生物醫(yī)用水凝膠研究進(jìn)展

王薇， 關(guān)國(guó)平， 王璐

東華大學(xué) 紡織學(xué)院和紡織面料技術(shù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(上海， 201620)

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生物醫(yī)用水凝膠研究進(jìn)展

王薇， 關(guān)國(guó)平， 王璐

東華大學(xué) 紡織學(xué)院和紡織面料技術(shù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(上海， 201620)

【摘要】該文綜述了可注射水凝膠、 互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)水凝膠、 智能水凝膠以及納米復(fù)合水凝膠等四種新型生物醫(yī)用水凝膠的研究及應(yīng)用進(jìn)展。與傳統(tǒng)水凝膠相比， 新型水凝膠在結(jié)構(gòu)、 力學(xué)性能及應(yīng)用方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)。該文重點(diǎn)介紹了各新型生物醫(yī)用水凝膠的制備方法及在細(xì)胞及蛋白質(zhì)傳輸、 藥物固載、 組織工程等方面的應(yīng)用。最后， 針對(duì)應(yīng)用過程中仍然存在的不足， 對(duì)新型生物醫(yī)用水凝膠的發(fā)展進(jìn)行了展望， 并提出未來可進(jìn)一步研究的方向。

【關(guān)鍵詞】生物醫(yī)用; 水凝膠; 可注射; 互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu); 智能; 納米

0引言

水凝膠是一種親水的能夠保留大量水分子或生物體液的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)膠體， 自1960年發(fā)現(xiàn)以來， 一直備受關(guān)注[1]。早期對(duì)傳統(tǒng)水凝膠的研究集中在原料合成及制備方法的探索。隨著研究的不斷深入， 傳統(tǒng)水凝膠逐漸顯現(xiàn)出了一些結(jié)構(gòu)及性能方面的不足， 比如， 力學(xué)性能較低、 降解不易控制等問題， 限制了水凝膠在臨床上的應(yīng)用[2]。隨著對(duì)水凝膠研究的深入， 發(fā)現(xiàn)水凝膠具有可調(diào)節(jié)的物理和化學(xué)性能、 可功能化、 具有與細(xì)胞外基質(zhì)類似的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)[3]。而且， 通過改變?cè)稀?改善制備方法， 可以制備出性能更加優(yōu)異的新型水凝膠。因此， 水凝膠的應(yīng)用領(lǐng)域迅速擴(kuò)大， 尤其在生物醫(yī)用領(lǐng)域[4]。目前， 水凝膠已經(jīng)作為一種新型生物醫(yī)用材料廣泛地應(yīng)用在醫(yī)療領(lǐng)域的各個(gè)方面[5]。本文將就近年來開發(fā)的四種典型生物醫(yī)用水凝膠的應(yīng)用與研究進(jìn)展作一綜述。

1可注射水凝膠

可注射水凝膠是指具有一定流動(dòng)性的、 能夠通過注射的方法應(yīng)用的一類水凝膠?？勺⑸渌z對(duì)于外界刺激(溫度， 溫度/pH等變化)呈現(xiàn)出溶膠與凝膠間的相轉(zhuǎn)變[6]。而且， 與傳統(tǒng)的水凝膠相比， 可注射水凝膠具有微創(chuàng)應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)[7]。這不僅擴(kuò)大了其在生物醫(yī)用領(lǐng)域的應(yīng)用范圍， 而且提高了患者的舒適滿意度， 在一定程度上還降低了應(yīng)用成本[5]。

1.1常見可注射水凝膠

按照水凝膠的成膠方式， 可注射水凝膠分為兩大類， 即光照射成膠水凝膠和自組裝成膠水凝膠。其中光照射成膠水凝膠是經(jīng)可見光或紫外光照射形成不可逆的共價(jià)鍵而成膠； 而自組裝成膠水凝膠則是自發(fā)地或經(jīng)定向引發(fā)后而自成膠的。

很多研究學(xué)者利用上述兩種成膠方式， 制備出了不同性能的可注射水凝膠。例如Federica Corrente等采用紫外光照射成膠的方法， 借助光引發(fā)劑制備出了以葡萄聚糖、 甲基丙烯酸酯合成的物質(zhì)(DEX-MA)和硬葡聚糖(Scl)為原料的可注射水凝膠。與DEX-MA水凝膠相比， 其力學(xué)性能有了顯著提高。Pacelli S等[8]也用了類似的方法成功制備出了力學(xué)性能良好的水凝膠， 原料為聚乙二醇雙甲基丙烯酸酯(PEG-DMA)和被甲基丙烯酸改性過的吉蘭糖膠(GG-MA)。而自組裝成膠方法又包括酶致凝膠法、 互補(bǔ)基團(tuán)化學(xué)交聯(lián)法、 離子相互作用法等。與光致凝膠法相比， 自組裝顯示出了更好的發(fā)展前景[7]。Yom-Tov O等[9]應(yīng)用化學(xué)交聯(lián)的方法制備出了一種新型的可注射多孔結(jié)構(gòu)水凝膠， 多孔結(jié)構(gòu)與可注射技術(shù)的結(jié)合， 為生物活性的保持以及再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用都提供了更多的可能。

1.2可注射水凝膠的應(yīng)用

可注射水凝膠可用于微創(chuàng)治療， 具有不受治療區(qū)域形狀限制的優(yōu)點(diǎn)， 因此在生物醫(yī)學(xué)上有著廣泛的應(yīng)用。Li Z等[10]研究血管再生問題， 應(yīng)用明膠衍生物制備了一種可注射水凝膠， 該水凝膠可持續(xù)釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)， 即使在體內(nèi)生長(zhǎng)因子不足的情況下， 仍具有促進(jìn)血管新生的能力。Selvam S等[11]對(duì)可注射型水凝膠在細(xì)胞負(fù)載及傳遞方面做了相關(guān)研究。以木糖醇、 馬來酸鹽及聚乙二醇共聚而成的大分子為原料， 制備出降解可控的水凝膠。隨著水凝膠的降解， 孔隙率增加， 為細(xì)胞粘附提供了便利。

2互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)水凝膠

互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)水凝膠是指由一種或多種聚合物與其他聚合物交聯(lián)形成的具有新結(jié)構(gòu)的復(fù)合聚合物體系， 其中各聚合物之間不存在任何共價(jià)鍵的連接。早在1914年， Aylsworth就提出了互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)水凝膠的概念。但是， 在過去的十年里， 互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)水凝膠才逐漸應(yīng)用在生物醫(yī)用及制藥領(lǐng)域[12]。與單一網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的水凝膠相比， 互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)水凝膠有著自身的優(yōu)勢(shì)及特點(diǎn)， 如更易控制的交聯(lián)度、 更好的力學(xué)性能， 以及在藥物負(fù)載方面表現(xiàn)出更強(qiáng)的能力等。

2.1互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)水凝膠的結(jié)構(gòu)與性能

按照水凝膠制備的化學(xué)過程不同， 可將互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)水凝膠分為兩類： 一類是同時(shí)成型水凝膠， 是通過將所有網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的前驅(qū)體混合， 獨(dú)立且同時(shí)合成互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠。另一類是連續(xù)成型水凝膠， 是通過各獨(dú)立網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的水凝膠在包含有單體、 引發(fā)劑、 催化劑等的混合溶液中溶脹制備而成[13]。在第二類水凝膠合成過程中， 若混合溶液中包含有交聯(lián)劑， 則合成全互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)水凝膠。若混合溶液中不含交聯(lián)劑， 合成的則是半互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)水凝膠。兩類合成方法相比， 同時(shí)成型水凝膠的時(shí)間及物質(zhì)成本都要低于連續(xù)成型水凝膠。但后者更易控制凝膠性能， 應(yīng)用更加有效、 方便。

2.2互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)水凝膠的應(yīng)用

互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)水凝膠不僅在交聯(lián)度、 力學(xué)性能及負(fù)載能力方面表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)， 同時(shí)因在制備過程中， 常常會(huì)與蛋白質(zhì)復(fù)合而血液相容性良好。因此互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)水凝膠在負(fù)載細(xì)胞和組織工程方面應(yīng)用較多。Pescosolido L等[14]對(duì)藻酸鈣的物理網(wǎng)與葡聚糖的化學(xué)網(wǎng)相互貫穿而成的互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠的蛋白質(zhì)釋放行為做了研究。研究結(jié)果顯示， 可通過調(diào)整葡聚糖的濃度和飽和度， 實(shí)現(xiàn)互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠的降解時(shí)間在15～180 d之間變化。而且在最初的釋放中， 牛血清白蛋白從水凝膠中逐步釋放約需15 d。對(duì)于在互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠中軟骨組織及細(xì)胞生長(zhǎng)的觀察， 說明了互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠在蛋白質(zhì)遞送、 組織再生等領(lǐng)域應(yīng)用的可行性。

3智能水凝膠

智能水凝膠是一種可對(duì)環(huán)境刺激發(fā)生響應(yīng)的水凝膠。因?yàn)槟軌蛟谕饨鐪囟取?pH、 光、 電場(chǎng)、 鹽度等條件發(fā)生單一或多重變化時(shí)做出相應(yīng)的收縮溶脹變化[15]， 所以在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。根據(jù)刺激因素的不同， 可將智能水凝膠分為溫度敏感型、 pH敏感型、 光敏感型和電敏感型水凝膠等類型。

3.1智能水凝膠的設(shè)計(jì)與制備

楊銀等[16]報(bào)道了制備智能水凝膠的四種常見方法， 包括單體交聯(lián)聚合法、 接枝共聚法、 聚合物轉(zhuǎn)變法以及水溶性高分子交聯(lián)。同時(shí)提出智能水凝膠的制備原料需要具備的兩個(gè)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： 高分子主鏈或側(cè)鏈上帶有大量的親水基團(tuán)， 適當(dāng)?shù)慕宦?lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。

溫敏水凝膠是智能水凝膠中研究最多的一類水凝膠。N-異丙基丙烯酰胺類水凝膠是溫敏性智能水凝膠中的代表， 親水性的酰胺基和疏水性的異丙基在溫度變化時(shí)基團(tuán)間的疏水作用發(fā)生變化， 進(jìn)而引起水凝膠的結(jié)構(gòu)變化而達(dá)到智能響應(yīng)的效果[17]。Wei W等人[18]將索拉膠引入到聚N-異丙基丙烯酰胺的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中得到一種新型溫度敏感型水凝膠。該水凝膠具有良好的力學(xué)性能、 高含水量、 無細(xì)胞毒性， 具備很大的生物醫(yī)用的應(yīng)用潛力。

與溫度敏感型水凝膠類似， 其他類型的智能水凝膠同樣是在制備過程中引入相應(yīng)敏感性基團(tuán)或物質(zhì)以達(dá)到智能化響應(yīng)的功能。如pH敏感型水凝膠則在制備過程中含有可離子化的酸性或堿性基團(tuán)， 類似于羧基、 磺酸基或氨基等， 使得水凝膠能夠隨外界pH變化而發(fā)生結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的變化[19]。如表1所示， 列出了四類典型的智能水凝膠對(duì)應(yīng)的刺激因素及智能響應(yīng)的敏感性物質(zhì)或基團(tuán)。

表1　智能水凝膠的刺激及響應(yīng)因素

此外， 有時(shí)還可以將兩種或兩種以上的智能水凝膠通過接枝共聚、 互穿網(wǎng)絡(luò)連接等方法組合到一起制備成雙重或者多重智能型水凝膠[20]。

3.2智能水凝膠的應(yīng)用

智能水凝膠因?yàn)槟軌驅(qū)Νh(huán)境刺激智能響應(yīng)的多功能化和潛能而被廣泛應(yīng)用在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域， 如組織工程、 藥物及基因固載、 蛋白質(zhì)傳輸?shù)萚21， 22]。而在這多種應(yīng)用中， 最重要的就是在藥物緩釋方面的應(yīng)用。不溶于水的藥物、 大分子藥物、 疫苗抗原等都可以通過智能水凝膠作為載體達(dá)到緩慢釋放的目的[16]。楊偉[23]對(duì)溫度/pH雙重敏感水凝膠在藥物緩釋中的應(yīng)用做了相關(guān)的研究和概括， 其中列舉了用丙烯酸或二甲基丙烯酰胺乙酯與N-異丙基丙烯酰胺共聚制得的溫度/pH雙重敏感型水凝膠， 實(shí)現(xiàn)了對(duì)胃有刺激作用藥物在胃中的少量釋放， 在腸液中快速釋放而增加治療效果、 減少副作用的目的。

4納米復(fù)合水凝膠

納米復(fù)合水凝膠是指粒子大小在1～1 000 nm之間的水凝膠， 分子鏈結(jié)構(gòu)介于支化聚合物和交聯(lián)網(wǎng)狀聚合物之間。近十年來， 隨著納米科技及生物醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展以及對(duì)多重復(fù)合型功能的需求， 納米復(fù)合水凝膠在生物醫(yī)用方面的研究也得到了相應(yīng)的關(guān)注和重視[24]。納米材料的尺寸及特殊的性質(zhì)為其在生物醫(yī)用領(lǐng)域的研究提供了優(yōu)勢(shì)[25]。

4.1納米復(fù)合水凝膠的特點(diǎn)

納米復(fù)合水凝膠又稱為混合型水凝膠， 由碳基納米材料、 聚合納米粒子、 無機(jī)/陶瓷納米粒子、 金屬/金屬氧化物等作為成膠的原料粒子， 與聚合物網(wǎng)絡(luò)通過物理或者化學(xué)共價(jià)交聯(lián)而成的一種新型水凝膠[26]。

王露露等[27]以殼聚糖、 N-異丙基丙烯酰胺、 過硫酸銨、 戊二醛以及硝酸銀作為原料， 利用紫外光照射成膠的方法制備出了殼聚糖/聚異丙基丙烯酰胺核殼結(jié)構(gòu)的納米復(fù)合水凝膠。該水凝膠既具有抗拒性， 又具有溫敏性， 且有較好的生物相容性。Yadollahi M等[28]以氧化鋅納米粒子和羧甲基纖維素為原料制備出了納米復(fù)合水凝膠， 兼具pH敏感及鹽度敏感的溶脹特點(diǎn)。李明會(huì)等[29]則采用改性Hummers法制得了氧化石墨烯/MBA納米復(fù)合型智能水凝膠， 其中的氧化石墨烯在生物醫(yī)用領(lǐng)域有著巨大的發(fā)展?jié)摿30]。該水凝膠具有相對(duì)較高的熱穩(wěn)定性和力學(xué)性能， 并在一定pH值、 溫度、 離子強(qiáng)度范圍內(nèi)具有相應(yīng)的敏感性。

4.2納米復(fù)合水凝膠的應(yīng)用

納米復(fù)合水凝膠兼具多種復(fù)合型水凝膠的特性及功能， 且具有定向控制的潛在能力， 在生物醫(yī)用方面得到廣泛的應(yīng)用[31]。無論是在傳感器、 驅(qū)動(dòng)器方面， 還是在載藥、 干細(xì)胞工程等方面， 都表現(xiàn)出了其他單一水凝膠所不具備的優(yōu)勢(shì)[26]。

智能納米水凝膠也是近年來備受國(guó)內(nèi)外關(guān)注的納米材料。查劉生等[24]對(duì)智能納米水凝膠在藥物輸送中的應(yīng)用做了歸納。另外對(duì)該類水凝膠在醫(yī)學(xué)診斷、 生物傳感器、 智能微反應(yīng)器、 吸附與分離等方面的應(yīng)用也做了總結(jié)和概述， 說明智能納米水凝膠具備廣闊的發(fā)展空間及極大的應(yīng)用潛力。

對(duì)新型生物醫(yī)用水凝膠的研究， 在一定程度上克服了傳統(tǒng)水凝膠存在的缺陷， 使其在生物醫(yī)用領(lǐng)域的應(yīng)用效果更佳、 更廣泛。注射水凝膠可控的降解性能就解決了傳統(tǒng)水凝膠不易降解的問題?；ゴ┚W(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)水凝膠與單一網(wǎng)絡(luò)水凝膠相比， 具有較好的力學(xué)性能。智能水凝膠對(duì)環(huán)境變化刺激做出的智能型響應(yīng)以及納米復(fù)合水凝膠具有的復(fù)合功能， 都明顯地?cái)U(kuò)大了水凝膠在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。雖然各水凝膠都有各自的特點(diǎn)及優(yōu)勢(shì)， 但在功能上， 相互之間也存在著一定的相似之處。表2列出了本文所述的四種新型生物醫(yī)用水凝膠的特點(diǎn)、 區(qū)別與聯(lián)系。

表2　四種新型水凝膠的特點(diǎn)、 區(qū)別與聯(lián)系

5其他新型水凝膠

除了上述四種主要的新型生物醫(yī)用水凝膠之外， 有學(xué)者還研究了一些其他新型水凝膠。如融合DNA分子雜交、 體外篩選等分子生物學(xué)技術(shù)和化學(xué)及高分子合成技術(shù)的DNA水凝膠[32]， 對(duì)磁場(chǎng)具有響應(yīng)特性的經(jīng)濟(jì)、 安全、 高效的磁性水凝膠[33-35]等。隨著各類新型水凝膠的不斷研究和探索， 人們對(duì)水凝膠的認(rèn)識(shí)越來越深刻， 使得它們?cè)谏镝t(yī)用領(lǐng)域的應(yīng)用更加廣泛和有效。

6結(jié)論與展望

本文綜述了各類新型水凝膠的特點(diǎn)、 制備以及在生物醫(yī)用領(lǐng)域的應(yīng)用， 并歸納了它們之間的區(qū)別與聯(lián)系。盡管新型生物醫(yī)用水凝膠改進(jìn)了傳統(tǒng)水凝膠在降解能力、 力學(xué)性能等方面的不足， 擴(kuò)大了水凝膠在生物醫(yī)用領(lǐng)域的應(yīng)用范圍。但是， 其應(yīng)用一般都基于特定的組織器官或性能， 而要成為真正的組織替代物還有一定的距離。因此， 在未來的研究中， 生物醫(yī)用水凝膠可考慮從以下幾個(gè)方面深入探索。第一， 提高力學(xué)性能的同時(shí)控制其溶脹率， 以滿足組織器官等對(duì)于尺寸的要求； 第二， 提高生物相容性， 實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的仿真； 第三， 可控的降解速率， 使之符合力學(xué)性能要求及組織再生需要； 第四， 與其他材料復(fù)合， 實(shí)現(xiàn)成分、 結(jié)構(gòu)的仿真及多功能化以滿足特定器官的復(fù)雜需求。最后， 還可以考慮將新型成型手段與成膠技術(shù)相結(jié)合， 如3D打印技術(shù)， 制備出個(gè)性化的水凝膠。

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Research Progress in Biomedical Hydrogels

WANG Wei, GUAN Guoping, WANG Lu

Key Laboratory of Textile Science & Technology of Ministry of Education,

College of textiles, Donghua University (Shanghai, 201620)

【Abstract】This article reviews four advanced biomedical hydrogels, such as injectable hydrogels, interpenetrating polymer network(IPN) hydrogels, smart hydrogels and nanocomposite hydrogels. In contrast with traditional hydrogels, advanced hydrogels have apparent advantages in structure, mechanical property and applications. The article focuses on the different preparation methods of advanced biomedical hydrogels and their diversified applications in cell delivery, protein delivery, drug delivery, tissue engineering and so on. At the end of the article, it presents the developing trend in the future of advanced biomedical hydrogels and points out potential progresses and breakthroughs.

【Key words】biomedicine, hydrogel, syringeability, IPN structure, intellectuality, nanocomposite

收稿日期：(2015-07-28)

【中圖分類號(hào)】R318

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

文章編號(hào)：1674-1242(2015)04-0221-05

通信作者：關(guān)國(guó)平，E-mail:ggp@dhu.edu.cn

作者簡(jiǎn)介：與技術(shù)，E-mail:vivianww@139.com

doi:10.3969/j.issn.1674-1242.2015.04.008