支架內新生動脈粥樣硬化斑塊研究進展*

鄧嬋翠 石蓓 劉志江

雖然藥物洗脫支架（drug-eluting stent， DES）已顯著地降低了再狹窄（in-stent stenosis， ISR）率，然而，晚期支架失敗逐漸引起了人們的極度關注。近年來，影像學及病理學研究發(fā)現(xiàn)，支架內新生動脈粥樣硬化斑塊（in-stent neoatherosclerosis， ISNA）與極晚期支架內血栓（very late stent thrombosis， VLST）形成是ISR、晚期支架內血栓的機制。雖然其發(fā)生率較低，但一旦發(fā)生將帶來災難性后果，通常會引起急性心臟不良事件如急性心肌梗死或猝死。本文就近年來ISNA的相關研究做一綜述。

1 ISNA與晚期、極晚期支架內血栓

支架內血栓依據(jù)支架植入后發(fā)生的時間分為急性期（0~24 h）、亞急性期（24 h~30 d），晚期（30 d~1年）和極晚期（>1年）[1]。早期（急性期與亞急性期）支架血栓的2年死亡率是20%，晚期與極晚期支架血栓死亡率是10%[2]。

血管內成像促進了人們對支架內血栓形成潛在機制的認識。血管內超聲（inravascular ultrasound，IVUS）研究顯示，早期支架血栓與支架膨脹不全和支架異位有關，這可能解釋不同支架類型早期血栓發(fā)生率相似[3]，LST、VLST與支架異位和內皮延遲愈合有關，而ISNA破裂是LST、VLST形成的重要的新的機制。ISNA是指支架附近新生內膜內有富脂質的泡沫細胞聚集伴或不伴壞死核形成[4]。ISNA的主要特點包括泡沫巨噬細胞、薄帽纖維粥樣斑塊（thin cap fibroatheromas， TCFA）、脂質浸潤、斑塊破裂。在穩(wěn)定型心絞痛、ST段抬高性心肌梗死相關的VLST患者中，應用光學相干斷層成像技術（Optical Coherence Tomography， OCT）觀察到ISNA破裂[5]。第一代和第二代DES植入后9個月，14.5%支架出現(xiàn)了富脂質新生內膜，3.9%支架出現(xiàn)薄帽新生內膜，支架植入后2年，富脂質新生內膜與薄帽新生內膜均增加，分別為27.6%和13.2%[6]。這些發(fā)現(xiàn)表明，薄帽新生內膜破裂是VLST形成的重要機制。

2 ISNA與急性冠脈綜合征

伴有新生動脈粥樣硬化患者具有較高的急性冠脈綜合征（acute corenary syndrome， ACS）發(fā)生率[7]。OCT研究顯示，裸金屬支架（baremetal stent， BMS）植入平均6.5年后，33%的支架出現(xiàn)薄纖維帽或富脂質的ISNA，其中30%出現(xiàn)支架內纖維帽破裂，表現(xiàn)為不穩(wěn)定型心絞痛[8]。Kang等[9]研究顯示，不穩(wěn)定型心絞痛患者比穩(wěn)定型心絞痛患者表現(xiàn)出纖維帽更薄，內膜破裂、TCFA與管腔內血栓發(fā)生率更高。不穩(wěn)定型心絞痛患者表現(xiàn)出更多的不穩(wěn)定OCT結果，包括TCFA、新生內膜破裂和血栓。因此，ISNA破裂與ACS密切相關。

3 ISNA與支架內再狹窄

既往研究顯示，再狹窄患者出現(xiàn)了ACS，而病理學研究進一步闡明再狹窄病變與不穩(wěn)定事件相關。無論是DES，還是BMS，當支架植入時間超過48個月以后，大多數(shù)再狹窄病變將進展為富脂質新生內膜，且再狹窄患者比非再狹窄患者ISNA更常見[10]。Habara等[11]研究顯示，極晚期再狹窄病變常?？梢栽谥Ъ苤車托律鷥饶扔^察到微血管形成。另有研究顯示，伴有微血管形成比不伴有微血管形成斑塊破裂發(fā)生率更高以及纖維帽厚度更薄[12]，表明微血管在ISNA形成中起著重要的作用，微血管是脂質斑塊形成中為其輸送紅細胞和炎癥細胞的重要通道，與斑塊的不穩(wěn)定性、斑塊內出血、斑塊破裂密切相關。微血管在OCT圖像上表現(xiàn)為無信號的管腔結構。Kang等[9]研究50個DES再狹窄病變顯示，90%新生內膜含有脂質積累，10%的新生內膜含有鈣沉積，此外，26個再狹窄病變（52%）有至少1處TCFA和29個再狹窄病變（58%）有至少1處支架內新生內膜破裂。因此，再狹窄病變晚期多有ISNA形成，并且ISNA的組織成分與典型動脈粥樣硬化斑塊的組織成分一致[13]。

4 BMS、DES植入后ISNA的形成

BMS的應用已顯著地降低了單純球囊擴張時代的再狹窄率，然而，由于平滑肌細胞增值及細胞外基質產生，BMS的植入并不能消除裸金屬支架下的新生內膜生長。一項長期隨訪研究揭示，BMS內新生內膜顯示三期管腔反應，6個月內的早期狹窄階段，6個月~3年的中期狹窄減退階段，超過4年的晚期管腔再狹窄階段，這些發(fā)現(xiàn)表明，在晚期階段，BMS內的新生內膜組織不僅易發(fā)生空間改變，而且易發(fā)生性質上的改變，特別是形成ISNA[14]。先前認為，BMS內新生內膜發(fā)生動脈粥樣硬化改變是罕見的，但血管內成像研究揭示，BMS植入5年后新生動脈粥樣硬化改變并不罕見[15]。

Nakazawa等[4]納入299例尸檢病例（197個BMS和209個DES），研究顯示，無論是BMS，還是DES，新生動脈粥樣硬化均是不斷進展的，與BMS相比，DES的ISNA發(fā)生率更高，且發(fā)生時間更早，DES相關的ISNA更具有不穩(wěn)定性特征。值得注意的是，Otsuka等[16]研究發(fā)現(xiàn)，即使第二代DES植入后也會形成ISNA，且第二代與第一代DES的ISNA發(fā)生率沒有差異，大約為30%，由此說明，即使是第二代DES植入后，也不能避免ISNA形成，因此，長期隨訪依然是必要的。

5 ISNA形成的病理學背景

最近研究顯示，在長期隨訪中發(fā)現(xiàn)DES伴隨著延遲和漸進的新生內膜增殖，被稱為“晚期追趕”現(xiàn)象[4，17]。盡管DES內新生內膜持續(xù)生長，最終導致主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events， MACE）的發(fā)生機制尚不清楚，但在DES植入后的極晚期階段，細胞毒藥物的影響及聚合物相關的慢性炎癥使內皮細胞持續(xù)受損，從而導致新生內膜組織的不穩(wěn)定和增殖。此外，不穩(wěn)定和增殖的新生內膜可能構成動脈粥樣硬化改變的病理學背景。已有研究表明，DES支架柱周圍的慢性炎癥直接損傷正常的血管愈合過程，從而誘發(fā)支架內皮化不良，炎癥加速血管愈合過程的空間異質性，進而與后續(xù)的新生內膜受損和過度生長相關。

最近使用人尸檢樣本的研究顯示，BMS植入1年后，新生內膜組織主要由平滑肌細胞和膠原纖維組成，然而，與普通球囊成形術后的血管反應不同，BMS周圍的血管組織顯示以血細胞聚集為特征的長期慢性炎癥，由此說明，即使在臨床過程穩(wěn)定的的患者中也會出現(xiàn)金屬異物炎性反應，尤其是在BMS植入超過4年以后，支架柱周圍的慢性炎癥、平滑肌細胞增值、泡沫狀巨噬細胞浸潤可能與動脈粥樣硬化形成有關。因此，BMS支架柱表面覆蓋的新生內膜易受特定血管反應的影響。此外，全身動脈粥樣硬化的刺激也會影響局部冠狀動脈的新生內膜組織，隨后這種組織轉變?yōu)榫哂胁环€(wěn)定特征的新生動脈粥樣硬化病變，不穩(wěn)定特征包括斑塊破裂、侵蝕和隨后的血栓形成。

6 ISNA的OCT發(fā)現(xiàn)

ISNA形成的確切機制尚不清楚，但OCT的應用為其提供了重要線索。Tian等[18]研究顯示，ISNA常常發(fā)生于支架近端和遠端部分，較少發(fā)生于支架中間部分，ISNA的發(fā)生常常伴有新生內膜微血管形成，鄰近斑塊脂質含量越高其ISNA發(fā)生率越高。Takano等[15]應用OCT研究發(fā)現(xiàn)隨著支架植入時間的延長，纖維性的新生內膜可能轉變成富脂質的新生內膜；支架植入5年后，67%的BMS內膜轉變成富脂質的新生內膜；此外，血管造影顯示非再狹窄的BMS植入患者中觀察到了新生動脈粥樣硬化改變，且纖維帽破裂和血栓形成與新生動脈粥樣硬化改變有關。Vergallo等[19]研究顯示，支架植入后新生內膜增生程度與新生內膜脂質積累呈正相關，支架內新生內膜越厚，新生內膜脂質負荷越嚴重，DES的脂質積累多少與新生內膜增生程度呈正相關，這種關聯(lián)與支架類型及支架植入時間無關。新生內膜肥厚和ISNA可能有著類似的潛在機制，涉及慢性炎癥、內皮功能障礙及促炎細胞因子的參與，而BMS內廣泛的新生內膜肥厚，可能放大支架內血流動力學紊亂，主要表現(xiàn)為新生內膜進一步增生，最終導致新生動脈粥樣硬化改變。相比之下，與BMS相比，DES植入后不完全和完全內皮化所誘導的炎癥刺激新生內膜生長和脂質沉積于內皮下間隙，導致早期的ISNA形成。

最近Tian等[18]報道了關于第二代DES植入后ISNA的發(fā)生率（25.6%），該結果與第二代DES的病理學研究結果相似[16]，甚至說明，第二代DES比BMS更早形成ISNA，特別是在DES植入后的再狹窄病變。

7 ISNA形成的危險因素

ISNA形成的預測因素尚不清楚。Yonetsu等[10]研究了151例患者179個支架，多變量分析顯示，支架年齡≥48個月、各種亞型的DES支架、目前吸煙、慢性腎臟疾病、使用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACE-Ⅰ）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）是ISNA形成的獨立預測因子。而ACE-Ⅰ和ARB是ISNA形成的保護性因素。Lee等[7]校正心血管危險因素后，慢性腎臟病、低密度膽固醇>90 mg/dl、支架年齡是ISNA形成的獨立預測因子，與DES的類型無關。

8 ISNA形成的臨床意義

ISNA的發(fā)現(xiàn)打破了先前認為支架植入后的內膜增值是一種穩(wěn)定狀態(tài)的看法，隨著時間的推移，增值的內膜會向新生動脈粥樣硬化轉化，表明內膜增值也與VLST形成密切相關[9]。

在目前檢測不穩(wěn)定斑塊的方法中，OCT因其分辨率高，可以精確測量冠狀動脈內、中、外膜、纖維帽厚度以及能對纖維帽中的巨噬細胞進行定量，這種獨特的能力使得OCT技術成為目前識別易損斑塊的最佳影像學手段。Macneill等[20]通過OCT成像對罪犯病變與非罪犯病變中的巨噬細胞密度進行定量分析，結果顯示，不穩(wěn)定型心絞痛患者巨噬細胞密度明顯增加，罪犯病變部位的巨噬細胞密度顯著大于非罪犯病變，破裂部位顯的巨噬細胞密度顯著大于非破裂部位[（6.95±1.60）%，（5.29±1.17）%；P=0.002]， 罪 犯病變表面的巨噬細胞浸潤更能預測不穩(wěn)定的臨床情況。由此暗示，通過OCT檢測冠心病患者冠脈病變中的巨噬細胞密度有助于對患者預后進行預判并指導下一步治療。

最近多中心臨床研究顯示，二次MACE事件的發(fā)生幾乎等同于ACS患者支架植入的罪犯病變或非罪犯病變，3年內MACE事件發(fā)生率12.9%歸因于先前罪犯病變的支架植入[21]。此外，最近的一次大型隊列研究表明，在7年隨訪時間內，第一代DES植入患者靶病變重建率和VLST發(fā)生率處于遞增的趨勢[17]。Amabile等[22]運用OCT識別VLST患者ISNA的存在，10例具有明確的VLST患者的冠狀動脈節(jié)段出現(xiàn)ISNA，與非VLST患者相比，ISNA病變支架柱覆蓋不良及新生內膜明顯增厚。Ali等[23]研究表明新生動脈粥樣硬化改變與DES圍手術期心肌梗死增加有關。這些發(fā)現(xiàn)表明ISNA形成在支架植入晚期階段觸發(fā)支架相關的MACE事件發(fā)生的重要性。

綜上所述，ISNA形成與晚期支架失敗及晚期MACE事件發(fā)生密切相關。目前關于ISNA的發(fā)生機制尚不清楚且尚無有效的方法預防ISNA形成，因此，探索ISNA的發(fā)生機制、危險因素及防治措施有望成為預防晚期支架失敗及晚期MACE事件發(fā)生的新選擇。

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