5-氨基酮戊酸新劑型的研究進(jìn)展

劉賽，劉哲鵬，符雯

上海理工大學(xué) 醫(yī)療器械與食品學(xué)院 藥物制劑(設(shè)備與工藝)研究所(上海， 200093)

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5-氨基酮戊酸新劑型的研究進(jìn)展

劉賽，劉哲鵬，符雯

上海理工大學(xué) 醫(yī)療器械與食品學(xué)院 藥物制劑(設(shè)備與工藝)研究所(上海， 200093)

【摘要】5-氨基酮戊酸作為第二代光敏劑用于光動力治療， 尤其在腫瘤診治和皮膚科疾病領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。5-氨基酮戊酸可以口服給藥， 注射給藥， 以及皮膚局部給藥， 但是由于5-氨基酮戊酸易溶于水， 在皮膚局部給藥時皮膚吸收差， 而在固體制劑、 凝膠劑等劑型使用過程中作用時效短。因此該文結(jié)合5-氨基酮戊酸在臨床上的應(yīng)用， 綜述了近年來研發(fā)的5-氨基酮戊酸新劑型， 如脂質(zhì)體、 微球、 納米粒等， 并對其應(yīng)用前景進(jìn)行展望。

【關(guān)鍵詞】5-氨基酮戊酸； 脂質(zhì)體； 納米粒； 微球

5-氨基酮戊酸(5-Aminolevulinic acid，5-ALA)是親水性的小分子化合物， 是生物體內(nèi)源性化學(xué)物質(zhì)， 是動物血紅素和植物葉綠素生物合成的前體物質(zhì)。5-ALA作為第二代光敏劑， 是一種優(yōu)良的光動力治療(Photodynamics Therapy， PDT)藥物。在正常情況下， 機體通過細(xì)胞內(nèi)血紅素的含量反饋抑制5-ALA的合成， 所以體內(nèi)沒有過量的5-ALA蓄積。但當(dāng)外源性的5-ALA進(jìn)入體內(nèi)后， 正常的代謝平衡被打破， 5-ALA被代謝旺盛的細(xì)胞或其他惡性細(xì)胞選擇性吸收， 在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為原卟啉IX (Protoporphyrin IX， PpIX)， 其中的原卟啉IX即為光敏劑， 經(jīng)過特定波長的光照射后即發(fā)生光動力反應(yīng)， 產(chǎn)生活性氧如單線態(tài)氧或其他自由基引起細(xì)胞膜、 線粒體和核酸的損傷， 使細(xì)胞或其他增生活躍的細(xì)胞壞死、 凋亡， 從而起到治療疾病的作用[1-2]。

作為第二代光敏劑， 5-ALA是一種內(nèi)源性的光動力治療藥物， 由于具有不良反應(yīng)小、 療效確切等優(yōu)點， 已廣泛應(yīng)用于腫瘤、 癌前病變及一些非腫瘤性皮膚疾病的治療， 在某些增生性疾病、 病毒性疾病和炎癥性疾病的治療及美容等方面也有較多應(yīng)用報道[3-6]。然而， 5-ALA進(jìn)行的光動力療法的臨床發(fā)展和熒光檢測腫瘤組織以及局部用藥治療皮膚病等技術(shù)卻由于5-ALA生物利用率有限而受到了阻礙。而且由于5-ALA穩(wěn)定性差， 皮膚滲透性較低， 很難達(dá)到皮膚組織的靶部位， 從而進(jìn)一步限制了它的應(yīng)用。本文主要從提高穩(wěn)定性， 增加脂溶性和增強靶向性等角度綜述了5-ALA新劑型的研究進(jìn)展。

1新型制劑的研究

5-ALA劑型設(shè)計的主要目的是根據(jù)其臨床應(yīng)用開發(fā)生物利用度高、 毒副作用小、 具有靶向和緩控釋作用的新型制劑。由于5-ALA易溶于水， 在常規(guī)凝膠劑用于皮膚局部給藥時難以到達(dá)皮膚深部組織， 將其制成脂質(zhì)體或者合成酯類衍生物可以增強皮膚滲透性。另外， 納米粒、 微球等新型制劑使藥物具有靶向和緩控釋的作用， 在治療惡性腫瘤時增強了5-ALA的光動力治療效果。

1.1脂質(zhì)體

脂質(zhì)體由磷脂和膽固醇組成， 具有類似生物膜的雙分子層結(jié)構(gòu)。藥物被包埋在脂質(zhì)體中緩慢釋放， 在血循環(huán)中脂質(zhì)體藥物比游離藥物有更長的滯留時間， 有長效作用。藥物由于有脂質(zhì)體包封提高了藥物的穩(wěn)定性， 還能保護(hù)定向至某些靶器官或組織中釋放， 使這些靶器官或組織藥物濃度提高， 提高了藥物的療效， 與此同時， 其它器官或組織藥物濃度分布很少， 避免藥物對這些器官或組織的影響， 從而降低了藥物的毒性。

Kyung等[7]研究了用二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)制備5-ALA脂質(zhì)體， 增強光動力療法治療膽管細(xì)胞型肝癌的效果。體外試驗表明5-ALA脂質(zhì)體與5-ALA相比前者對腫瘤細(xì)胞有更高的攝取率， 光毒性反應(yīng)更強。Osiecka B等[8]用卵磷脂制備5-ALA和5-ALA甲酯的脂質(zhì)體， 考察用脂質(zhì)體包裹藥物是否會引起腫瘤細(xì)胞中的基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)從而產(chǎn)生光動力治療效果。體內(nèi)體外試驗表明對5-ALA脂質(zhì)體進(jìn)行照射24 h之后， 光細(xì)胞毒性作用最強。5-ALA脂質(zhì)體用于局部光動力治療皮膚病可以增強光敏劑的皮膚滲透率,同時降低進(jìn)入體循環(huán)的量[9]。 呂玲等[10]采用主動載藥法中的pH梯度法制備5-ALA皮膚局部給藥脂質(zhì)體凝膠， 增加其皮膚透過率而充分發(fā)揮其療效。采用薄膜分散-pH梯度法用膽固醇和卵磷脂制備的5-ALA脂質(zhì)體， 包封率為64.964 %， 平均粒徑為100 nm。然后使用卡波姆作凝膠材料， 滴加適量的三乙醇胺， 調(diào)pH至6．7， 制得凝膠劑。該脂質(zhì)體增加了藥物在皮膚中的滯留而發(fā)揮藥效作用。An IS等[11]報道了使用大豆卵磷脂脂質(zhì)體裝載0.5%的5-ALA進(jìn)行光動力療法治療炎性痤瘡， 結(jié)果炎癥平均減少43.2%， 而且副作用很小。另外一個類似的研究使用0.5%的5-ALA脂質(zhì)體噴霧和強脈沖光(IPL)結(jié)合(發(fā)射波長為400～720 nm)治療亞洲人的炎性皮膚痤瘡， 治療后沒有明顯的副作用且光毒性影響低[12]。Lee等也有報道使用3%的5-ALA脂質(zhì)體乳劑和強脈沖光結(jié)合治療炎性痤瘡， 治療結(jié)果較好且沒有明顯的副作用[13]。

在脂質(zhì)體的磷脂成分中加入表面活性物質(zhì)， 致使類脂膜具有高度的變形能力， 使小分子和大分子藥物成功的進(jìn)入體循環(huán)， 這種透皮效果優(yōu)于常規(guī)脂質(zhì)體的新型藥物載體是柔性脂質(zhì)體[14]。Oh EK等[15]研究了負(fù)載5-ALA的帶不同電荷的極端變形脂質(zhì)體(Ultradeformable liposomes， UDL)的物理化學(xué)特性、 皮膚滲透性和光動力治療過程中5-ALA的滯留能力。該脂質(zhì)體以生育酚作為抗氧化劑， 以吐溫20作為表面活性劑， 得到的脂質(zhì)體平均粒徑為114.6±8.0 nm， 包封率為31.54%±2.0%。體內(nèi)外試驗表明， 陽離子極端變形脂質(zhì)體有更好的穩(wěn)定性和滲透性并且可以將5-ALA傳送到皮膚深部組織產(chǎn)生更多的原卟啉IX。

1.2納米粒

納米粒(Nanoparticles)的粒徑在10～100 nm范圍， 藥物可以溶解、 包裹于高分子材料中形成載體納米粒。納米粒在生物醫(yī)藥領(lǐng)域可將生物降解性和生物相容性的聚合物作為藥物的載體， 提高藥物在靶部位或吸收部位的濃度， 改變其體內(nèi)分布和藥動學(xué)過程， 達(dá)到增強吸收、 提高療效和降低毒性的作用[16]。

應(yīng)用納米粒載體裝載、 包裹光敏劑， 可以對光敏劑起到保護(hù)作用， 增強光敏劑的腫瘤靶向性同時還可增強光動力反應(yīng)效果。金納米粒在治療癌癥方面是一個很有前景的載體， 具體體現(xiàn)在它有獨特的物理化學(xué)性質(zhì)， 包括： 表面等離子體共振作用， 很好的光散射作用， 吸收能力強， 粒徑小， 原子數(shù)高， 生物相容性好而且與目標(biāo)藥物結(jié)合性強。 Karina等[17]用四氯金酸制備5-ALA金納米粒溶液， 納米粒粒徑在5～40 nm， 該5-ALA金納米粒用于診斷治療動脈粥樣硬化。動物試驗表明， 5-ALA制成金納米粒結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定， 5-ALA能迅速轉(zhuǎn)化為外源的原卟啉IX， 可以根據(jù)原卟啉IX的量指示動脈粥樣硬化的位置。Zhang等[18]用聚二烯丙基二甲基氯化銨(Poly diallyldimethylammonium chloride， PDDA)與四氯金酸制備金納米粒， 然后將帶正電的金納米粒子與帶負(fù)電的5-ALA在堿性環(huán)境下利用靜電相互作用制備5-ALA金納米粒子。制得的5-ALA金納米粒子的粒徑在16～33 nm， 該納米粒用于光動力療法殺滅慢性粒細(xì)胞白血病K562細(xì)胞， 結(jié)果顯示5-ALA金納米粒子與5-ALA相比具有更高的腫瘤細(xì)胞殺傷力。同時Zahra等[19]也研究了5-ALA通過靜電力結(jié)合金納米粒進(jìn)行光動力治療。Mahnaz等[20]使用了表皮癌細(xì)胞株A431和正常的纖維細(xì)胞來研究在使用5-ALA作為光敏劑進(jìn)行光動力治療時金納米粒是否可以增加細(xì)胞死亡率。體外試驗表明5-ALA與金納米粒結(jié)合可以協(xié)同降低癌細(xì)胞的存活能力。

Li[21]等制備了C60-5-ALA納米粒治療黑色素瘤， C60是一個納米級的碳材料， 有獨特的光化學(xué)、 電化學(xué)和物理特性， 由于它自身的疏水性使得制備的C60-5-ALA納米粒在水中穩(wěn)定性可達(dá)數(shù)星期， 制得的納米粒粒徑在80～200 nm， 包封率為45.12%。體內(nèi)和體外試驗表明C60-5-ALA納米粒可以顯著提高光敏劑在腫瘤部位的聚集從而增強光動力治療效果。Ma等[22]使用空心介孔二氧化硅納米粒結(jié)合聚乙二醇和葉酸靶向配體靶向殺滅B16F10皮膚癌細(xì)胞， 該納米粒粒徑是150 nm。使用空心介孔二氧化硅納米粒作為納米載體， 通過葉酸介導(dǎo)的內(nèi)吞作用使細(xì)胞內(nèi)5-ALA的攝取率和原卟啉IX的累積量明顯增大了， 紅光照射后癌細(xì)胞被有效的殺滅。

采用5-氨基酮戊酸光動力治療(5-ALA-PDT)皮膚性疾病， 皮膚創(chuàng)傷性小， 治療后不影響美觀， 不破壞特殊部位的結(jié)構(gòu)和功能， 病人耐受性好。Shi等[23]通過聚乳酸羥基乙酸納米粒(PLGA NPs)包裹運輸光敏劑5-ALA來提高光動力療法抑制人皮膚鱗癌A-431細(xì)胞效率從而提高治療療效。試驗采用超聲-復(fù)乳法制備5-ALA PLGA NPs， 制得的5-ALA PLGA NPs平均粒徑為65.6±26 nm， 包封率為65.8±7.2%， 載藥量為0.62± 0.27%。結(jié)果表明， ALA PLGA NPs能大量聚集于鱗癌A431細(xì)胞質(zhì)內(nèi)， 并且能提高原卟啉IX的生成速率和生成量。與相當(dāng)濃度的游離ALA相比， ALA PLGA NPs 對人鱗癌A431細(xì)胞的抑制作用更強。

目前納米粒的研究是5-ALA制劑的研究熱點， 具有保護(hù)藥物、 提高療效、 降低不良反應(yīng)等優(yōu)點， 但是其生物體內(nèi)的藥用效果還需要進(jìn)一步評價。

1.3微球

通過物理或者化學(xué)的方法將藥物分散、 吸附或者溶解在高分子載體材料中形成的微小球狀實體成為藥物微球。微球被用于藥物控緩釋體系來治療疾病， 通過靶向作用使藥物到達(dá)特定的組織和器官后緩慢釋放。通過改變微球的性質(zhì)可以使其具有特定組織及器官靶向性， 使藥物在靶向部位的濃度顯著增加， 作用時間延長， 提高了藥物的治療效果， 同時減輕了對人體正常組織的毒副作用。

Donnelly RF等[24]采用噴射冷凝技術(shù)制備了溶于丙二醇凝膠的微球， 來抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞， 在制備過程中加入聚乙二醇辛基苯基醚表面活性劑防止微球粘連， 微球的載藥量最大達(dá)10%。而丙二醇凝膠是通過將丙二醇與羧乙烯聚合物974NF混合攪拌制備。體內(nèi)試驗表明含丙二醇凝膠的5-ALA微球與單純的5-ALA凝膠相比更能降低腫瘤細(xì)胞的生長速率。Rasil等[25]采用復(fù)乳-溶劑揮發(fā)法制備5-ALA微球， 5-ALA與油相比例不同微球性質(zhì)不同， 當(dāng)5-ALA與油相比為1:10時， 微球載藥量為9.09± 0.71%， 包封率為100.3± 0.8%， 完全釋放時間為360 min， 而當(dāng)5-ALA與油相比為1:100時， 微球載藥量為0.91± 0.04， 包封率為91.5±1.9， 完全釋放時間為3 300 min。通過比較噴射冷凝法和復(fù)乳法制得的微球形態(tài)相似， 但是噴射冷凝法制得的微球有更高的包封率和載藥量， 而且5-ALA的穩(wěn)定性更高。

1.4衍生藥物

對5-ALA進(jìn)行酯化可以獲得理化性質(zhì)穩(wěn)定、 靶組織選擇性高、 光動力效應(yīng)強的衍生物， 在皮膚疾病及腫瘤的診斷、 治療中效果顯著。目前有幾種包含5-ALA或其酯的藥物制品臨床用于PDT， 其中5-ALA衍生物包括含有5-ALA甲酯的霜劑(Metvix?)和含有5-ALA己酯的溶液劑(Hexvix?)， 它們由Photocure ASA(Oslo， Norway)開發(fā)， Metvix?用于光動力治療光化性角化病和基底細(xì)胞癌， Hexvix?用于灌注到膀胱診斷膀胱癌。

Ervin等[26]研究了5-ALA和5-ALA衍生物在原卟啉IX聚集方面和殺滅癌細(xì)胞方面的差異。試驗制備了5-ALA酯類衍生物和氨基衍生物， 體內(nèi)試驗表明原卟啉IX的聚集量和5-ALA酯類含有的碳鏈長度直接相關(guān)， 碳鏈越長， 形成的原卟啉IX越多， 對癌細(xì)胞產(chǎn)生的傷害越大， 但是其氨基化合物和雜環(huán)酯類卻不能產(chǎn)生原卟啉IX。Campbell 等[27]研究了5-ALA甲酯PDT治療增生性瘢痕， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)瘢痕區(qū)域明顯軟化、 柔韌性提高、 彈性蛋白纖維增多、 皮膚硬化緩解。Liu等[28]研究了5-ALA及5-ALA甲酯針對萬古霉素耐藥腸球菌的光動力滅菌化療。試驗結(jié)果顯示， 5-ALA介導(dǎo)的光動力滅活作用破壞了細(xì)菌的DNA， 導(dǎo)致細(xì)胞成分的滲漏和細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的改變。

5-ALA酯類衍生物已有部分產(chǎn)品在美國和歐盟上市， 已取得了較為成熟的研究成果， 但是針對不同的疾病5-ALA酯類衍生物的藥效仍然有待于提高。

1.5其他制劑

RodriquezL等[29]研究了5-ALA樹狀大分子光動力治療癌癥和動脈粥樣硬化疾病。體外試驗表明， 攜帶6個和9個殘基的5-ALA樹狀大分子針對乳腺癌細(xì)胞在低劑量時產(chǎn)生的原卟啉IX比5-ALA多， 但是高劑量使用時5-ALA樹狀大分子和5-ALA產(chǎn)生的原卟啉IX一樣多。在皮膚上局部應(yīng)用5-ALA樹狀大分子不會擴散也不會到達(dá)皮膚深處， 蓄積能力強， 這些特性顯示5-ALA大分子在治療體表惡性腫瘤時很有發(fā)展前景。同時5-ALA樹狀大分子對動脈粥樣硬化斑塊中的巨噬細(xì)胞有更高的選擇性， 能用于光動力治療動脈粥樣硬化。Aurelie等[30]研究了用5-ALA樹狀大分子熒光診斷膀胱癌， 結(jié)果顯示5-ALA樹狀大分子能長時間并且持續(xù)的合成原卟啉IX， 通過大分子更深的滲透性和系統(tǒng)的重吸收可以提高腫瘤的選擇性從而用于熒光引導(dǎo)下的膀胱鏡檢查。

2展望

綜上所述， 近年來對5-ALA新劑型的研究主要集中在增強脂溶性、 緩控釋、 靶向制劑等。隨著Metvix和Levulan Kerastick分別被歐盟和FDA批準(zhǔn)上市， 國內(nèi)外一些脂質(zhì)體、 納米粒和衍生制劑等劑型也進(jìn)入研究開發(fā)階段。目前脂質(zhì)體主要應(yīng)用于治療皮膚疾病， 對體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的研究報道較少， 而且在脂質(zhì)體的制備方面多采用常規(guī)的方法和材料， 因此5-ALA脂質(zhì)體有待于發(fā)展成一種功能性更強， 治療效果更好的新劑型。納米粒近些年研究報道的比較多， 而報道中5-ALA納米粒所用的載體材料多為金屬材料和無機材料， 由于金屬載體和無機載體獨特的物理化學(xué)特性使得5-ALA的光動力治療效果增強， 但是其長期穩(wěn)定性和安全性有待考慮， 因此與5-ALA納米粒相關(guān)的基礎(chǔ)研究還有待深入進(jìn)行。另外5-ALA的酯類衍生物應(yīng)用一直很廣泛， 也被用于制備脂質(zhì)體和納米粒來評估其治療效果。與此同時， 5-ALA除了能治療腫瘤、 癌前病變及一些非腫瘤性皮膚疾病外， 還能治療病毒性疾病和炎癥性疾病， 其治療范圍較大。因此可以相信， 經(jīng)過深入的研究和開發(fā)， 5-ALA新型給藥系統(tǒng)將更好的為人類健康服務(wù)。

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Progress in the Development of Novel Pharmaceutical

Formulations of 5-Aminolevulinic Acid

LIU Sai, LIU Zhepeng, FU Wen

Institute of Pharmaceutical Preparations (Equipment & Technology)，School of Medical Instrument

and Food Engineering，University of Shanghai for Science and Technology (Shanghai， 200093)

【Abstract】5-aminolevulinic acid is used for photodynamics therapy as the second generation photosensitizer, especially in the field of tumor diagnosis and skin diseases. 5-aminolevulinic acid is administered to patients orally, by injection and through topical skin lesions. Nonetheless, due to its high water solubility, the skin local drug delivery causes the poor skin absorption. 5-aminolevulinic acid has short function time in the use of solid dosage form, gels and other dosage forms. This paper reviewed some novel pharmaceutical formulations of 5-aminolevulinic acid in combination with the clinical applications, such as liposome, microsphere, nanoparticles and so on, And its potential applications has been prospected.

【Key words】5-aminolevulinic acid, liposome, nanoparticles, microparticles

收稿日期：(2015-07-28)

【中圖分類號】R969.1

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

文章編號：1674-1242(2015)04-0226-05

作者簡介：劉賽，E-mail: liusai2013@126.com

doi:10.3969/j.issn.1674-1242.2015.04.009