基質(zhì)金屬蛋白酶與心肌梗死后心室重塑關(guān)系研究進(jìn)展*

徐亞洲李 彬王幼平謝世陽(yáng)高 原朱明軍

基質(zhì)金屬蛋白酶與心肌梗死后心室重塑關(guān)系研究進(jìn)展*

徐亞洲①李 彬①王幼平①謝世陽(yáng)①高 原①朱明軍①

左心室重塑是一個(gè)由神經(jīng)激素、機(jī)械因素及基因等多因素調(diào)控的，心室大小、形態(tài)及功能不斷發(fā)生改變的過程?；|(zhì)金屬蛋白酶（ MMPs）是一組重要的蛋白水解酶家族，是降解細(xì)胞外基質(zhì)的王要介質(zhì)，MMPs的正常表達(dá)及MMPs/ TIMP（組織金屬蛋白酶抑制劑）適當(dāng)?shù)谋壤蔷S持心肌心臟結(jié)構(gòu)正常的重要因素。進(jìn)一步研究MMPs將為臨床實(shí)踐提供新的理論基礎(chǔ)。

基質(zhì)金屬蛋白酶； 心肌梗死； 心室重塑

急性心肌梗死（Acute myocardial infarction，AMI）是嚴(yán)重威脅人們生命健康的疾病，心肌梗死后可導(dǎo)致心室重塑。心室重塑是由多因素調(diào)控的心室大小、形態(tài)、功能及細(xì)胞、分子和細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrixc，ECM）等不斷發(fā)生改變的過程。ECM在維持心臟結(jié)構(gòu)、功能的完整性方面起著非常重要的作用，而ECM成分的合成或代謝失衡被認(rèn)為是引起心室重塑的主要因素之一?；|(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases ，MMPs）是一組重要的蛋白水解酶，心肌中的MMPs能特異性地降解ECM，是降解ECM的推動(dòng)力量。目前大量研究表明，MMPs及其內(nèi)源性抑制劑（tissue ihnibitor of metalloproteinases，TIMPs）在心肌梗死后心室重塑中起著重要作用。因此，從MMPs著手研究防治心室重塑將為改善心肌梗死預(yù)后提供新思路?，F(xiàn)擬就MMPs、TIMPs對(duì)于心肌梗死后心室重塑的作用及研究新進(jìn)展做一綜述。

1 MMPs概述

1.1 MMPs一般特性 MMPs是一組Zn2+依賴性以降解ECM成分為主要的作用的內(nèi)肽酶家族。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)其家族成員25個(gè)。通常情況下，按其對(duì)ECM底物特異性及基本結(jié)構(gòu)的差異，MMPs家族可分為以下幾組。第1組：間質(zhì)膠原酶（Collagenses包括MMP-1、MMP-8、MMP-13、MMP-18），主要降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ膠原纖維；第2組：明膠酶（Gelat-inases包括MMP-2、MMP-9），主要降解明膠基膜的Ⅳ型膠原；第3組：間質(zhì)溶解素（Stromelysins包括MMP-3、MMP-10、MMP-11），可分解多數(shù)ECM主要成分；第4組：基質(zhì)溶解因子（Matrilysins包括基質(zhì)溶解因子-1，MMP-7和基質(zhì)溶解因子-2，MMP-26），其特征是缺乏血紅素結(jié)合蛋白域，降解ECM成分；第5組：膜型基質(zhì)金屬蛋白酶（Membrane-Type，MT-MMPs包括MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17、MMP-24、MMP-25），能降解許多ECM成分并激活其他MMPs；第6組：其他類型的MMPs[1-3]。

1.2 MMPs的共同特征 MMPs存在以下6個(gè)共同特征：（1）以酶原的形式被分泌到ECM中，在適當(dāng)?shù)臈l件下被激活而發(fā)揮作用；（2）降解EMC成分；（3）其活性部位都含有鋅離子；（4）均需要Ca2+保持其穩(wěn)定性；（5）在中性PH值下發(fā)揮作用；（6）其作用能被TIMPs以1： 1的比例結(jié)合后活性被抑制所抑制[4]。

1.3 MMPs的調(diào)節(jié) 已經(jīng)證明MMPs活性在基因轉(zhuǎn)錄、酶原合成、酶活化三個(gè)水平上受多種因素調(diào)節(jié)。

1.4 MMPs與TIMPs TIMPs是MMPs的特異性內(nèi)源抑制劑，其成員包括TIMP-1、2、3和4。TIMPs對(duì)MMPs的催化區(qū)具有高度的親和力，TIMPs與已激活的MMPs呈1∶1結(jié)合（摩爾比），形成MMP/TIMP復(fù)合體，從而阻斷MMPs與底物結(jié)合，抑制MMPs的活性。一些TIMPs也與基質(zhì)金屬蛋白酶原（ProMMPs）緊密的結(jié)合成TIMPs-ProM-MPs復(fù)合體，在MMPs激活前調(diào)節(jié)其功能[5]。TIMP-1能夠抑制強(qiáng)烈抑制MMP-2、MT1-MMP外的多數(shù)MMPs、TIMP-2能抑制除MMP-9外的多數(shù)MMPs，TIMP-3可作用于MMP-1、2、3、9、13等，TIMP-4在成人心肌組織中大量表達(dá)，并抑制MMP- 1、3、7、9等。TIMPs除具有特異性抑制MMPs活性功能外，還具有生長(zhǎng)因子樣作用及調(diào)控細(xì)胞增殖與細(xì)胞凋亡等功能[6]。

2 MMPs與心肌梗死后心室重塑

2.1 心室重塑的過程及影響因素 左心室重塑是由神經(jīng)激素、機(jī)械因素及基因等多因素調(diào)控的，心室大小、形態(tài)及功能不斷發(fā)生改變的過程。它可以是正常生長(zhǎng)過程中生理性和適應(yīng)性的改變，也可以是由心肌梗死、心肌病、瓣膜病等引起的病理過程[7]。心室重塑也受炎癥反應(yīng)、血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷的改變、分子變化以及細(xì)胞外反應(yīng)（纖維化和胞外蛋白酶的增加的影響[8]。

2.2 ECM、MMPs與心肌梗死后心室重塑的相關(guān)性 ECM是一個(gè)高度有序的膠原支架網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，主要包括纖維膠原、蛋白聚糖、糖胺多糖、糖蛋白及彈力纖維等物質(zhì)，在維持心室的形態(tài)結(jié)構(gòu)、功能完整性以及協(xié)調(diào)協(xié)調(diào)心肌收縮性方面起著非常重要的作用。ECM成分的合成或代謝失衡被認(rèn)為是引起心室重塑的因素之一。MMPs是一組重要的蛋白水解酶，心肌中MMPs的能特異性地降解ECM，是降解ECM的推動(dòng)力量，在心肌梗死后心室重塑中起著重要作用?，F(xiàn)代多數(shù)研究顯示，心肌梗死后心室重塑與特定的MMPs增加和TIMPs的相對(duì)減少相關(guān)，具體與MMP-2、MMP-8、MMP-9、TIMP-1、TIMP-3及MMPs/TIMP的比例失衡密切相關(guān)[8-9]。

2.2.1 MMP-2與心室重塑 MMP-2在左心室的提取物中被發(fā)現(xiàn)，在心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞中均有表達(dá)[3，10-11]。MMP-2在在心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及炎癥細(xì)胞在人心肌梗死后1～6 d的梗死組織提取物中被發(fā)現(xiàn)[12]。研究還發(fā)現(xiàn)，在大鼠左室心肌梗死的第2天，MMP-2的活性被發(fā)現(xiàn)是增加的，至第7天達(dá)到高峰，至第14天下降到控制水平[13]；在兔心肌梗死模型中，梗死區(qū)MMP-2的活性也適度的增加；MMP-2被明確證明具有促進(jìn)心肌梗死后心室重塑的作用[14]。

2.2.2 MMP-8與心室重塑 MMP-8在中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞中均有發(fā)現(xiàn)[10，15]。研究顯示，在梗死心肌中，MMP-8mRNA在心肌梗死后6 h被發(fā)現(xiàn)，12 h達(dá)到高峰，在大鼠前降支結(jié)扎2周后，MMP-8的蛋白表達(dá)增加，其水平保留至16周，這暗示MMP-8積極參與心肌梗死晚期的心室重塑[14]。

2.2.3 MMP-9與心肌梗死后心室重塑 MMP-9最初在嗜中性粒細(xì)胞明膠酶或者明膠酶b被發(fā)現(xiàn)，盡管MMP-9與嗜中性粒細(xì)胞或巨噬細(xì)胞密切相關(guān)，但MMP-9在心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞中均有所表達(dá)[16]。實(shí)驗(yàn)研究顯示，在大鼠心肌梗死模型中，MMP-9mRNA在結(jié)扎后6 h增加，在24 h達(dá)到高峰；在兔的心肌梗死模型中，巨噬細(xì)胞釋放的MMP-9在心肌梗死后早期的24 h增加；在豬的心肌梗死模型中，心肌梗死后3 h，梗死區(qū)和梗死區(qū)邊緣MMP-9的活性增加[17]。研究還發(fā)現(xiàn)，在人的破裂的心室中MMP-9被檢測(cè)到增加，并且敲除MMP-9基因，心肌梗死早期心室重塑可減輕[18-19]。Horne等[20-21]通過對(duì)404名心肌梗死患者研究發(fā)現(xiàn)，只有MMP-9與TIMP-1、NT-proBNP與相應(yīng)的左心室容積的改變相關(guān)，并且多態(tài)4MMPs（MMP-1、2、3、9）與3T-IMPs （TIMP-1、2、3）的相關(guān)性顯示，MMP-9對(duì)于心肌梗死后心室重構(gòu)和不良預(yù)后可作為一個(gè)有用的的臨床生物標(biāo)志物。MMP-9被明確證明具有促進(jìn)心肌梗死后心室重塑的作用[22]。

以上實(shí)驗(yàn)研究提示，MMPs的表達(dá)與活性與MI密切相關(guān)，并積極地參與了心肌梗死后心室重塑的進(jìn)程?，F(xiàn)在多數(shù)研究認(rèn)為，MMPs在左室重構(gòu)中的主要作用機(jī)制是由于其表達(dá)或活性增高，促使梗死區(qū)ECM大量降解，破壞了心室壁的張力，從而心肌排列紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致心室擴(kuò)張及心臟收縮功能異常。

3 MMPs及TIMPs與心肌梗死后心室重塑

3.1 TIMP-1與心肌梗死后心室重塑 TIMP-1在心肌細(xì)胞與成纖維細(xì)胞中均有所表達(dá)，現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究顯示，在AMI后，與觀察到的MMPs的表達(dá)與活性增加不同TIMP-1蛋白水平被觀察到大體上是減少的，在兔的實(shí)驗(yàn)中，TIMP-1蛋白水平在局部缺血后第1周減少，在第2周返回到控制水平[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，與控制區(qū)相比，TIMP-1的水平在過渡區(qū)是低的，并且在梗死區(qū)更低[23]。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，大鼠中TIMP-1基因的缺乏，加速了心肌梗死后左室擴(kuò)張，這也表明TIMP-1在心肌梗死后心室重塑中起著關(guān)鍵作用[24-25]。

3.2 TIMP-3與心肌梗死后心室重塑 TIMP-3（24kD）最初在正常大鼠的左室提取物中被發(fā)現(xiàn)[10]。研究還發(fā)現(xiàn)，在羊心肌梗死后8周，梗死區(qū)域TIMP-3蛋白質(zhì)水平比控制區(qū)域及邊緣區(qū)域顯著降低。TIMP缺失時(shí)[23]，通過基質(zhì)降解（MMP-9高水平）和炎癥因子（尤其是TNF-α）表達(dá)來(lái)加速心肌梗死后心室重塑[26]。這也暗示TIMP-3在左室重塑中被證明發(fā)揮有益的作用。

以上研究結(jié)果提示，MMPs/TIMPs的比例平衡在心肌梗死后心室重塑的進(jìn)程中扮演重要角色，兩者以其比例的精確平衡維持著膠原蛋白網(wǎng)絡(luò)。大量的實(shí)驗(yàn)研究表明，MMPs與TIMPs的活性在心肌梗死后心室重塑進(jìn)程中極具不穩(wěn)定性，若兩者平衡被打破，將導(dǎo)致ECM結(jié)構(gòu)的紊亂以及加速心肌纖維化和心室擴(kuò)張的進(jìn)程[23]。Yan等[27]用大鼠誘導(dǎo)心肌梗死損傷模型研究還發(fā)現(xiàn)，若MMPs/TIMP-1的比值增大，那么ECM的降解將增加，這進(jìn)一步說明了MMPs/TIMPs的比例平衡與心肌梗死后心室重塑的密切相關(guān)性。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，MMPs及TIMPs不但與MI關(guān)系密切，而且其成員MMP-2、MMP-8、MMP-9及MMPs/TIMP、TIMP-1、TIMP-3等也積極參與了心肌梗死后心室重塑的進(jìn)程，在心肌梗死后心室重塑中起著重要作用。MMPs及TIMPs的結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)、作用機(jī)制是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過程且受多種因素的影響，如：神經(jīng)內(nèi)分泌因素、炎癥反應(yīng)、血流動(dòng)力學(xué)改變、基因表達(dá)等；目前，對(duì)于MMPs、TIMPs及其在心肌梗死后心室重塑的作用的病理生理過程的了解還不十分全面，盡管如此，有理由相信，通過進(jìn)一步探討和更加深入的研究，會(huì)使大家對(duì)MMPs、TIMPs及其與心肌梗死后心室重塑的關(guān)系的了解更加全面、清晰，以此為切入點(diǎn)，以期為臨床防治心力衰竭、改善其遠(yuǎn)期預(yù)后提供廣闊的前景、開辟新的思路。

[1]Curry T E Jr，Osteen K G.The matrix metalloproteinas esystem：changes，regulati- on，and impact through out the ovarian and uterinere productive cycle[J].Endocr Rev， 2003，24（4）：428-465.

[2]Spinale F G.Myocardial matrix remodeling and the matrix metalloproteinases： influence on cardiac form and function[J]. Physiol Rev， 2007， 87（4）： 1285-1342.

[3]Chow A K，Cena J，Schulz R.Acute actions and novel targets of matrix metalloprot- einases in theheart and vasculature[J]. Br J Pharmacol，2007， 152 （2）：189-205.

[4]洪志斌.基質(zhì)金屬蛋白酶和心肌梗死后心室重構(gòu)[J].國(guó)際內(nèi)科學(xué)雜志， 2009， 36（1）：30-33.

[5]Corbel M， Boichot E，Lagente V. Role of gelatinases MMP-2 and MMP-9 in tissue remodeling following acute lung injury[J].Braz J Med Biol Res，2000，33（7）：749-754.

[6]劉筠，李自普.基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑與心肌纖維化的研究進(jìn)展[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2005，20（8）：805-807.

[7]M.G.Sutton and N.Sharpe“Left ventricular remodeling after myocardial infarction： pathophysiology and therapy ” [J].Circulation，2000，101（25）：2981-2988.

[8]Merry L.Lindsey and rogelio zamilpatemporal and spatial expression of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases following myocardial infarction[J].Cardiovasc Ther，2012，30（1）：31-41.

[9]Rupak Mukherjee，Jonathan M，Snipes Stuart M.Saunders discordant activation of gene promoters for matrixmetalloproteinases and tissue inhibitors of the metalloproteinases following myocardial infarction[J].J Surg Res，2012，172（1）：59-67.

[10]Lindsey M L， Goshorn D K， Squires C E， et al. Age-dependent changes in myocardial matrix metallo- proteinase/tissue inhibitor ofmetalloproteinase profiles and fibroblast function[J].Cardiovasc Res，2005，66（2）：410-419.

[11]Porter K E，Turner N A. Cardiac fibroblasts： at the heart of myocardial remodeling[J]. Pharmacol Ther，2009，123（2）：255-278.

[12]Van den Borne S W， Cleutjens J P， Hanemaaijer R，et al.Increased matrix metalloproteinase-8 and-9 activity inpatients within farctruptueafter myocardial infarction[J]. Cardiovasc Pathol，2009，18（1）：37-43.

[13]Romanic A M，Burns-Kurtis C L，Gout B，et al. Matrix metalloproteinase expression in cardiac myocytes following myocardial infarction in the rabbit[J].Life Sci，2001，68（7）：799-814.

[14]Hayashidani S，Tsutsui H， Ikeuchi M， et al.Targeteddeletion of MMP-2 attenuates early LV rupture and late remodeling after experimental myocardial infarction[J].AmJ Physiol Heart Circ Physiol，2003， 285（12）： 1229-1235.

[15]Lambert J M，Lopez E F， Lindsey M L. Macrophageroles following myocardial infarction[J].Int J Cardiol，2008，130（2）：147-158.

[16]Merry L.Lindsey and rogelio[J].Zamilpa Cardiovasc Ther， 2012，30（1）：31-41.

[17]Deten A，Volz H C， Holzl A，et al.Effect of propranolol on cardiaccytokine expression after myocardial infarction in rats[J]. Mol Cell Biochem，2003，251（1-2）：127-137.

[18]Van den Borne S W， Cleutjens J P， Hanemaaijer R，et al.Increased matrix metalloproteinase-8and-9 activity in patients with infarct Rupture after myocardial infarction[J]. Cardiovasc Pathol，2009，18（1）：37-43.

[19]Lindsey M L，Escobar G P，Dobrucki L W，et al.Matrix metalloproteinase-9genedeletion facilitates angio genes is after myocardial infarction[J]. American journal of physiology，2006，290（1）：H232-239.

[20]Horne B D，Camp N J，Carlquist J F，et al.Multiple poly morphis mass ociations of 7 matrix metalloproteinase and tissue inhibitor metalloproteinasegenes with myocardial infarction and angio graphic coronary artery disease[J]. American Heart Journal，2007，154（4）：751-758.

[21]Kelly D，Khan S Q，Thompson M，et al. Plasma tissue inhibitor ofmetalloproteinase-1and matrix metallo proteinase-9：novel indicators of left ventricular remodelling and prognosis after acute myocardial infarction[J]. Eur Heart J，2008，29（17）： 2116-2124.

[22]Creemers E E， Cleutjens J P，Smits J F，et al.Matrix metalloproteinase inhibition after myocardial infarction： a new approach to prevent heart failure[J].CircRes， 2001，89（24）：201-210.

[23]Wilson E M，Moainie S L，Baskin J M， et al.Region-and type -specificinduction of matrix metalloproteinases in post myocardialinfarction remodeling[J]. Circulation，2003，107（22）：2857-2863.

[24]Creemers E E，Davis J N，Parkhurst A M，et al.Defic-i ency of TIMP-1exacerbates LV remodeling after myocardial infarction in mice[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol，2003， 284（14）：H364-371.

[25]Ikonomidis J S，Hendrick J W，Parkhurst A M，et al. Accelerated LV remodeling after myocard- ial infarction in TIMP-1-deficient mice： effects of exogenous MMP inhibition[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol，2005，288（56）： H149-158.

[26]Tian H，Cimini M，F(xiàn)edak P W，et al.TIMP-3 deficiency accelerates cardiac remodeling after myocardial infarction[J]. Journal of Molecular and Cellular Cardiology，2007，43（6）：733-743.

[27]Yan Liu，Kun SHen Liu.Effects of spironolactone and losartan on the early neo- vascularization of acute myocardial infarction[J]. Experimental and Therapeutic Medicine，2014，8（14）：978-982.

Progress of Relationship between MatrixMetalloproteinases and Ventricular Remodeling after Myocardial Infarction

XU Ya-zhou， LI Bin， WANG You-ping，et al.//Medical Innovation of China，2015，12（24）：150-153

Left ventricular remodeling is the process by which ventricular size，shape，and function are regulated by different mechanical，neurohormonal，and genetic factors.Matrixmetalloproteinases，an important proteinase family which is primary mediator to degrade the extracellular matrix.The normal expression of matrix metalloproteinases and a appropriate MMPs/ TIMPs（tissue inhibitors of the matrix metalloproteinases） ratio are important factors to maintain natural cardiac structure.Further research of MMPs will provide the new theory basis for clinical practice.

Matrixmatrixmetalloproteinases； Myocardialinfarction； Ventricular remodeling

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.24.054

2015-03-15） （本文編輯：陳丹云）

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81173410）；河南省創(chuàng)新型科技團(tuán)隊(duì)（C20130050）；河南省高?？萍紕?chuàng)新團(tuán)隊(duì)支持計(jì)劃（13IRTSTHN012）

①河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 河南 鄭州 450000

朱明軍

First-author's address：The First Affiliated Hospital of Henan University of Traditionnal Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，China