心型脂肪酸結(jié)合蛋白在肺疾病中的臨床應(yīng)用進(jìn)展

王宇宏 李敏

脂 肪 酸 結(jié) 合 蛋 白（Fatty acid binding protein，F(xiàn)ABP）是一種分子量很小的可溶性蛋白質(zhì)，幾乎存在于所有組織中，當(dāng)組織損傷時(shí)，能迅速釋放入血，易被檢測。心型脂肪酸結(jié)合蛋白（H-FABP）為FABP的一種，主要在心臟組織中表達(dá)，具有高度心臟特異性，但在心臟以外的組織中也有低濃度表達(dá)。作為一種新型的有前景的生物學(xué)標(biāo)志物，H-FABP近年來在臨床上的應(yīng)用受到人們的廣泛關(guān)注。本文就H-FABP在臨床肺疾病中的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述，希望為評估肺疾病病情提供新方法。

1 H-FABP的生化特征及生物學(xué)功能

1.1 H-FABP的生化特征 FABP大量表達(dá)于脂肪酸代謝活躍的組織（如肝臟、脂肪組織、心臟等）中，能與長鏈脂肪酸可逆、非共價(jià)結(jié)合，在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)換半衰期約為2~3 d，具有很好的穩(wěn)定性[1]。到目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)至少有9種不同亞型，分布于肝、小腸、心、腦、腎、骨骼肌、脂肪組織、回腸、表皮，根據(jù)最初發(fā)現(xiàn)的組織部位而命名。其中，H-FABP是心臟中富含的一種新型小胞質(zhì)蛋白，分子量為15 000，由132個氨基酸組成，其基因位于染色體Ⅰ上。H-FABP在心肌中約占全部可溶性蛋白的4%~8%，主要存在心室中，在心房中鮮有表達(dá)[2]。正常人的血漿和尿中不含有H-FABP或含量很少。當(dāng)心肌缺血性損傷出現(xiàn)后，H-FABP可以早在胸痛發(fā)作后1~3 h在血液中被發(fā)現(xiàn)，6~8 h達(dá)到峰值，并通過腎臟很快從血漿中清除（通常24~30 h內(nèi)恢復(fù)正常）[3]。

1.2 H-FABP的生物學(xué)功能 FABP受轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控，其表達(dá)隨著各種病理生理、藥理刺激導(dǎo)致的脂質(zhì)代謝變化而變化。主要功能是通過與未酯?；拈L鏈脂肪酸結(jié)合，把脂肪酸從細(xì)胞膜通過胞漿轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)氧化和酯?；暮铣晌稽c(diǎn)，從而調(diào)節(jié)脂肪酸的代謝[4]。H-FABP與心肌細(xì)胞內(nèi)的長鏈脂肪酸和有機(jī)化合物相結(jié)合，將其從細(xì)胞質(zhì)膜向發(fā)生質(zhì)化和氧化的部位運(yùn)輸，在線粒體外膜上的酯酰COA合成酶的作用下，生成酯酰COA，酯酰COA進(jìn)入線粒體參加β氧化生成三磷酸腺苷，為心肌活動提供能量[5]。

2 H-FABP在肺疾病中的臨床應(yīng)用

2.1 在急性肺動脈栓塞中的應(yīng)用 急性肺栓塞（Acute pulmonary embolism， APE）發(fā)病突然，病情變化快，若治療不及時(shí)，可迅速出現(xiàn)呼吸衰竭、右心衰竭及惡性心率失常而死亡，因此早期診斷是有效治療的關(guān)鍵。APE根據(jù)不同的危險(xiǎn)分層，其治療策略也不盡相同。H-FABP是心肌損傷早期標(biāo)志物，不僅可以用于檢測APE所致的右心損傷，還有助于進(jìn)行危險(xiǎn)分層。Lauque等[6]對急診室132例APE患者進(jìn)行研究，H-FABP血漿濃度>6 μg/L預(yù)測30 d內(nèi)不良事件，得出結(jié)論H-FABP比腦鈉肽和高敏肌鈣蛋白更適合用于APE的危險(xiǎn)分層。Puls等[7]對107名確診APE患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，27%患者有H-FABP血漿濃度的升高（>6 μg/L），其中41%患者發(fā)生不良心臟事件，而H-FABP水平正常的APE患者30 d內(nèi)無明顯臨床不良事件。多變量分析，H-FABP預(yù)示不良事件的發(fā)生（P<0.0001）。Kaczy?ska等[8]進(jìn)行的 77例 APE患者的研究中發(fā)現(xiàn)，H-FABP在預(yù)測30 d預(yù)后和相關(guān)病死率上比肌鈣蛋白、N末端腦鈉尿肽前體和肌紅蛋白更好。Ruan等[9]回顧性分析618例APE患者，H-FABP升高者短期內(nèi)（30 d）死亡率高，其臨床不良事件發(fā)生率亦較高。在國內(nèi)相關(guān)性研究中，何磊等[10]對43例APE患者診斷方法進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)肌鈣蛋白在APE升高的比例為7.5%，H-FABP升高的比例為23.3%。發(fā)生臨床不良事件（休克、暈厥、30 d內(nèi)死亡）的患者血漿中H-FABP濃度顯著高于無不良事件者（P<0.01）。

2.2 在慢性阻塞性肺疾病中的應(yīng)用 慢性阻塞性肺疾?。–hronic obstructive pulmonary disease， COPD），具有病程長、病情復(fù)雜、生活質(zhì)量低下、病死率高等特點(diǎn)。由于嚴(yán)重乏氧和二氧化碳潴留，導(dǎo)致心肺腦功能嚴(yán)重破壞，最終出現(xiàn)右心功能不全、肺性腦病等嚴(yán)重不良事件。若能早期監(jiān)測COPD患者心臟受損則有助及時(shí)治療。梁濤等[11]對38例急性加重期（AECOPD）進(jìn)行研究，其中有31例（81.6%）H-FABP陽性，7例（18.4%）H-FABP陰性，而健康及疾病對照組經(jīng)檢測均為陰性。AECOPD患者H-FABP陽性組與其陰性組比較，心電圖異常率85.7% vs. 33.3%。肺功能檢查顯示，患者H-FABP陽性組FEV1/FVC、FEV1%預(yù)計(jì)值均要顯著低于陰性組。對AECOPD患者進(jìn)行病情分級，結(jié)果顯示Ⅲ、Ⅳ級患者H-FABP陽性率明顯高于Ⅰ、Ⅱ級（P=0.01）。而Kim等[12]研究則得出不同的結(jié)論，實(shí)驗(yàn)納入97例COPD患者，血漿H-FABP水平在COPD組與正常組無差異，多因素分析H-FABP濃度與臨床不良事件無相關(guān)性（P>0.05）。

2.3 在肺動脈高壓中的應(yīng)用 肺動脈高壓（Pulmonary hypertension， PH）患者最終都死于難治性右心衰竭，右心功能決定了病情嚴(yán)重程度及生存情況[13]。因此，在右心功能衰竭之前尋找切實(shí)可行的方法評價(jià)PH嚴(yán)重程度具有重要的臨床意義。石文娜等[14]檢測先天性心臟?。–HD）合并PH患兒血漿H-FABP水平，結(jié)果合并PH各組患兒血清H-FABP高于無PH組，且H-FABP隨PH程度增加而升高，與肺動脈收縮壓（PASP）成正相關(guān)。

慢性血栓栓塞性肺動高壓（Chronic thromboembolic pulmonary hypertension， CTEPH）是肺栓塞的并發(fā)癥之一，美國每年約500~2500人罹患此病，若未得到及時(shí)正確的干預(yù)，CTEPH進(jìn)展為嚴(yán)重右心衰竭而死亡。H-FABP為CTEPH危險(xiǎn)分層的新型標(biāo)志物，有利于早期發(fā)現(xiàn)右心功能不全并及時(shí)采取干預(yù)措施。Lankeit等[15]在一項(xiàng)連續(xù)入選93例CTEPH患者中，經(jīng)過長期隨訪和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)H-FABP濃度高的患者發(fā)生不良事件的概率明顯大于H-FABP水平正常的患者。COX回歸分析，H-FABP濃度每增加1 ng/mL，CTEPH危險(xiǎn)度就增加1.10，血漿H-FABP濃度的持續(xù)升高是發(fā)生不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Kohler等[16]實(shí)驗(yàn)入選55例CTPH患者，經(jīng)過研究認(rèn)為H-FABP對于評估CTPH患者的預(yù)后與高敏肌鈣蛋白具有同樣的敏感性和特異性。Naito等[17]檢測70例CTEPH患者H-FABP水平，則認(rèn)為兩者無相關(guān)性。

2.4 在呼吸睡眠暫停綜合征的應(yīng)用 呼吸睡眠暫停綜 合 征（Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）常導(dǎo)致心血管系統(tǒng)并發(fā)癥，如冠心病、肥厚性心肌病、高血壓、肺動脈高壓、心力衰竭以及心律失常。由其引起的心腦血管疾病發(fā)病率及病死率也逐漸上升，研究表明OSAHS是急性心肌梗死、腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]。OSAHS患者由于長期低氧血癥誘導(dǎo)NF-κB和炎癥因子表達(dá)，進(jìn)而損傷血管內(nèi)皮及心肌[19]。檢測血漿中H-FABP濃度有利于早期發(fā)現(xiàn)OSAHS患者的心臟受損。Oktay等[20]進(jìn)行的一項(xiàng)研究中入選了50例OSAHS患者，得出結(jié)論OSAHS患者無論是清醒狀態(tài)下還是睡眠中血漿H-FABP濃度與正常人比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而CK、CK-MB、谷草轉(zhuǎn)氨酶和cTn Ⅰ卻無顯著差異。吳濟(jì)強(qiáng)等[21]對42例OSAHS患者進(jìn)行研究，OSAHS組與對照組比較血清H-FABP的水平明顯升高，而兩組CK、AST比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。亞組分析，OSAHS輕、中、重組之間H-FABP的水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

H-FABP最早在心臟中被發(fā)現(xiàn)，臨床上與急性冠脈綜合征中研究最為常見。研究證實(shí)是H-FABP急性心肌梗死的特異性標(biāo)志物，用于評估心肌早期微損傷，評估心肌梗死范圍，評估再灌注[22-23]。同樣，H-FABP與呼吸系統(tǒng)疾病有著密切的關(guān)聯(lián)。本結(jié)果顯示，H-FABP不僅是檢測肺組織及肺血管疾病早期心臟受損的敏感指標(biāo)，而且是評估肺疾病短期以及長期預(yù)后的有效手段。但H-FABP在心臟以外的組織中與CKMB分布相似，當(dāng)其他器官或組織損傷時(shí)H-FABP濃度會相應(yīng)發(fā)生變化。此外，腎臟清除率下降對H-FABP濃度同樣有著重要的影響。因此在研究中應(yīng)仔細(xì)、全面分析，正確評估H-FABP的臨床價(jià)值。

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