對重度慢性阻塞性肺疾病患者預(yù)防性抗真菌治療的研究*

黃穗華 蔣玲 鄧杰方

慢性阻塞性肺疾?。–hronic obstructive lung disease，COPD）是一種呼吸系統(tǒng)中的多發(fā)、常見病，重度以上COPD常并發(fā)慢性呼吸衰竭， 若治療不及時，可危及患者生命[1]。COPD往往免疫功能低下，尤其是60歲以上的患者，且加上目前臨床抗生素、激素等藥物的廣泛應(yīng)用，并發(fā)真菌感染的機(jī)會明顯提高。重度COPD患者一旦發(fā)生真菌感染，原有的喘息、咳嗽、發(fā)熱等癥狀會明顯加重，且往往難以控制，并發(fā)其他器官功能衰竭的幾率會大大增加，導(dǎo)致患者死亡率的升高[2]。目前臨床上對是否應(yīng)該給予早期預(yù)防性的抗真菌治療，以避免患者病情進(jìn)一步惡化尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本研究主要通過初步研究抗真菌藥物在重度-極重度COPD患者中預(yù)防性使用的效果及安全性，為臨床醫(yī)師如何預(yù)防性使用抗真菌藥提供理論依據(jù)。具體研究如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年1-10月本院140例重度-極重度COPD患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表分為兩組，對照組80例，男44例，女26例；年齡45~76歲，平均（51.7±11.4）歲；病程0.6~7.0年，平均（3.5±1.1）年。治療組80例，男45例，女25例；年齡47~74歲，平均（50.4±12.1）歲；病程0.6~8.0年，平均（3.6±1.1）年。兩組患者的年齡、性別、病程、臨床嚴(yán)重程度分級及糖皮質(zhì)激素使用劑量等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會通過，所有患者知情同意參加研究。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）60歲≤年齡<80歲；（2）符合慢性阻塞性肺疾病全球倡議（global initiative for Chronic obstructive lung disease，GOLD）組織機(jī)構(gòu)頒布的《COPD全球策略（2011年修訂版）》COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)及COPD的臨床嚴(yán)重程度分級標(biāo)準(zhǔn)中的重度和極重度患者[3]。（3）入院后因病情需要使用糖皮質(zhì)激素，且治療起始量≥地塞米松15 mg/d（或甲潑尼龍80 mg/d）的患者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）嚴(yán)重的心、肝、腎臟器病變者；（2）入院時即已確診真菌感染者；（3）有嚴(yán)重自身免疫疾病或長期使用免疫抑制劑者；（4）有糖尿病、尿毒癥、腫瘤疾病患者；（5）依從性差者或研究者認(rèn)為不適者。

1.4 方法

1.4.1 分組方法 （1）按年齡大小分組，根據(jù)患者年齡大小將對照組患者細(xì)分為兩小組：60歲≤年齡<70歲組40例和70歲≤年齡<80歲組40例。同樣方法，將治療組分為60歲≤年齡<70歲組40例和70歲≤年齡<80歲組40例。（2）按病情程度分組，根據(jù)COPD的臨床嚴(yán)重程度分級標(biāo)準(zhǔn)中的重度和極重度患者：吸入支氣管擴(kuò)張劑后第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）/用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）<70%，30%≤FEV1占預(yù)計值百分比（FEV1%Pred）<50%為重度；FEV1/FVC<70%，F(xiàn)EV1%Pred<30%或FEV1%Pred<50%，伴有慢性呼吸衰竭為極重度。對照組患者重度41例和極重度39例，治療組患者重度44例和極重度36例。

1.4.2 研究方法 入院時所有研究對象進(jìn)行留痰（取痰前先用碳酸氫鈉漱口）行真菌培養(yǎng)。對照組采用抗生素、平喘、祛痰及持續(xù)低濃度吸氧等常規(guī)措施治療；觀察組在對照組基礎(chǔ)上第3天開始給予氟康唑氯化鈉注射液（海南東聯(lián)長富制藥有限公司，0.4 g/支，產(chǎn)品批號1309142），用法：0.2 g靜脈注射，2次/d，連續(xù)用7 d。觀察兩組不同年齡分層、不同臨床分級患者住院期間真菌感染情況。同時用藥前后記錄患者腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉等不適癥狀以及肝腎功能的變化情況。

1.5 肺部真菌感染診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照EORTC/MSG共識組修訂的侵襲性真菌病的分級診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，選取以下3點(diǎn)作為臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，（1）宿主因素：長期使用類固醇激素治療；（2）臨床特征，存在以下3者之一的CT征象：實(shí)性邊界清楚致密影，有或無光暈征；空氣新月征；空洞；（3）微生物檢查：合格痰真菌培養(yǎng)連續(xù)2次以上分離到同一種真菌。同時符合以上3點(diǎn)的即可診斷。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 13.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計數(shù)資料采用 X2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組中不同年齡層患者住院期間肺部真菌感染率比較 60~70歲年齡段患者中，對照組并發(fā)肺部真菌感染者1例（2.50%），治療組未出現(xiàn)肺部真菌感染，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（X2=0.000，P=1.000）。70~80年齡段患者中，對照組并發(fā)肺部真菌感染者6例（15.00%），治療組未出現(xiàn)肺部真菌感染，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ X2=4.505，P=0.034）。

2.2 兩組中不同臨床分級患者住院期間肺部真菌感染率比較 重度COPD患者中，對照組并發(fā)肺部真菌感染者1例（2.44%），治療組未出現(xiàn)肺部真菌感染，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ X2=0.001，P=0.972）。極重度COPD患者中，對照組并發(fā)肺部真菌感染者6例（15.38%），治療組未出現(xiàn)肺部真菌感染，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ X2=5.164，P=0.023）。

2.3 不良反應(yīng)情況 對照組出現(xiàn)腹瀉1例，治療組出現(xiàn)惡心1例，腹脹1例，程度均不嚴(yán)重，可自行緩解。住院前后患者轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素以及尿酸、肌酐等肝腎功能指標(biāo)無明顯變化。

3 討論

慢性阻塞性肺疾病以氣促、喘息、咳嗽等癥狀為主的慢性疾病，國內(nèi)重度COPD住院患者合并真菌感染的機(jī)會大幅度的增加，與目前臨床上對于重度COPD的治療方案主要通過各種廣譜抗生素和大劑量糖皮質(zhì)激素治療有關(guān)[5-6]。另一方面COPD的患者多為老年人群，其支氣管黏膜萎縮，上皮細(xì)胞變性、壞死，黏膜內(nèi)杯狀細(xì)胞增多肥大，分泌物增加且較黏稠；纖毛倒伏、變短、粘連，部分脫落，運(yùn)動能力下降，同時老年患者常伴有腦血管疾病、心血管疾病及糖尿病等，使其免疫功能減退，細(xì)胞免疫及體液免疫功能低下，生理防御功能下降，大大地提高了COPD患者真菌感染的概率[7-8]。研究表明，長時間使用廣譜抗生素或碳青霉烯類抗生素聯(lián)合甲基強(qiáng)的松龍和甲基強(qiáng)的松龍連續(xù)使用14 d以上以及低蛋白血癥是COPD并發(fā)真菌性肺炎的獨(dú)立危險因素[9-10]。

真菌感染是一種外部獲得性感染，臨床上可以通過減少激素藥物劑量、根據(jù)藥敏試驗(yàn)針對性使用窄譜抗菌素以及提高機(jī)體免疫功能來達(dá)到降低真菌感染的發(fā)生率、進(jìn)而減少死亡率的目的。另一方面一些學(xué)者認(rèn)為能夠早期采用抗真菌藥物治療達(dá)到預(yù)防的作用，可進(jìn)一步對重癥COPD患者的預(yù)后有較好的效果[11]。由于COPD患者激發(fā)真菌感染的臨床表現(xiàn)常常被其基礎(chǔ)疾病所掩蓋，因此早期診斷與及時的使用抗真菌藥物是治療的關(guān)鍵所在[12]。臨床上多數(shù)抗真菌藥物價格較為昂貴，致使提前采用預(yù)防性抗真菌藥物治療COPD受到一定限制。因此，選取具有普及性且效果理想的抗真菌藥物成為臨床的重要目標(biāo)[13]。氟康唑是一種三唑類抗真菌藥物，由于其水溶性較好，服用后在體內(nèi)容易吸收并且分布廣泛，安全性較高，且目前已經(jīng)證實(shí)氟康唑作為拮抗真菌藥物，在重癥監(jiān)護(hù)室真菌感染患者中早期應(yīng)用，療效確切，且無明顯肝臟損害和不良反應(yīng)[14]。在進(jìn)行臨床上采用氟康唑預(yù)防性治療的同時，應(yīng)對患者進(jìn)行支持治療以提高患者的免疫力，合理的使用抗生素、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等，減少或者盡可能的避免侵入性操作，在進(jìn)行進(jìn)入性操作的同時要嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作原則，以降低真菌感染的機(jī)會，從而能夠達(dá)到預(yù)期的療效[15]。

本研究主要觀察COPD患者住院期間不同年齡層和不同臨床分級患者采用氟康唑進(jìn)行預(yù)防性治療后肺部真菌感染發(fā)生率。通過結(jié)果表明，早期采用氟康唑預(yù)防性治療后，70歲≤年齡<80歲患者在住院期間未并發(fā)肺部真菌感染，而同年齡層未預(yù)防性治療者肺部真菌感染發(fā)生率為15.00%，兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），說明預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥后肺部真菌感染率明顯降低。而相對較年輕的60~70歲年齡段患者，兩組間肺部真菌感染發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。不同臨床分級中，重度COPD患者兩組間肺部真菌感染發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而在極重度COPD患者中，對照組肺部真菌感染發(fā)生率為15.38%，治療組未發(fā)生肺部真菌感染，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），說明是否預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥能有效降低真菌感染發(fā)生率。預(yù)防性應(yīng)用氟康唑后，未引起明顯的肝腎功能損害。

綜上所述，對70歲以下患者或重度COPD患者預(yù)防性抗真菌治療未起到明顯效果，可能與研究樣本量相對較少有關(guān)。但對70歲以上或者極重度COPD住院患者早期應(yīng)用氟康唑進(jìn)行預(yù)防性抗真菌治療，能有效降低肺部真菌感染發(fā)生率，使患者獲益同時未增加明顯不良反應(yīng)。但是廣泛使用抗真菌藥物會否導(dǎo)致遠(yuǎn)期真菌耐藥率升高，仍有待日后擴(kuò)大樣本及延長觀察時間進(jìn)一步研究。

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