翼狀胬肉治療進(jìn)展

張丹娜 楊桂芳

翼狀胬肉是眼科最常見(jiàn)的眼表疾病，表現(xiàn)為結(jié)膜下增生的纖維結(jié)締組織及血管侵及角膜，一般發(fā)生在鼻側(cè)，顳側(cè)較為少見(jiàn)。翼狀胬肉不僅影響美觀，而且在早期可破壞眼表結(jié)構(gòu)、影響淚膜穩(wěn)定性等因素造成干眼[1]，并且隨著其不斷增長(zhǎng)壓迫眼球引起散光，嚴(yán)重者遮蓋瞳孔，從而不同程度引起視力下降[2]。以往的研究將翼狀胬肉歸納為結(jié)膜變性和增生性疾病[3]。近年來(lái)隨著多種腫瘤相關(guān)基因在翼狀胬肉中異常表達(dá)的發(fā)現(xiàn)，并且翼狀胬肉對(duì)角膜的侵潤(rùn)，發(fā)育的輕度營(yíng)養(yǎng)不良，以及術(shù)后復(fù)發(fā)等[4]。使得越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)為翼狀胬肉具有類(lèi)似腫瘤的生物學(xué)特征[5]。翼狀胬肉治療方式多采用手術(shù)切除，但復(fù)發(fā)率高，多次復(fù)發(fā)可以造成瞼球粘連，眼球運(yùn)動(dòng)障礙，角鞏膜變薄、復(fù)視等并發(fā)癥[6-7]。本文結(jié)合目前國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀對(duì)翼狀胬肉治療進(jìn)展作一綜述，以期為其臨床治療提供理論依據(jù)和新的思維方向。

1 手術(shù)治療

早期的小而靜止型翼狀胬肉，可給予人工淚液緩解眼部異物感，如果充血較重，可用抗生素眼藥水、皮質(zhì)類(lèi)固醇眼藥水減輕充血及控制進(jìn)展。對(duì)于侵入角膜影響視功能或影響美觀的翼狀胬肉，可行手術(shù)治療。

1.1 傳統(tǒng)手術(shù)方式 主要單純翼狀胬肉切除和翼狀胬肉轉(zhuǎn)位術(shù)。前者單純切除翼狀胬肉保留余下結(jié)膜固定于淺層鞏膜及周?chē)＝Y(jié)膜，此方法可能殘留翼狀胬肉細(xì)胞，容易復(fù)發(fā)；后者將翼狀胬肉頭部轉(zhuǎn)位至鼻側(cè)，改變其生長(zhǎng)方向，操作簡(jiǎn)單，但影響美觀。

1.2 改良手術(shù)方式

1.2.1 翼狀胬肉切除聯(lián)合羊膜移植術(shù) 翼狀胬肉切除后將裸露的鞏膜上移植合適大小的羊膜，是利用羊膜作為支架使周?chē)５慕Y(jié)膜上皮沿羊膜移行增生，羊膜移植于眼表后，周邊結(jié)膜上皮細(xì)胞沿羊膜移行增生，過(guò)渡恢復(fù)正常眼表。羊膜材料來(lái)源廣泛，具有減輕炎癥反應(yīng)、促進(jìn)上皮愈合與角膜緣干細(xì)胞功能修復(fù)的作用[8-10]，自1995年Kim等[11]報(bào)告用羊膜重建眼表獲得成功以來(lái)開(kāi)始廣泛應(yīng)用于翼狀胬肉的治療。Katbaab等[8]對(duì)50例初發(fā)性翼狀胬肉行胬肉切除聯(lián)合羊膜移植術(shù)，隨訪1年胬肉復(fù)發(fā)率為2%，術(shù)后僅1例（2%）出現(xiàn)羊膜溶解需再次手術(shù)。

1.2.2 翼狀胬肉切除聯(lián)合結(jié)膜瓣移植術(shù) 翼狀胬肉切除后，將帶蒂結(jié)膜瓣?duì)恳谅懵兜撵柲ぬ幉⒈┞督悄ぞ壧庫(kù)柲ぜs1 mm，此方法結(jié)膜瓣能迅速成活，通過(guò)屏障作用，阻止胬肉復(fù)發(fā)。并且角膜上皮的修復(fù)較暴露出再生的結(jié)膜快，避免了結(jié)膜再次入侵角膜。Kheirkhah等[9]將42例原發(fā)性翼狀胬肉隨分為兩組組，分別行胬肉切除聯(lián)合羊膜移植術(shù)與聯(lián)合結(jié)膜瓣移植術(shù)，隨訪12個(gè)月，復(fù)發(fā)率分別為10.5%與10%。兩者胬肉復(fù)發(fā)率無(wú)明顯差異。

1.2.3 翼狀胬肉切除聯(lián)合角膜緣干細(xì)胞移植術(shù) 翼狀胬肉切除后將上方或下方游離含角膜緣組織的結(jié)膜瓣移植于裸露的鞏膜處。有研究表明翼狀胬肉的發(fā)生與角膜緣的干細(xì)胞缺乏有關(guān)[12]，此手術(shù)通過(guò)修復(fù)受損的角膜緣上皮，恢復(fù)干細(xì)胞數(shù)量，達(dá)到恢復(fù)正常眼表的目的[13-14]。Malek等[15]分別采用角膜緣干細(xì)胞移植法與單純胬肉切除聯(lián)合術(shù)中應(yīng)用絲裂霉素（MMC）法治療翼狀胬肉，隨訪2年比較兩種手術(shù)方式術(shù)后胬肉復(fù)發(fā)率，角膜緣干細(xì)胞移植治療翼狀胬肉復(fù)發(fā)率約為3.33%，單純胬肉切除聯(lián)合術(shù)中應(yīng)用絲裂霉素（mitomycin，MMC）法治療組復(fù)發(fā)率為23.3%。

1.2.4 其他手術(shù)方法 準(zhǔn)分子激光治療性角膜切削術(shù)（PTK）應(yīng)用于翼狀胬肉的治療，能精確地切削角膜組織，使角膜創(chuàng)面更加平滑，利于角膜上皮快速修復(fù)[16-18]。另外，對(duì)于侵入角膜較深的復(fù)發(fā)性翼狀胬肉可采用胬肉切除聯(lián)合板層角鞏膜移植術(shù)進(jìn)行治療[19]。單純胬肉切除術(shù)后復(fù)發(fā)率高，聯(lián)合自體結(jié)膜或角膜緣干細(xì)胞移植、羊膜移植能降低復(fù)發(fā)率[20-22]。對(duì)于初發(fā)的翼狀胬肉，胬肉切除聯(lián)合自體結(jié)膜或角膜緣干細(xì)胞移植的復(fù)發(fā)率比聯(lián)合羊膜移植更低[10，23-24]。聯(lián)合角膜緣干細(xì)胞移植術(shù)能有效降低胬肉復(fù)發(fā)可能，適于角膜緣損壞或者缺失，角膜緣干細(xì)胞功能?chē)?yán)重破壞以及復(fù)發(fā)性翼狀胬肉。無(wú)論哪種手術(shù)方式的選擇，都應(yīng)遵循兩個(gè)原則：（1）盡量完整切除翼狀胬肉組織，力求保留的結(jié)膜分離得如“洋蔥皮”樣菲?。唬?）力求對(duì)眼球組織的騷擾達(dá)到最小，角膜及角膜緣傷口平整光滑是基本要求。角膜面及角膜緣傷口的小凹使得淚液分布不均，導(dǎo)致本來(lái)因淚膜異常使得翼狀胬肉發(fā)生的因素持續(xù)并加重存在，進(jìn)一步推動(dòng)翼狀胬肉的復(fù)發(fā)[25]。并且瘢痕組織可能導(dǎo)致假性胬肉的發(fā)生，假性胬肉即角膜緣受損處與結(jié)膜之間形成的橋帶。所以在翼狀胬肉的手術(shù)中每位臨床醫(yī)生均應(yīng)引起重視，不能因?yàn)樗撬^的“小手術(shù)”而放松要求。筆者提倡翼狀胬肉的手術(shù)顯微鏡下精細(xì)操作。

2 抗代謝藥物治療

組織中大量細(xì)胞生長(zhǎng)因子的高表達(dá)是翼狀胬肉的發(fā)生和復(fù)發(fā)的主要原因，細(xì)胞生長(zhǎng)因子刺激成纖維細(xì)胞增殖及纖維血管組織生成?？勾x藥物可抑制細(xì)胞生長(zhǎng)因子表達(dá)，抑制成纖維細(xì)胞增殖及纖維血管組織生成，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。

2.1 絲裂霉素C（mitomycin，MMC）絲裂霉素C是由頭狀鏈霉菌發(fā)酵物濾液中分離出來(lái)的一種抗生素類(lèi)抗腫瘤藥物。它與DNA分子的雙螺旋形成交聯(lián)，破壞DNA的結(jié)構(gòu)，抑制增殖期細(xì)胞的DNA復(fù)制，同時(shí)也作用于靜止期細(xì)胞DNA和蛋白質(zhì)合成，從而阻止細(xì)胞分化和復(fù)制。胬肉手術(shù)治療中加用 MMC可以降低胬肉復(fù)發(fā)率，但存在延緩角結(jié)膜上皮修復(fù)、角鞏膜溶解等并發(fā)癥。目前認(rèn)為術(shù)中運(yùn)用MMC的安全濃度為0.02%，持續(xù)3 min后用大量清水沖洗[26]。術(shù)后滴藥時(shí)機(jī)選擇在角膜上皮大部分修復(fù)后，此時(shí)結(jié)膜創(chuàng)面尚未完全長(zhǎng)好，既可以繼續(xù)有力地抑制纖維血管的增生，又不妨礙角膜創(chuàng)面的繼續(xù)愈合，從而減少了并發(fā)癥。Diaz等[27]采用胬肉切除聯(lián)合術(shù)中應(yīng)用絲裂霉素C治療翼狀胬肉68例，復(fù)發(fā)率12.8%，術(shù)后發(fā)生鞏膜溶解與結(jié)膜囊腫并發(fā)癥各1例。Perez-Rico[28]報(bào)道在翼狀胬肉術(shù)中一次性使用0.02% 絲裂霉素C 1 min，術(shù)后3個(gè)月內(nèi)角膜內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)無(wú)明顯下降。2.2 5-氟尿嘧啶（5-FU）5-氟尿嘧啶是較安全的纖維組織抑制劑，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，干擾DNA 的合成，僅對(duì)增生細(xì)胞有毒性作用[29]。Salustiano等[29]的研究把240只眼的翼狀胬肉隨機(jī)分為兩組，每組120只眼，治療組手術(shù)中使用含有5氟尿嘧啶25 mg/mL海綿放置5 min，對(duì)照組未使用5氟尿嘧啶，90 d后觀察，治療組的復(fù)發(fā)率為5.83%，對(duì)照組的復(fù)發(fā)率為25.5%，兩者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但Kareem等[30]研究比較了在翼狀胬肉術(shù)中應(yīng)用絲裂霉素C與5氟尿嘧啶的有效性與安全性，結(jié)果表明術(shù)中聯(lián)合應(yīng)用絲裂霉素C較單純胬肉切除術(shù)明顯降低復(fù)發(fā)率，兩者有顯著差異（P=0.03），術(shù)中聯(lián)合應(yīng)用5氟尿嘧啶較單純胬肉切除術(shù)降低復(fù)發(fā)率，兩者無(wú)顯著差異（P=0.07）；均未出現(xiàn)手術(shù)并發(fā)癥。盡管抗代謝藥物能明顯降低復(fù)發(fā)率，但同時(shí)也有潛在的甚至嚴(yán)重威脅視力的并發(fā)癥存在[31-33]，例如愈合延遲、感染性鞏膜炎、穿孔、眼內(nèi)炎甚至鞏膜溶解等并發(fā)癥；因此，應(yīng)用抗代謝藥物治療翼狀胬肉，合理的給藥方式、首次給藥時(shí)間、治療劑量和療程的選擇、遠(yuǎn)期療效等問(wèn)題仍需大規(guī)模、多中心的臨床試驗(yàn)提供進(jìn)一步的證據(jù)。

3 抗生長(zhǎng)因子（VEGF）單克隆抗體應(yīng)用

貝伐單抗（Bevacizumab）即阿瓦斯?。╝vastin），是一種單克隆抗體，通過(guò)抑制VEGF（血管內(nèi)皮生成因子）的生物學(xué)活性從而抑制新生血管生成，在抑制角膜和虹膜等眼前節(jié)的新生血管的療效是明確的。Fallah 等[34]的研究發(fā)現(xiàn)貝伐單抗對(duì)預(yù)防翼狀胬肉的復(fù)發(fā)是有效的。Ozgurhan等[35]對(duì)44只復(fù)發(fā)性翼狀胬肉隨機(jī)分兩組，每組22只翼狀胬肉，治療組術(shù)后一月開(kāi)始使用貝伐單抗（5 mg/mL），治療組使用人工淚液，兩組均每日4次共2個(gè)月，6個(gè)月后觀察發(fā)現(xiàn)兩組在翼狀胬肉患者的年齡、性別、翼狀胬肉的分期，復(fù)發(fā)的次數(shù)均無(wú)明顯差異性。治療組無(wú)復(fù)發(fā)，對(duì)照組有5例復(fù)發(fā)，兩組均無(wú)角膜新生血管等其他并發(fā)癥。

4 放射治療放射治療

通過(guò)電離輻射損害細(xì)胞遺傳特性，減弱細(xì)胞分化增殖，抑制成纖維細(xì)胞增殖和新生血管形成，防止翼狀胬肉術(shù)后復(fù)發(fā)[36]。β射線（Sr90）在預(yù)防翼狀胬肉的復(fù)發(fā)中已使用超過(guò)半個(gè)世紀(jì)，其效果也是顯著的。但由于其可能造成鞏膜壞死、白內(nèi)障、眼部感染等嚴(yán)重并發(fā)癥最終導(dǎo)致失明而使其使用受到局限。Qin等[37]通過(guò)10年的研究發(fā)現(xiàn)低劑量的Sr90使用在對(duì)翼狀胬肉的復(fù)發(fā)是安全而有效的，推薦用法：術(shù)后6 d后開(kāi)始使用，隔天照射，每日總劑量2000~3000 cGy，分3次完成。

5 其他療法

除上述翼狀胬肉輔助治療方法外，目前應(yīng)用于臨床的療法還有激光治療，是通過(guò)熱效應(yīng)，照射封閉翼狀胬肉的供血血管，使其處于“貧血”狀態(tài)，生長(zhǎng)緩慢或停止生長(zhǎng)。另外還有冷凍治療、纖維蛋白膠代替縫線在翼狀胬肉手術(shù)中的應(yīng)用以及糖皮質(zhì)激素的術(shù)前術(shù)后輔助使用等等。

6 小結(jié)

翼狀胬肉的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，目前的研究表明跟多種因素有關(guān)，翼狀胬肉的治療方式也繁多，但普遍以手術(shù)為主，其他治療方式為輔，筆者認(rèn)為最重要的是在手術(shù)過(guò)程中盡可能地切除翼狀胬肉組織，同時(shí)保持角膜面的光滑，術(shù)后促進(jìn)角膜面盡快上皮化，從而減少翼狀胬肉的復(fù)發(fā)率。

[1] Lee A J，Lee J，Saw S M，et al.Prevalence and risk factors associated with dry eye symptoms：a population based study in Indonesia[J].Br J Ophthalmol，2002，86（12）：1347-1351.

[2] Sekundo W，Droutsas K，Cursiefen C.Operative techniques for surgical treatment of primary and recurrent pterygia[J].Ophthalmologe，2010，107（6）：525-528.

[3] Hirst L W.The treatment of pterygium[J].Surv Ophthalmol，2003，48（2）：145-180.

[4] Bradley J C，Yang W，Bradley R H，et al.The science of pterygia[J].Br J Ophthalmol，2010，94（7）：815-820.

[5] Liang K，Jiang Z，Ding B Q，et al.Expression of cell proliferation and apoptosis biomarkers in pterygia and normal conjunctiva[J].Mol Vis，2011，17（7）：1687-1693.

[6] Avisar R，Arnon A，Avisar E，et al.Primary pterygium recurrence time[J].Isr Med Assoc J，2001，3（11）：836-837.

[7] Alpay A，Ugurbas S H，Erdogan B.Comparing techniques for pterygium surgery[J].Clin Ophthalmol，2009，58（3）：69-74.

[8] Katbaab A，Anvari Ardekani H R，Khoshniyat H，et al.Amniotic membrane transplantation for primary pterygium surgery[J].J Ophthalmic Vis Res，2008，3（1）：23-27.

[9] Kheirkhah A，Nazari R，Nikdel M，et al.Postoperative conjunctival inflammation after pterygium surgery with amniotic membrane transplantation versus conjunctival autograft[J].Am J Ophthalmol，2011，152（5）：733-738.

[10] Tananuvat N，Martin T.The results of amniotic membrane transplantation for primary pterygium compared with conjunctival autograft[J].Cornea，2004，23（5）：458-463.

[11] Kim J C，Tseng S C.Transplantation of preserved human amniotic membrane for surface reconstruction in severely damaged rabbit corneas[J].Cornea，1995，14（5）：473-484.

[12] Soliman Mahdy M A，Bhatia J.Treatment of primary pterygium：role of limbal stem cells and conjunctival autograft transplantation[J].Eur J Ophthalmol，2009，19（5）：729-732.

[13] Mery G，Maalouf T，George J L，et al.Limbal-conjunctival autograft in pterygium surgery[J].J Fr Ophtalmol，2010，33（2）：92-98.

[14] Yuksel B，Unsal S K，Onat S.Comparison of fibrin glue and suture technique in pterygium surgery performed with limbal autograft[J].Int J Ophthalmol，2010，3（4）：316-320.

[15] Malek I，Zghal I，Chebbi A，et al.Conjunctival limbal autograft versus simple excision with intra-operative mitomycin C in pterygium surgery：A comparative study[J].J Fr Ophtalmol，2013，36（3）：230-235.

[16] Walkow T，Daniel J，Meyer C H，et al.Long-term results after bare sclera pterygium resection with excimer smoothing and local application of mitomycin C[J].Cornea，2005，24（4）：378-381.

[17] Talu H，Tasindi E，Ciftci F，et al.Excimer laser phototherapeutic keratectomy for recurrent pterygium[J].J Cataract Refract Surg，1998，24（10）：1326-1332.

[18] Forster W，Atzler U，Ratkay I，et al.Excimer laser phototherapeutic keratectomy （PTK） and modified bare sclera technique for treatment of pterygium[J].Ophthalmologe，1995，92（4）：424-426.

[19] Simona F，Tabatabay C A，Leuenberger P M.Lamellar corneal graft in the treatment of pterygium.A 10-year retrospective study of the recurrence and changes of astigmatism[J].J Fr Ophtalmol，1988，11（11）：759-763.

[20] Kaya M，Tunc M.Vertical conjunctival bridge flaps in pterygium surgery[J].Ophthalmic Surg Lasers Imaging，2003，34（4）：279-283.

[21] Kilic A，Gurler B.The efficiency of limbal conjunctival autografting in pterygium surgery[J].Eur J Ophthalmol，2006，16（3）：365-370.

[22] Ozer A，Yildirim N，Erol N，et al.Long-term results of bare sclera，limbal-conjunctival autograft and amniotic membrane graft techniques in primary pterygium excisions[J].Ophthalmologica，2009，223（4）：269-273.

[23] Keklikci U，Celik Y，Cakmak S S，et al.Conjunctival-limbal autograft，amniotic membrane transplantation，and intraoperative mitomycin C for primary pterygium[J].Ann Ophthalmol （Skokie），2007，39（4）：296-301.

[24] Bahar I，Weinberger D，Dan G，et al.Pterygium surgery：fibrin glue versus vicryl sutures for conjunctival closure[J].Cornea，2006，25（10）：1168-1172.

[25] Turkyilmaz K，Oner V，Sevim M S，et al.Effect of pterygium surgery on tear osmolarity[J].J Ophthalmol，2013，2013（69）：863 498.

[26] Kaufman S C，Jacobs D S，Lee W B，et al.Options and adjuvants in surgery for pterygium：a report by the American Academy of Ophthalmology[J].Ophthalmology，2013，120（1）：201-208.

[27] Diaz L，Villegas V M，Emanuelli A，et al.Efficacy and safety of intraoperative mitomycin C as adjunct therapy for pterygium surgery[J].Cornea，2008，27（10）：1119-1121.

[28] Perez-Rico C，Benitez-Herreros J，Montes-Mollon M A，et al.Intraoperative mitomycin C and corneal endothelium after pterygium surgery[J].Cornea，2009，28（10）：1135-1138.

[29] Salustiano Correa E S R，De Pereira Avila M，Rassi A R，et al.Intra-operative use of 5-Fluorouracil in pterygium surgery：a comparative study[J].Semin Ophthalmol，2013，28（1）：34-36.

[30] Kareem A A，F(xiàn)arhood Q K，Alhammami H A.The use of antimetabolites as adjunctive therapy in the surgical treatment of pterygium[J].Clin Ophthalmol，2012，25（6）：1849-1854.

[31] Gupta V P，Saxena T.Comparison of single-drop mitomycin C regime with other mitomycin C regimes in pterygium surgery[J].Indian J Ophthalmol，2003，51（1）：59-65.

[32] Chen P P，Ariyasu R G，Kaza V，et al.A randomized trial comparing mitomycin C and conjunctival autograft after excision of primary pterygium[J].Am J Ophthalmol，1995，120（2）：151-160.

[33] Frucht-Pery J，Ilsar M.The use of low-dose mitomycin C for prevention of recurrent pterygium[J].Ophthalmology，1994，101（4）：759-762.

[34] Fallah Tafti M R，Khosravifard K，Mohammadpour M，et al.Efficacy of intralesional bevacizumab injection in decreasing pterygium size[J].Cornea，2011，30（2）：127-129.

[35] Ozgurhan E B，Agca A，Kara N，et al.Topical application of bevacizumab as an adjunct to recurrent pterygium surgery[J].Cornea，2012，58（8）：45.

[36] Ajayi B G，Bekibele C O.Evaluation of the effectiveness of postoperative beta-irradiation in the management of pterygium[J].Afr J Med Med Sci，2002，31（1）：9-11.

[37] Qin X J，Chen H M，Guo L，et al.Low-dose strontium-90 irradiation is effective in preventing the recurrence of pterygia：a tenyear study[J].PLoS One，2012，7（8）：e43 500.