiàn)水平,以便于隨后的學(xué)習(xí)記憶。然而老年人突觸神經(jīng)元可塑性的降低導(dǎo)致突觸的連接強(qiáng)度無(wú)法在睡眠過(guò)程中順利減弱至基線(xiàn)水平,從而影響接下來(lái)學(xué)習(xí)記憶的存儲(chǔ);2)老年人中樞神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的衰退,如膽堿能神經(jīng)元退化以及膽堿能核團(tuán)體積減少(Fibiger,1991)。已有研究表明老年人乙酰膽堿活性的降低是影響睡眠記憶鞏固的重要因素(Hornung et al.,2006);3)最近更有研究指出受老化影響,腦區(qū)協(xié)同性和記憶功能呈顯著負(fù)相關(guān),即隨著腦區(qū)協(xié)同性的增加記憶功能逐漸減弱(Chan,Park,Savalia,Petersen,&Wig,2014)。除此之外,同時(shí)記錄 EEG和 fMRI數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)睡眠紡錘波參與青年人皮層?紋狀體網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié),該網(wǎng)絡(luò)直接參與記憶鞏固過(guò)程;而老年人的睡眠紡錘波僅調(diào)節(jié)皮層?小腦網(wǎng)絡(luò),該網(wǎng)絡(luò)不參與記憶鞏固的過(guò)程(Fogel et al.,2014)。這些研究結(jié)果提示相關(guān)腦區(qū)功能的增齡性改變以及某些睡眠機(jī)制對(duì)記憶鞏固相關(guān)的腦網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)作用的減弱也可能是老年人記憶鞏固衰退的潛在機(jī)制。

睡眠中的記憶鞏固是記憶痕跡選擇性再活化的結(jié)果,并且和皮質(zhì)醇、乙酰膽堿的水平相關(guān)(Buzsák,1998;Gai &Born,2004;Power,2004)。覺(jué)醒期間,對(duì)于刺激信息的編碼主要在新皮層和海馬發(fā)生(圖1綠色箭頭所示)。而在睡眠(尤其是SWS)期間,伴隨著尖波和睡眠紡錘波的同步振蕩活動(dòng),覺(jué)醒時(shí)期被編碼的信息在海馬腦區(qū)被重新激活。而REM睡眠期間低水平的皮質(zhì)醇和高水平的乙酰膽堿促使記憶痕跡從海馬通向新皮層并在此處得到鞏固與長(zhǎng)時(shí)存儲(chǔ)(圖1黃色箭頭所示)(Harand et al.,2012)。然而老年人皮質(zhì)醇水平的上升以及乙酰膽堿活性的降低(圖1①);SWS、慢波與尖波同步振蕩的減少(圖1②③),加上與記憶鞏固相關(guān)的腦區(qū)的(特別是前額葉皮層)結(jié)構(gòu)與功能的變化(圖1④),導(dǎo)致老年人的 SDC效應(yīng)受到干擾(Hornung et al.,2007;Jiang et al.,2014;Wu &Swaab,2007)。

綜上,老年人SDC效應(yīng)受損可能至少由三方面導(dǎo)致：1)睡眠記憶鞏固神經(jīng)通路受損,包括皮質(zhì)醇水平上升和乙酰膽堿水平降低,尖波和慢波同步振蕩活動(dòng)減弱,前額皮質(zhì)層萎縮(圖1紅圈所示);2)睡眠神經(jīng)生理機(jī)制改變,主要指由于 SCN節(jié)律紊亂、松果體鈣化以及褪黑素夜間分泌水平降低所造成的睡眠?覺(jué)醒周期紊亂;3)腦功能改變及腦網(wǎng)絡(luò)失調(diào),即隨著年齡的增加,腦區(qū)功能分化性減弱,由于各個(gè)腦區(qū)分工變得不明顯,一項(xiàng)任務(wù)的完成需要同時(shí)調(diào)動(dòng)幾個(gè)腦區(qū),導(dǎo)致大腦負(fù)荷過(guò)重。同時(shí),某些睡眠機(jī)制(如睡眠紡錘波)對(duì)記憶鞏固相關(guān)的腦網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)作用減弱,在一定程度上損傷老年人的SDC效應(yīng)。

圖1 SDC效應(yīng)受老化影響的神經(jīng)模型(資料來(lái)源：Harand et al.,2012)

4.2 同步采集腦電和腦成像數(shù)據(jù)

對(duì)于睡眠的研究最早得益于EEG技術(shù),它提供了人們睡眠或覺(jué)醒期的客觀(guān)腦活動(dòng)指標(biāo)。但受限于EEG技術(shù)的空間分辨率,該方面的研究通常無(wú)法對(duì)睡眠相關(guān)的精細(xì)解剖結(jié)構(gòu)進(jìn)行深入探討。而睡眠神經(jīng)成像借助于 fMRI等技術(shù),可對(duì)全腦血氧代謝進(jìn)行無(wú)創(chuàng)記錄。近年來(lái) fMRI以其毫米量級(jí)的空間分辨率幫助人們找到了睡眠的關(guān)鍵性腦解剖結(jié)構(gòu)(Nofzinger,2005)。前期存在同步采集年輕被試睡眠時(shí)期的腦電和腦成像數(shù)據(jù)的研究,但考慮到老年人更加容易受到核磁掃描過(guò)程中的噪聲干擾等因素,老年群體的現(xiàn)有研究多是在睡眠階段采集腦電數(shù)據(jù),在記憶任務(wù)階段采集腦成像數(shù)據(jù)。未來(lái)研究應(yīng)著力于改良實(shí)驗(yàn)范式以及實(shí)驗(yàn)室環(huán)境,結(jié)合 EEG和 fMRI技術(shù),我們將能夠同步采集老年人睡眠分期的數(shù)據(jù)以及腦區(qū)活動(dòng)的數(shù)據(jù),特別是不同睡眠分期下海馬?新皮層之間的連接與激活的變化,由此可以對(duì)老化過(guò)程中SDC效應(yīng)的動(dòng)態(tài)變化提供更直接的證據(jù)(Lei,Wang,Yuan,&Chen,2014;Lei,Wang,Yuan,&Mantini,2014)。

4.3 從睡眠角度提出記憶干預(yù)的方案

雖然分別針對(duì)睡眠和記憶干預(yù)的研究已經(jīng)存在(Chan,Sze,Woo,&Yu,2014;Pa et al.,2014),但SDC通路老化作為老年人記憶下降的影響因素之一,從睡眠對(duì)記憶鞏固影響的角度改善老年人記憶的研究目前尚還缺乏：1)已有研究發(fā)現(xiàn)服用乙酰膽堿酯酶抑制劑在增加老年人 REM 睡眠的同時(shí)也提高了他們的記憶成績(jī)(Hornung et al.,2007)。但該研究旨在探討 REM和記憶鞏固之間的關(guān)系,乙酰膽堿酯酶抑制劑、REM和記憶成績(jī)之間的因果關(guān)系以及該制劑是否可用于老年人臨床記憶的改善還有待進(jìn)一步考究;2)此外,有研究表明睡前高強(qiáng)度的動(dòng)作技能訓(xùn)練可以增加睡眠紡錘波的數(shù)量,而睡眠紡錘波和程序性記憶的鞏固顯著相關(guān),提示睡前通過(guò)一定程度的肢體運(yùn)動(dòng)或可增強(qiáng)老年人記憶鞏固的效果,從而達(dá)到改善記憶的目的(Fogel &Smith,2006;Morin et al.,2008);3)美國(guó)西北大學(xué)研究人員(2009)證實(shí)在SWS階段再次聽(tīng)到與睡前記憶內(nèi)容相匹配的聲音(例如,貓的圖片?貓叫聲)有助于記憶鞏固,而在覺(jué)醒時(shí)期聽(tīng)聲音并沒(méi)有加深記憶的效果(Rudoy,Voss,Westerberg,&Paller,2009)。最近也有研究發(fā)現(xiàn)SWS階段重新給被試播放聲音刺激能提高其外顯記憶成績(jī)(Cousins,El-Deredy,Parkes,Hennies,&Lewis,2014)。類(lèi)似的,Rasch研究組(2007)也證實(shí)在 SWS階段再次給被試施加氣味刺激能促進(jìn)其陳述性記憶的鞏固(Rasch,Büchel,Gais,&Born,2007)。這一系列的研究表明,在睡眠時(shí)給予大腦額外的刺激信息能夠鞏固之前已經(jīng)形成的記憶,然而這些效應(yīng)在老年群體中是否存在尚未得到驗(yàn)證。未來(lái)研究可以考慮在睡眠階段,從聽(tīng)覺(jué)、嗅覺(jué)以及感覺(jué)刺激等通路施加刺激,考察在老年群體中是否存在相應(yīng)的記憶鞏固效應(yīng)。如果老年人的記憶能夠在睡眠之中通過(guò)額外的刺激信息得到鞏固,比如單純地通過(guò)聽(tīng)聲音,聞氣味,光線(xiàn)調(diào)整就可達(dá)到記憶鞏固的目的,那將為老年人臨床記憶改善提供一個(gè)有效且易操作的全新思路。

5 結(jié)語(yǔ)

探究老化對(duì)SDC效應(yīng)的影響,將有利于深入揭示增齡與 SDC效應(yīng)以及記憶衰退之間的關(guān)系,為改善老年群體的睡眠問(wèn)題、提高其記憶功能提供理論依據(jù)。從針對(duì)病理性老化群體的基礎(chǔ)研究中,發(fā)現(xiàn)與SDC效應(yīng)異常變化相關(guān)的睡眠波和睡眠階段,將對(duì)于其臨床診斷與檢測(cè)提供一種新的思路?；谇叭搜芯?本文梳理了老化和睡眠及SDC效應(yīng)之間的關(guān)系,搭建老化、睡眠問(wèn)題與記憶下降之間的交互模型,并試圖從睡眠干預(yù)的角度尋找改善老年人記憶的方法,理論模型尚待實(shí)證研究的進(jìn)一步考證。

李洋,王得春,胡志安.(2008).睡眠的記憶鞏固功能研究進(jìn)展.生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展,35,1219–1224.

Aly,M.,&Moscovitch,M.(2010).The effects of sleep on episodic memory in older and younger adults.Memory,18,327–334.

Backhaus,J.,Born,J.,Hoeckesfeld,R.,Fokuhl,S.,Hohagen,F.,&Junghanns,K.(2007).Midlife decline in declarative memory consolidation is correlated with a decline in slow wave sleep.Learning &Memory,14,336–341.

Buzsák,G.(1998).Memory consolidation during sleep:A neurophysiological perspective.Journal of Sleep Research,7(S1),17–23.

Cajochen,C.,Münch,M.,Knoblauch,V.,Blatter,K.,&Wirz-Justice,A.(2006).Age-related changes in the circadian and homeostatic regulation of human sleep.Chronobiology International,23,461–474.

Carstensen,L.L.,&Turk-Charles,S.(1994).The salience of emotion across the adult life span.Psychology and Aging,9,259–264.

Chan,A.S.,Sze,S.L.,Woo,J.,&Yu,R.H.(2014).A Chinese Chan-based lifestyle intervention improves memory of older adults.Frontiers in Aging Neuroscience,6,50.

Chan,M.Y.,Park,D.C.,Savalia,N.K.,Petersen,S.E.,&Wig,G.S.(2014).Decreased segregation of brain systems across the healthy adult lifespan.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,111,E4997–E5006.

Chen,K.M.,Chen,M.H.,Chao,H.C.,Hung,H.M.,Lin,H.S.,&Li,C.H.(2009).Sleep quality,depression state,and health status of older adults after silver yoga exercises:Cluster randomized trial.International Journal of Nursing Studies,46,154–163.

Cherdieu,M.,Reynaud,E.,Uhlrich,J.,Versace,R.,&Mazza,S.(2014).Does age worsen sleep-dependent memory consolidation?.Journal of Sleep Research,23,53–60.

Chowdhury,M.H.,Nagai,A.,Bokura,H.,Nakamura,E.,Kobayashi,S.,&Yamaguchi,S.(2011).Age-related changes in white matter lesions,hippocampal atrophy,and cerebral microbleeds in healthy subjects without major cerebrovascular risk factors.Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases,20,302–309.

Clemens,Z.,Fabó,D.,&Halász,P.(2005).Overnight verbal memory retention correlates with the number of sleep spindles.Neuroscience,132,529–535.

Cousins,J.N.,El-Deredy,W.,Parkes,L.M.,Hennies,N.,&Lewis,P.A.(2014).Cued memory reactivation during slow-wave sleep promotes explicit knowledge of a motor sequence.The Journal of Neuroscience,34,15870–15876.

Crowley,K.,Trinder,J.,Kim,Y.,Carrington,M.,&Colrain,I.A.(2002).The effects of normal aging on sleep spindle and K-complex production.Clinical Neurophysiology,113,1615–1622.

Diederich,N.J.,Vaillant,M.,Mancuso,G.,Lyen,P.,&Tiete,J.(2005).Progressive sleep ‘destructuring’ in Parkinson's disease.A polysomnographic study in 46 patients.Sleep Medicine,6,313–318.

Diekelmann,S.,&Born,J.(2010).The memory function of sleep.Nature Reviews Neuroscience,11,114–126.

Dresler,M.,Kluge,M.,Genzel,L.,Schüessler,P.,&Steiger,A.(2007).Synergistic effects of age and depression on sleep-dependent memory consolidation.Pharmacopsychiatry,40,238–239.

Dresler,M.,Kluge,M.,Genzel,L.,Schüssler,P.,&Steiger,A.(2010).Impaired off-line memory consolidation in depression.European Neuropsychopharmacology,20,553–561.

Dykierek,P.,Stadtmüller,G.,Schramm,P.,Bahro,M.,van Calker,D.,Braus,D.F.,...Riemann,D.(1998).The value of REM sleep parameters in differentiating Alzheimer's disease from old-age depression and normal aging.Journal of Psychiatric Research,32,1–9.

Farajnia,S.,Deboer,T.,Rohling,J.H.T.,Meijer,J.H.,&Michel,S.(2014).Aging of the suprachiasmatic clock.The Neuroscientist,20,44–55.

Fibiger,H.C.(1991).Cholinergic mechanisms in learning,memory and dementia:A review of recent evidence.Trends in Neurosciences,14,220–223.

Floyd,J.A.,Janisse,J.J.,Jenuwine,E.S.,&Ager,J.W.(2007).Changes in REM-sleep percentage over the adult lifespan.Sleep,30,829–836.

Fogel,S.M.,Albouy,G.,Vien,C.,Popovicci,R.,King,B.R.,Hoge,R.,...Doyon,J.(2014).fMRI and sleep correlates of the age-related impairment in motor memory consolidation.Human Brain Mapping,35,3625–3645.

Fogel,S.M.,&Smith,C.T.(2006).Learning-dependent changes in sleep spindles and Stage 2 sleep.Journal of Sleep Research,15,250–255.

Gais,S.,&Born,J.(2004).Low acetylcholine during slow-wave sleep is critical for declarative memory consolidation.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,101,2140–2144.

Gais,S.,Lucas,B.,&Born,J.(2006).Sleep after learning aids memory recall.Learning &Memory,13,259–262.

Gais,S.,Plihal,W.,Wagner,U.,&Born,J.(2000).Early sleep triggers memory for early visual discrimination skills.Nature Neuroscience,3,1335–1339.

Ganguly-Fitzgerald,I.,Donlea,J.,&Shaw,P.J.(2006).Waking experience affects sleep need in Drosophila.Science,313,1775–1781.

Gauthier,S.,Reisberg,B.,Zaudig,M.,Petersen,R.C.,Ritchie,K.,Broich,K.,...Winblad,B.(2006).Mild cognitive impairment.The Lancet,367,1262–1270.

Gerstner,J.R.,Perron,I.J.,&Pack,A.I.(2012).The nexus of Aβ,aging,and sleep.Science Translational Medicine,4(150),150fs34.

Girardeau,G.,&Zugaro,M.(2011).Hippocampal ripples and memory consolidation.Current Opinion in Beurobiology,21,452–459.

Giuditta,A.,Ambrosini,M.V.,Montagnese,P.,Mandile,P.,Cotugno,M.,Zucconi,G.G.,&Vescia,S.(1995).The sequential hypothesis of the function of sleep.Behavioural Brain Research,69,157–166.

Harand,C.,Bertran,F.,Doidy,F.,Guénolé,F.,Desgranges,B.,Eustache,F.,&Rauchs,G.(2012).How aging affects sleep-dependent memory consolidation?.Frontiers in Neurology,3,8.

Hardin,P.E.,Hall,J.C.,&Rosbash,M.(1990).Feedback of the Drosophila period gene product on circadian cycling of its messenger RNA levels.Nature,343,536–540.

Hoffstaedter,F.,Grefkes,C.,Roski,C.,Caspers,S.,Zilles,K.,&Eickhoff,S.B.(2015).Age-related decrease of functional connectivity additional to gray matter atrophy in a network for movement initiation.Brain Structure and Function,220,999–1012.

Hornung,O.P.,Danker-Hopfe,H.,&Heuser,I.(2005).Age-related changes in sleep and memory:Commonalities and interrelationships.Experimental Gerontology,40,279–285.

Hornung,O.P.,Regen,F.,Danker-Hopfe,H.,Schredl,M.,&Heuser,I.(2007).The relationship between REM sleep and memory consolidation in old age and effects of cholinergic medication.Biological Psychiatry,61,750–757.

Hornung,O.P.,Regen,F.,Schredl,M.,Heuser,I.,&Danker-Hopfe,H.(2006).Manipulating REM sleep in older adults by selective REM sleep deprivation and physiological as well as pharmacological REM sleep augmentation methods.Experimental Neurology,197,486–494.

Hot,P.,Rauchs,G.,Bertran,F.,Denise,P.,Desgranges,B.,Clochon,P.,&Eustache,F.(2011).Changes in sleep theta rhythm are related to episodic memory impairment in early Alzheimer's disease.Biological Psychology,87,334–339.

Iber,C.,Ancoli-Israel,S.,Chesson,A.L.,Quan,S.F.,Westchester,I.L.(2007).The AASM manual for the scoring of sleep and associated events:Rules,terminology and technical specifications.Westchester,I.L.:American Academy of Sleep Medicine.

Jahnke,K.,von Wegner,F.,Morzelewski,A.,Borisov,S.,Maischein,M.,Steinmetz,H.,&Laufs,H.(2012).To wake or not to wake? The two-sided nature of the human K-complex.Neuroimage,59,1631–1638.

Jiang,J.Y.,Sachdev,P.,Lipnicki,D.M.,Zhang,H.B.,Liu,T.,Zhu,W.L.,...Wen,W.(2014).A longitudinal study of brain atrophy over two years in community-dwelling older individuals.Neuroimage,86,203–211.

Karni,A.,Tanne,D.,Rubenstein,B.S.,Askenasy,J.J.,&Sagi,D.(1994).Dependence on REM sleep of overnight improvement of a perceptual skill.Science,265,679–682.

Lei,X.,Wang,Y.L.,Yuan,H.,&Chen,A.T.(2014).Brain scale-free properties in awake rest and NREM sleep:A simultaneous EEG/fMRI study.Brain Topography,28,292–304.

Lei,X.,Wang,Y.L.,Yuan,H.,&Mantini,D.(2014).Neuronal oscillations and functional interactions between resting state networks.Human Brain Mapping,35,3517–3528.

Mahlberg,R.,Kienast,T.,H?del,S.,Heidenreich,J.O.,Schmitz,S.,&Kunz,D.(2009).Degree of pineal calcification(DOC) is associated with polysomnographic sleep measures in primary insomnia patients.Sleep Medicine,10,439–445.

Mander,B.A.,Rao,V.,Lu,B.,Saletin,J.M.,Lindquist,J.R.,Ancoli-Israel,S.,...Walker,M.P.(2013).Prefrontal atrophy,disrupted NREM slow waves and impaired hippocampal-dependent memory in aging.Nature Neuroscience,16,357–364.

Mazzoni,G.,Gori,S.,Formicola,G.,Gneri,C.,Massetani,R.,Murri,L.,&Salzarulo,P.(1999).Word recall correlates with sleep cycles in elderly subjects.Journal ofSleep Research,8,185–188.

Moraes,W.,Piovezan,R.,Poyares,D.,Bittencourt,L.R.,Santos-Silva,R.,&Tufik,S.(2014).Effects of aging on sleep structure throughout adulthood:A population-based study.Sleep Medicine,15,401–409.

Morin,A.,Doyon,J.,Dostie,V.,Barakat,M.,Tahar,A.H.,Korman,M.,...Carrier,J.(2008).Motor sequence learning increases sleep spindles and fast frequencies in post-training sleep.Sleep,31,1149–1156.

Naismith,S.L.,Rogers,N.L.,Lewis,S.J.,Terpening,Z.,Ip,T.,Diamond,K.,...Hickie,I.B.(2011).Sleep disturbance relates to neuropsychological functioning in late-life depression.Journal of Affective Disorders,132,139–145.

Nofzinger,E.A.(2005).Neuroimaging and sleep medicine.Sleep Medicine Reviews,9,157–172.

Nosheny,R.L.,Insel,P.S.,Truran,D.,Schuff,N.,Jack,C.R.,Aisen,P.S.,...Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative.(2014).Variables associated with hippocampal atrophy rate in normal aging and mild cognitive impairment.Neurobiology of Aging,36,273–282.

Pa,J.,Goodson,W.,Bloch,A.,King,A.C.,Yaffe,K.,&Barnes,D.E.(2014).Effect of exercise and cognitive activity on self-reported sleep quality in community-dwelling older adults with cognitive complaints:A randomized controlled trial.Journal of the American Geriatrics Society,62,2319–2326.

Pandi-Perumal,S.R.,Zisapel,N.,Srinivasan,V.,&Cardinali,D.P.(2005).Melatonin and sleep in aging population.Experimental Gerontology,40,911–925.

Phillips,B.,&Ancoli-Israel,S.(2001).Sleep disorders in the elderly.Sleep Medicine,2,99–114.

Plihal,W.,&Born,J.(1997).Effects of early and late nocturnal sleep on declarative and procedural memory.Journal of Cognitive Neuroscience,9,534–547.

Power,A.E.(2004).Slow-wave sleep,acetylcholine,and memory consolidation.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,101,1795–1796.

Rahhal,T.A.,May,C.P.,&Hasher,L.(2002).Truth and character:Sources that older adults can remember.Psychological Science,13,101–105.

Rasch,B.,Büchel,C.,Gais,S.,&Born,J.(2007).Odor cues during slow-wave sleep prompt declarative memory consolidation.Science,315,1426–1429.

Rauchs,G.,Schabus,M.,Parapatics,S.,Bertran,F.,Clochon,P.,Hot,P.,...Anderer,P.(2008).Is there a link between sleep changes and memory in Alzheimer's disease?.Neuroreport,19,1159–1162.

Roh,J.H.,Huang,Y.F.,Bero,A.W.,Kasten,T.,Stewart,F.R.,Bateman,R.J.,&Holtzman,D.M.(2012).Sleep-wake cycle and diurnal fluctuation of amyloid-β as biomarkers of brain amyloid pathology.Science Translational Medicine,4(150),150ra122.

Rudoy,J.D.,Voss,J.L.,Westerberg,C.E.,&Paller,K.A.(2009).Strengthening individual memories by reactivating them during sleep.Science,326,1079.

Sehgal,A.,Price,J.L.,Man,B.,&Young,M.W.(1994).Loss of circadian behavioral rhythms and per RNA oscillations in the Drosophila mutant timeless.Science,263,1603–1606.

Spencer,R.M.C.,Gouw,A.M.,&Ivry,R.B.(2007).Age-related decline of sleep-dependent consolidation.Learning &Memory,14,480–484.

Stickgold,R.(2005).Sleep-dependent memory consolidation.Nature,437,1272–1278.

Sweegers,C.C.G.,Takashima,A.,Fernández,G.,&Talamini,L.M.(2014).Neural mechanisms supporting the extraction of general knowledge across episodic memories.Neuroimage,87,138–146.

Tamminen,J.,Payne,J.D.,Stickgold,R.,Wamsley,E.J.,&Gaskell,M.G.(2010).Sleep spindle activity is associated with the integration of new memories and existing knowledge.Journal of Neuroscience,30,14356–14360.

Terpening,Z.,Naismith,S.,Melehan,K.,Gittins,C.,Bolitho,S.,&Lewis,S.J.G.(2013).The contribution of nocturnal sleep to the consolidation of motor skill learning in healthy ageing and Parkinson's disease.Journal of Sleep Research,22,398–405.

van Cauter,E.,Leproult,R.,&Plat,L.(2000).Age-related changes in slow wave sleep and REM sleep and relationship with growth hormone and cortisol levels in healthy men.JAMA-Journal of the American Medical Association,284,861–868.

Walker,M.P.,&Stickgold,R.(2004).Sleep-dependent learning and memory consolidation.Neuron,44,121–133.

Walker,M.P.(2008).Sleep-dependent memory processing.Harvard Review of Psychiatry,16,287–298.

Westerberg,C.E.,Mander,B.A.,Florczak,S.M.,Weintraub,S.,Mesulam,M.,Zee,P.C.,&Paller,K.A.(2012).Concurrent impairments in sleep and memory in amnestic mild cognitive impairment.Journal of the International Neuropsychological Society,18,490–500.

Wilson,J.K.,Baran,B.,Pace-Schott,E.F.,Ivry,R.B.,&Spencer,R.M.C.(2012).Sleep modulates word-pair learning but not motor sequence learning in healthy older adults.Neurobiology of Aging,33,991–1000.

Wu,D.,Tseng,I.J.,Yuan,R.Y.,Hsieh,C.Y.,&Hu,C.J.(2014).Memory consolidation and inducible nitric oxide synthase expression during different sleep stages in Parkinson disease.Sleep Medicine,15,116–120.

Wu,Y.H.,Fischer,D.F.,Kalsbeek,A.,Garidou-Boof,M.-L.,van der Vliet,J.,van Heijningen,C.,...Swaab,D.F.(2006).Pineal clock gene oscillation is disturbed in Alzheimer’s disease,due to functional disconnection from the “master clock”.The FASEB Journal,20,1874–1876.

Wu,Y.H.,&Swaab,D.F.(2007).Disturbance and strategies for reactivation of the circadian rhythm system in aging and Alzheimer’s disease.Sleep Medicine,8,623–636.

Yaffe,K.,Falvey,C.M.,&Hoang,T.(2014).Connections between sleep and cognition in older adults.The Lancet Neurology,13,1017–1028.