H型高血壓的臨床研究現(xiàn)狀與進(jìn)展

歐艷勉

近年來(lái)我國(guó)經(jīng)濟(jì)飛速發(fā)展，人們生活水平顯著提高，飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，快節(jié)奏的生活方式改變了人們的作息規(guī)律，不良生活習(xí)慣、不良飲食習(xí)慣、食物污染、環(huán)境污染等多方面因素使我國(guó)H型高血壓發(fā)病率較以往顯著升高，H型高血壓作為多種心血管疾病的誘因，對(duì)人們的健康及生命構(gòu)成嚴(yán)重威脅，H型高血壓是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，H型高血壓發(fā)病率的上升使得我國(guó)腦卒中發(fā)病率明顯升高。據(jù)相關(guān)部門(mén)統(tǒng)計(jì)，目前，我國(guó)腦卒中發(fā)病率位居亞太各國(guó)第一，高出美國(guó)腦卒中發(fā)病率的1倍。一項(xiàng)針對(duì)我國(guó)鄉(xiāng)鎮(zhèn)高血壓患者的臨床研究指出，腦卒中可由高血壓誘發(fā)外，人體同型半胱氨酸水平的升高也和腦卒中的發(fā)生有密不可分的關(guān)系，HCY升高者的腦卒中發(fā)病率是一般人群的12倍。而我國(guó)75%的高血壓患者中均出現(xiàn)HCY水平上升現(xiàn)象[1]。美國(guó)的《腦卒中防治指南》將血漿HCY水平超過(guò)10 μmol/L者界定為H型高血壓患者。根據(jù)這個(gè)界定標(biāo)準(zhǔn)，我國(guó)原發(fā)性高血壓患者中約75%可被歸為H型高血壓。深入研究H型高血壓對(duì)預(yù)防和治療有重大意義。

1 H型高血壓的定義及與腦卒中的關(guān)系

1.1 H型高血壓的定義 國(guó)內(nèi)外學(xué)者通過(guò)一系列臨床研究證實(shí)，當(dāng)人體內(nèi)血漿同半胱胺酸水平超過(guò)10 μmol/L時(shí)，即可被判定為高同型半胱氨酸血癥（HHCY），醫(yī)學(xué)上將高同型半胱氨酸血癥的原發(fā)性高血壓稱(chēng)作H型高血壓。根據(jù)血漿HCY的升高程度可將HHCY分為重度（100 μmol/L以上）、中度（31~100 μmol/L）、輕度（16~30 μmol/L），以輕度和重度較多見(jiàn)[2]。

1.2 H型高血壓與腦卒中的關(guān)系 腦卒中在我國(guó)的發(fā)病率以每年8.6%的速度不斷上升，預(yù)計(jì)在2020年時(shí)，我國(guó)新發(fā)腦卒中可從目前的200萬(wàn)上升到近370萬(wàn)，除開(kāi)高血壓等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，與腦卒中發(fā)病率密切相關(guān)的主要是HHCY[3]。我國(guó)合并HHCY的高血壓患者約占75%，其中合并HHCY的女性高血壓患者約為63%，合并HHCY的男性高血壓患者較女高，約為91%。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)前瞻性研究顯示，單獨(dú)發(fā)生HHCY或高血壓的患者，其腦卒中風(fēng)險(xiǎn)分別為正常人的8.2倍和3.6倍，而同時(shí)具有高血壓和HHCY的患者的心腦血管事件則為正常人的12.1倍[4]。有調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)多個(gè)協(xié)變量調(diào)整后，HHCY患者腦卒中發(fā)病率較正常者高（P=0.045），合并HHCY和高血壓的患者的腦卒中發(fā)生率較無(wú)HHCY或無(wú)高血壓者高，HCY和腦卒中的關(guān)聯(lián)性在較年輕人群中表現(xiàn)更為明顯[5]。HCY是甲硫氨酸代謝產(chǎn)物，它對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有較大毒性，嚴(yán)重則能損害血管內(nèi)皮功能，增加血小板粘附性，最終可致動(dòng)脈硬化斑塊。HCY上升對(duì)動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增長(zhǎng)有極大刺激作用，干擾血管平滑肌正常功能，使組織變硬，纖維化，形成動(dòng)脈粥樣硬化，引發(fā)心腦血管疾病。

2 補(bǔ)充葉酸對(duì)腦卒中及HCY的影響

目前抑制可有效降低血液HCY水平的安全方法是補(bǔ)充葉酸。美國(guó)、加拿大及歐洲的食物中常含有較多葉酸，人體可從食物中獲取葉酸，但我國(guó)是低葉酸國(guó)家，故通過(guò)補(bǔ)充葉酸治療HHCY，在我國(guó)是可行的方法，但目前葉酸補(bǔ)充對(duì)腦卒中的影響尚存在爭(zhēng)議。

Souza等[6]研究者對(duì)短暫性腦缺血患者進(jìn)行葉酸補(bǔ)充用以預(yù)防腦卒中二級(jí)預(yù)防，結(jié)果顯示無(wú)效。一項(xiàng)研究將8個(gè)隨機(jī)性、安慰劑對(duì)照組的8個(gè)大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)行分析，患者共計(jì)37 465例，分析結(jié)構(gòu)顯示補(bǔ)充葉酸后，患者血漿HCY平均水平下降了25%，但對(duì)主要冠狀動(dòng)脈發(fā)病率、血管發(fā)病率和腦卒中發(fā)病率并無(wú)明顯影響[7]。

另一些研究者將腦卒中設(shè)為亞終點(diǎn)分析，其結(jié)果卻為陽(yáng)性。對(duì)HCY給腦卒中風(fēng)險(xiǎn)及腦卒中致殘率帶來(lái)的影響做出評(píng)估，對(duì)心臟病轉(zhuǎn)歸預(yù)防進(jìn)行研究，將多個(gè)國(guó)家的5500例患者隨機(jī)分為安慰劑組和質(zhì)量組，治療組每日補(bǔ)充維生素B12（1 mg）、維生素B6（50 mg）、葉酸（2.5 mg），均進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)5年的隨訪(fǎng)，入選患者年齡均在55歲及以上，均有糖尿病或心血管病或其他危險(xiǎn)因素。結(jié)果發(fā)現(xiàn)約4.7%的患者發(fā)生腦卒中，治療組患者的HCY水平平均下降2.2 μmol/L，而安慰劑組卻增加了近0.80 μmol/L，安慰劑組腦卒中發(fā)病率為1.14/100（人/年），治療組腦卒中發(fā)病率則為0.88/100（人/年），使用維生素進(jìn)行治療，減少了非致命腦卒中風(fēng)險(xiǎn)（HR0.71，95%CI 0.49~0.94），但并不能對(duì)24 h及出院時(shí)的神經(jīng)能恢復(fù)帶來(lái)影響（OR0.94，95%CI 0.56~1.54）[8]。亞組分析結(jié)果顯示以下患者治療受益較大，納入時(shí)并未使用任何降脂藥或抗血小板藥、HCY水平及基線(xiàn)膽固醇水平較高、所居住地食品中無(wú)強(qiáng)化添加葉酸、患者年齡低于69歲。維生素B12、維生素B6、葉酸補(bǔ)充可降低整體腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，但并不能降低腦卒中殘疾率和嚴(yán)重程度[9]。

有學(xué)者通過(guò)一項(xiàng)薈萃分析，將8項(xiàng)使用葉酸防治腦卒中的隨機(jī)對(duì)照研究納入分析，入選人數(shù)達(dá)15 600例。分析結(jié)果顯示，通過(guò)補(bǔ)充葉酸可將總體腦卒中發(fā)病率降低18%，但對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)的控制并未得出確切的結(jié)果[10]。對(duì)葉酸補(bǔ)充時(shí)間及HCY水平變化進(jìn)行關(guān)注，當(dāng)葉酸補(bǔ)充時(shí)間在3年以上，其HCY水平與基線(xiàn)比較下降20%，此類(lèi)患者通過(guò)治療受益更多，且對(duì)于部分葉酸強(qiáng)化治療或?yàn)閺?qiáng)化以及一級(jí)預(yù)防人群中有更好的療效[11]。有研究團(tuán)隊(duì)在中國(guó)進(jìn)行一系列研究，在江蘇、安徽等地進(jìn)行大量人數(shù)研究及隨機(jī)對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充葉酸的確可降低腦卒中的發(fā)生率，且通過(guò)葉酸補(bǔ)充進(jìn)行HHCY治療已經(jīng)列入我國(guó)新近高血壓防治指南[12]。腦卒中以及預(yù)防中可將適當(dāng)補(bǔ)充葉酸作為有效措施，通過(guò)降低患者HCY水平達(dá)到降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的目的。

3 基因型與H型高血壓的關(guān)系

MTHFR基因多態(tài)性和腦卒中發(fā)病率有密切關(guān)聯(lián)。MTHFR是參與HCY代謝的關(guān)鍵酶，其活性的減弱或消失均可引起血漿HCY代謝異常，導(dǎo)致HHCY。此外，MTHFR基因多態(tài)性和多種疾病有關(guān)系，當(dāng)MTHFR677→T置換時(shí)可引起相應(yīng)氨基酸編碼發(fā)生改變，從而破壞酶的穩(wěn)定性，HCY代謝緩解受阻，致使HCY明顯升高。TT基因型患者血漿HCY水平明顯升高，其缺血性心臟病、缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)明顯高于CC基因型者。若患者同時(shí)有TT基因型、HHCY、高血壓，其腦卒中發(fā)病率，較無(wú)上述因素者高，約為24.6倍[13]。合并HHCY的高血壓患者應(yīng)同時(shí)進(jìn)行降壓和葉酸補(bǔ)充。而合并上述3種的患者需要再補(bǔ)充葉酸的同時(shí)進(jìn)行強(qiáng)化降壓。

輕中度的高血壓患者M(jìn)THFRC677T基因型對(duì)葉酸的治療效果有一定影響。有研究者將輕中度原發(fā)高血壓患者（480例）隨機(jī)分為高劑量也算組、低劑量也算組和對(duì)照組。對(duì)照組只服用10 mg依那普利，高劑量組服用相同劑量依那普利并服用0.8 mg葉酸。低劑量組服用相同劑量依那普利并服用0.8 mg葉酸。均為1次/d，連續(xù)治療8周。當(dāng)治療4周或8周后，基因型患者和葉酸治療組患者均出現(xiàn)葉酸水平上升。與MTHFR677CC基因型患者相比，高劑量葉酸組的TT患者葉酸水平和低劑量葉酸組TT及CT患者的葉酸水平較低，女性患者更突出[14]。低劑量葉酸組內(nèi)，CT或TT型基因患者與CC型基因患者比較，其葉酸治療效果較弱，而高劑量葉酸組并未出現(xiàn)這種現(xiàn)象。只有高劑量葉酸組的3種MTHFR677型基因以及蛋氨酸2756AG/GG型基因在4周葉酸治療后，其葉酸水平可到達(dá)一個(gè)穩(wěn)定水平。葉酸治療組患者及所有基因型患者HCY水平均出現(xiàn)下降，高劑量葉酸組中TT型患者和低劑量葉酸組中TT或CT患者的HCY水平，均較MTHFR677CC型患者高（P<0.05）[15]。高劑量葉酸組中，TT型患者HCY下降較CC型患者更明顯，但低劑量組中并未發(fā)生這種現(xiàn)象。MTHFRC677T基因多態(tài)性可影響基線(xiàn)及葉酸治療后患者血清葉酸濃度、HCY濃度，對(duì)不同治療時(shí)間、不同葉酸劑量的治療效果有影響。

高血壓患者中，MTHFR基因C677T純合突變可能與HCY升高、H型高血壓重要遺傳因素有關(guān)，且有性別差異。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在我國(guó)，約25%的H型高血壓患者是MTHFR677TT型基因。早期給予基因型檢測(cè)，檢測(cè)HCY水平，給予葉酸補(bǔ)充，可推進(jìn)我國(guó)高血壓防治發(fā)展，減少高血壓患者發(fā)生腦卒中的可能[16]。目前，相關(guān)基因檢測(cè)盒已經(jīng)被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)可并批準(zhǔn)。我國(guó)正在開(kāi)展的原發(fā)性高血壓腦卒中一級(jí)預(yù)防研究室一個(gè)樣本大、隨機(jī)性強(qiáng)、雙盲、上期平行對(duì)照性臨床實(shí)驗(yàn)，對(duì)MTHFRC677型基因已知原發(fā)性高血壓患者進(jìn)行隨機(jī)分組干預(yù)，對(duì)腦卒中風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，該研究為葉酸、依那普利治療H型高血壓，腦卒中防治提供新依據(jù)。

4 依那普利聯(lián)合葉酸治療H型高血壓

高血壓、HHCY這兩種危險(xiǎn)因素均是可被控制的，目前心腦血管疾病的治療整體趨勢(shì)是對(duì)危險(xiǎn)因素綜合防控。在一項(xiàng)使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACEI）進(jìn)行高血壓治療的藥物基因研究結(jié)構(gòu)中報(bào)道，通過(guò)ACEI治療，好轉(zhuǎn)明顯的高血壓患者，其中多數(shù)為亞甲基四氫葉酸還原酶677TT多態(tài)性，該類(lèi)患者可能有需將HCY升高的情況[17]。上述研究科說(shuō)明使用ACIE進(jìn)行高血壓治療過(guò)程中，患者的HCY水平升高會(huì)減弱ACEI對(duì)腦卒中等心血管疾病的防治作用，為服用ACEI的H型高血壓及其他型高血壓患者，同時(shí)使用葉酸降低血清HCY水平進(jìn)行心血管危險(xiǎn)因素防控提供了依據(jù)。在一項(xiàng)大型的臨床研究中，發(fā)現(xiàn)葉酸和ACEI類(lèi)藥物應(yīng)用到心血管事件防控上有協(xié)同作用[18]。一項(xiàng)研究葉酸預(yù)防腦卒中作用的HOPE-2實(shí)驗(yàn)中，聯(lián)合使用ACEI和葉酸的患者中，約65%的患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)明顯下降，約下降了25%[19-20]。這些研究均為葉酸聯(lián)合ACEI類(lèi)藥物防治H型高血壓，降低腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提供了可參考的初步依據(jù)。

我國(guó)研究者研發(fā)的新藥——依那普利葉酸片符合方制劑，能起到同時(shí)將HCY和血壓的效果，為H型高血壓綜合治療做出貢獻(xiàn)。常用的依那普利葉酸片中有0.8 mg為葉酸，是唯一可以上市的最佳劑量[21]。0.8 mg的葉酸劑量降HCY效果最好，且有很高安全性。依那普利則是我國(guó)衛(wèi)生部門(mén)公布的一種國(guó)家基本藥，也是世界衛(wèi)生組織的基本藥物。在使用依那普利葉酸片進(jìn)行原發(fā)高血壓治療的一項(xiàng)研究中，其對(duì)HCY和血壓的控制效果較單獨(dú)使用依那普利更好[22]。將依那普利葉酸片和依那普利加葉酸應(yīng)用到H型高血壓治療中，前者為固定方，后者為自由聯(lián)合，發(fā)現(xiàn)固定方中，高劑量葉酸組與自由聯(lián)合方中高劑量葉酸組的HCY降低有效率高，其降壓效果提高了22%[23-24]。固定方中，高劑量葉酸組，使用0.8 mg葉酸，其將壓機(jī)將HCY效果均明顯好于使用0.4 mg葉酸的低劑量葉酸組，葉酸劑量與療效有密切關(guān)系[25-26]。

5 小結(jié)

H型高血壓屬于新型高血壓，按照“H型高血壓是指血漿HCY水平超過(guò)10 μmol/L的原發(fā)高血壓”的界定標(biāo)準(zhǔn)，我國(guó)超過(guò)75%的高血壓患者為H型高血壓，我國(guó)近年高血壓發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，H型高血壓的發(fā)病率較高且逐漸上升。其高發(fā)病率引起醫(yī)學(xué)界高度重視。高HCY水平對(duì)人體血管內(nèi)皮細(xì)胞有較大毒性，可嚴(yán)重?fù)p傷血管內(nèi)皮功能，增加血小板粘附性，誘發(fā)動(dòng)脈硬化斑塊，對(duì)動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增長(zhǎng)有極大刺激作用，干擾血管平滑肌正常功能，使組織變硬，纖維化，形成動(dòng)脈粥樣硬化，引發(fā)心腦血管疾病。H型高血壓是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，嚴(yán)重威脅人們的健康，甚至威脅生命。依那普利葉酸片是新近的H型高血壓防治藥物，可有效降低血清HCY水平，良好控制血壓，有一定腦卒中預(yù)防作用。對(duì)H型高血壓的研究應(yīng)繼續(xù)深入，及時(shí)發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)因素并給予有效綜合干預(yù)是防止H型高血壓和腦卒中的重要手段。

[1劉興艷，邱志剛，何創(chuàng)新，等.依那普利葉酸片治療46例H型高血壓療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2012，9（17）：13-14.

[2]王晶，劉晶晶，吳楊，等.H型高血壓與急性腦梗死患者預(yù)后的關(guān)系研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2013，16（16）：1856-1858.

[3]王東，劉繼歐，劉曉陽(yáng)，等.吲達(dá)帕胺聯(lián)合依那普利治療糖尿病合并高血壓的臨床觀察[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2012，11（31）：20.

[4]鳳武云，曾永壽，李華萍，等.依那普利聯(lián)合硝苯地平在老年性高血壓中的應(yīng)用價(jià)值研究[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，23（5）：4-5.

[5]盧嵐敏，張麗萍，尹亞華，等.葉酸及維生素B12對(duì)2型糖尿病患者血漿HCY的干預(yù)作用[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2012，33（28）：33.

[6] Souza F I S， de D’Almeida V， Fonseca F L A， et al. Lack of association of homocysteine concentrations with oxidative stress，alterations in carotid intima media thickness and endothelial reactivity in prepubertal children[J]. Annals of Nutrition & Amp； Metabolism，2013，63（1/2）：25-31.

[7] Zhong J， Wang Y， Wang X， et al. Significance of CAVI， hs-CRP and homocysteine in subclinical arteriosclerosis among a healthy population in China[J]. Clinical and Investigative Medicine： Medecine Clinique Experimentale，2013，36（2）：E81-E86.

[8] Beauty Arora， Angayarkanni Narayanasamy， Jayabalan Nirmal， et al.Development and validation of a LC-MS/MS method for homocysteine thiolactone in plasma and evaluation of its stability in plasma samples[J]. Journal of Chromatography， B. Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences，2014，944：49-54.

[9]楊彥.急性腦梗死與血漿同型半胱氨酸關(guān)系的臨床研究[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，20（5）：35-36.

[10]李宇，楊萍，薩麗波，等.高同型半胱氨酸血癥與頸動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)老年急性腦梗死影響的研究[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2014，8（15）：78-80.

[11]黃寧生，梁偉健.4318例高血壓合并腦出血或腦梗死患者的回顧性分析[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2014，23（11）：126-127.

[12]張建磊，李郭飛，常娜，等.血清同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12濃度與多發(fā)性硬化的關(guān)系研究[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2014，29（18）：54-56.

[13] Elkiran O， Yilmaz E， Koc M， et al. The association between intima media thickness， central obesity and diastolic blood pressure in obese and owerweight children： a cross-sectional school-based study[J].International Journal of Cardiology，2013，165（3）：528-532.

[14]劉鴻雁.腦卒中患者血漿同型半胱氨酸水平變化及臨床意義[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2014，17（26）：58-61.

[15] Yun Kang Uk， Ryu Chang Seon， Oh Jung Min， et al. Plasma homocysteine level and hepatic sulfur amino acid metabolism in mice fed a high-fat diet[J]. European Journal of Nutrition，2013，52（1）：127-134.

[16] Silviya Ruseva， Valentin Lozanov， Petia Markova， et al. In vivo investigation of homocysteine metabolism to polyamines by highresolution accurate mass spectrometry and stable isotope labeling[J].Analytical Biochemistry： An International Journal of Analytical and Preparative Methods，2014，457：38-47.

[17]徐彤彤，武琦，呂祥威，等.馬來(lái)酸依那普利葉酸片對(duì)H型高血壓患者血清瘦素水平的影響[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2013，19（10）：291-294.

[18]鄧遠(yuǎn)瓊，鄧遠(yuǎn)琪，劉伯勝，等.高血壓及葉酸、維生素B12干預(yù)對(duì)腦梗死患者血管內(nèi)皮功能和血同型半胱氨酸、一氧化氮水平的影響[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2013，26（6）：411-414.

[19]曹正余.亞甲基四氫葉酸還原酶C677T基因多態(tài)性與老年H型高血壓并急性心肌梗死的關(guān)系[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2012，32（23）：5118-5120.

[20]楊莉莉，趙宇，邵海峰，等.H型高血壓與急性冠脈綜合征發(fā)病相關(guān)性及同型半胱氨酸水平研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2013，16（22）：2609-2611.

[21]向文海，張志琴，杜國(guó)峰，等.通心絡(luò)聯(lián)合阿托伐他汀治療H型高血壓頸動(dòng)脈粥樣硬化療效觀察[J].山東醫(yī)藥，2013，53（35）：81-83.

[22]孟昕，賀亞龍.依那普利葉酸治療H型高血壓的療效[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2012，32（15）：3195-3197.

[23]張志民，曾紅蓮，廖俊，等.H型高血壓腦梗死與非H型高血壓腦梗死相關(guān)因素分析[J].四川醫(yī)學(xué)，2012，33（11）：1913-1914.

[24]曹昕，張菊花，劉哲豪，等.高血壓患者血壓晝夜節(jié)律與心肌缺血心律失常的關(guān)系[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2014，32（1）：33-34.

[25]李春英，張晶，王芳，等.皺葉酸模提取物對(duì)高血壓大鼠血壓影響及機(jī)制研究[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2012，28（36）：12-13.

[26]郭大英，張娟，鄧?guó)P君，等.城鎮(zhèn)社區(qū)居民高血壓現(xiàn)狀[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，25（20）：97-98.