尼古丁誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化研究進(jìn)展

陳盼盼 秦瑋,2 張勇,2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)：，黑龍江哈爾濱5008；2.黑龍江省生物醫(yī)藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室-省部共建國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地哈爾濱醫(yī)科大學(xué)，黑龍江哈爾濱5008

尼古丁誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化研究進(jìn)展

陳盼盼1秦瑋1,2張勇1,2
1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)：，黑龍江哈爾濱150081；2.黑龍江省生物醫(yī)藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室-省部共建國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地哈爾濱醫(yī)科大學(xué)，黑龍江哈爾濱150081

吸煙是動(dòng)脈粥樣硬化的顯著危險(xiǎn)因素。尼古丁作為煙草中的主要有害物質(zhì)，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。其影響主要包括以下四個(gè)方面：誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)異常,血管張力發(fā)生變化；促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖與遷移，細(xì)胞外基質(zhì)合成增多，動(dòng)脈斑塊增大；誘發(fā)細(xì)胞氧化應(yīng)激，增加血液中過氧化物的產(chǎn)生，促進(jìn)泡沫細(xì)胞的生成；激活炎癥細(xì)胞及免疫細(xì)胞，釋放炎癥因子，促進(jìn)脂質(zhì)斑塊破裂。吸煙導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的具體作用機(jī)制已成為當(dāng)今的研究熱點(diǎn)，本文將結(jié)合動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的病理生理過程，深入到細(xì)胞分子水平，對尼古丁促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的研究進(jìn)展做一綜述。

尼古丁；動(dòng)脈粥樣硬化；內(nèi)皮損傷；血管平滑??；氧化應(yīng)激；炎癥因子

心血管系統(tǒng)疾病已成為當(dāng)今嚴(yán)重威脅人類健康的重要疾病，動(dòng)脈粥樣硬化是心血管系統(tǒng)最常見的疾病之一，發(fā)病率在我國呈逐年上升趨勢。其病理變化是動(dòng)脈管壁增厚變硬、失去彈性，管腔縮小，動(dòng)脈內(nèi)膜上積聚的脂質(zhì)外觀呈黃色粥樣，主要累及大中型動(dòng)脈［1］，但發(fā)病原因尚不明確。目前已知的致病機(jī)制包括脂質(zhì)浸潤學(xué)說、血栓形成學(xué)說、平滑肌細(xì)胞克隆學(xué)說以及內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說，但任何一種學(xué)說都未能全面地解釋動(dòng)脈粥樣硬化的致病機(jī)制。

吸煙、大量飲酒、體力運(yùn)動(dòng)減少、肥胖、遺傳因素等都是動(dòng)脈粥樣硬化的可能危險(xiǎn)因素。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)煙草中的主要成分尼古丁能夠顯著誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化［2］。尼古丁又稱煙堿，由喲啶和喲咯烷構(gòu)成，具有極大的毒性，它通過損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，影響血管平滑肌細(xì)胞的增殖與遷移，激發(fā)氧化應(yīng)激，誘發(fā)炎癥因子的異常表達(dá)等，參與到動(dòng)脈粥樣硬化早期的內(nèi)皮損害到最終斑塊形成的整個(gè)發(fā)展變化過程中。本文將綜合動(dòng)脈粥樣硬化致病機(jī)制的幾種學(xué)說，結(jié)合其病理生理改變，深入到細(xì)胞分子水平，將尼古丁誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的深入機(jī)制做一綜述，旨在預(yù)防和控制動(dòng)脈粥樣硬化以及其相關(guān)的心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展。

1 尼古丁導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙

血管內(nèi)皮細(xì)胞位于血管內(nèi)壁，不僅起到屏障作用，還參與到凝血-抗凝血，纖溶-抗纖溶、促生長-抑制生長以及血管收縮-舒張等多種過程當(dāng)中［3］。內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的始動(dòng)因素，尼古丁能夠?qū)е卵軆?nèi)皮細(xì)胞張力調(diào)節(jié)障礙、黏附分子表達(dá)異常，影響凝血、纖溶以及血小板的聚集功能，在動(dòng)脈粥樣硬化的早期病變中起著重要作用。

1.1 尼古丁導(dǎo)致血管張力調(diào)節(jié)障礙

內(nèi)皮細(xì)胞通過合成和分泌內(nèi)皮源性血管舒張因子——一氧化氮（NO）、前列環(huán)素（PGI2）和血管收縮因子——內(nèi)皮素（ET）等調(diào)節(jié)血管的張弛度。早期研究證明，連續(xù)7 d向大鼠以1μL/h的速度持續(xù)皮下輸注0.54 g/mL的尼古丁后，其動(dòng)脈環(huán)產(chǎn)生的PGI2顯著低于對照組［4］，PGI2減少能夠引起血管張力調(diào)節(jié)障礙，使血管收縮，管壁變厚、管腔狹窄而增加動(dòng)脈僵硬度，繼而結(jié)締組織發(fā)生壞死導(dǎo)致動(dòng)脈硬化［5］。PGI2與血栓素之間的平衡關(guān)系是當(dāng)前研究動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制及其防治策略的熱點(diǎn)。尼古丁降低了PGI2抑制血小板聚集的能力，導(dǎo)致血小板聚集活化，同時(shí)，使合成的血栓素（TXA2）增加，更促進(jìn)了血小板的聚集，導(dǎo)致血黏度升高［6］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，在心肌缺血細(xì)胞中，尼古丁也能夠影響TXA2/PGI2的平衡，使TXA2/PGI2的比例升高［7］，兩者之間的分泌平衡被打破后，進(jìn)而導(dǎo)致血管緊張度失調(diào)、血小板聚集、炎癥因子釋放等一系列病理生理變化。

同PGI2一樣，NO也是反映內(nèi)皮細(xì)胞功能的重要指標(biāo)，是內(nèi)皮細(xì)胞自我抗損傷的內(nèi)源性保護(hù)因子，對血管張力的調(diào)節(jié)起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，尼古丁能夠減少NO的產(chǎn)生并且降低其生物利用度，造成內(nèi)皮功能障礙。尼古丁能夠使血清NO含量及一氧化氮合酶（NOS）、超氧化物歧化酶（SOD）活性明顯下降，使腸系膜動(dòng)脈環(huán)血管舒張率明顯降低。同時(shí)，氧自由基的產(chǎn)生可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞中內(nèi)皮型-氧化氮合酶（eNOS）的活性，從而抑制NO生成，促進(jìn)ET的合成和釋放［8］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，尼古丁可通過激活α7煙堿型乙酰膽堿受體（α7-nAChR），調(diào)節(jié)二甲基氨基水解酶（DDAH）/非對稱甲基精氨酸（ADMA）/ NOS通路，減少NO的生成，從而引起血管收縮［9］。在這個(gè)過程中，尼古丁大大下調(diào)DDAH的含量以及活性，使內(nèi)源性NOS的競爭性抑制劑——非對稱甲基精氨酸ADMA的積累異常，從而抑制NOS，減少NO的生成。

近年來，針對尼古丁導(dǎo)致血管張力調(diào)節(jié)障礙相關(guān)機(jī)制設(shè)計(jì)的藥物為預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化提供了可能，如蘇伐他汀以及魚肝油能通過過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）-eNOS-NO信號(hào)途徑減輕尼古丁造成的內(nèi)皮功能損傷［10-11］。

1.2 尼古丁引起內(nèi)皮黏附分子表達(dá)異常

正常狀態(tài)下的內(nèi)皮細(xì)胞不表達(dá)黏附分子，但部分細(xì)胞因子或外界刺激使得內(nèi)皮細(xì)胞活化后，內(nèi)皮細(xì)胞可表達(dá)細(xì)胞間黏附分子（ICAM-1）、血管細(xì)胞黏附分子（VCAM-1）以及選擇素等，介導(dǎo)單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等的黏附。尼古丁通過第二信使途徑包括蛋白激酶C（PKC）和p38 MAPK介導(dǎo)的核轉(zhuǎn)錄因子子-κB（NF-κB）和轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白-1（AP-1）的激活，使內(nèi)皮細(xì)胞表面的ICAM-1和VCAM-1的表達(dá)增強(qiáng)［12］，還可通過α7-nAChR/β-Arr1/Src/Raf-1-Rb/E2F1依賴的方式誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）中E選擇素的表達(dá)［13］，這些黏附分子的異常表達(dá)導(dǎo)致血管內(nèi)皮表面黏附性增高，促使循環(huán)中的單核細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞表面并穿越血管內(nèi)皮到達(dá)動(dòng)脈內(nèi)膜下，轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞，進(jìn)而吞噬大量脂質(zhì)形成泡沫細(xì)胞。

此外，尼古丁還能夠影響內(nèi)皮細(xì)胞的纖溶平衡，導(dǎo)致血栓等其他心血管類疾病，加重動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。體外研究發(fā)現(xiàn)，尼古丁可上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）的表達(dá)，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞的纖維溶解活性［14］。PKC抑制劑STS和ERK抑制劑PD98059均能抑制這些變化，表明PKC-ERKl/2信號(hào)通路在尼古丁介導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞PAI-1的表達(dá)中發(fā)揮部分作用。尼古丁還能通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥因子，直接損傷血管壁，激活凝血系統(tǒng)，使外源性凝血連鎖反應(yīng)途徑中的啟動(dòng)因子——組織因子表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)凝血，這些炎癥因子又可激活MAPK通路，MAPK通路作為PKC下游的信號(hào)通路，能引起PAI-1的變化［15］，也能影響纖溶平衡。

2 尼古丁影響血管平滑肌細(xì)胞的遷移與增殖

血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）是一種多潛能的細(xì)胞，是動(dòng)脈粥樣硬化中極為重要的組成成分，存在收縮型和合成型兩種類型。前者能對化學(xué)物質(zhì)和機(jī)械刺激起收縮反應(yīng)，后者主要參與分泌細(xì)胞基質(zhì)和合成血管活性物質(zhì)。動(dòng)脈粥樣硬化過程中，VSMC由收縮型變?yōu)楹铣尚?，向?nèi)膜遷移并增殖，并合成較多的細(xì)胞外基質(zhì)，最終會(huì)導(dǎo)致內(nèi)膜增厚，脂質(zhì)沉積［16］。

研究證明，尼古丁能夠促進(jìn)體外大鼠動(dòng)脈VSMC有絲分裂以及引起VSMC的表型變化,把他們從收縮表型轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣杀硇停瑥亩M(jìn)行增殖和合成細(xì)胞外基質(zhì)等的一系列活動(dòng)［17-18］。近年來隨著研究的深入，Wang等［19］發(fā)現(xiàn)尼古丁能夠?qū)е缕交〖?xì)胞中IKK及IKB的磷酸化，促進(jìn)NF-κB向核內(nèi)的轉(zhuǎn)位，使4種平滑肌細(xì)胞的骨架蛋白：β-肌動(dòng)蛋白、γ-肌動(dòng)蛋白、原肌動(dòng)蛋白-4和F-肌動(dòng)蛋白帽蛋白的表達(dá)增加，這些骨架蛋白表達(dá)的增加是血管VSMC細(xì)胞異常增殖的直接原因。此外，用α7受體阻斷劑或NF-κB抑制劑可以阻斷尼古丁的以上作用，也證明了這種分子機(jī)制由血管平滑肌上的α7-nAChR介導(dǎo)。

尼古丁同樣可作用于ERK信號(hào)通路，它能夠直接作用于VSMC上的nAChR，激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1和2（ERK1/2），上調(diào)動(dòng)脈粥樣硬化的轉(zhuǎn)錄因子——早期生長反應(yīng)基因1（Egr-1）的表達(dá)。Egr-1在尼古丁將細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)換為增生性反應(yīng)中起著重要作用，它控制著VSMC中促有絲分裂的細(xì)胞因子,如血小板源生長因子（PDGF-BB）的產(chǎn)生［20］。此外，尼古丁還能通過EGFR-ERK介導(dǎo)的途徑引起血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的釋放，進(jìn)而誘導(dǎo)大鼠血管平滑肌細(xì)胞遷移與增殖［21］。葉麗虹等［22］則證明了d-尼古丁促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞遷移與α7-nAChR以及肌球蛋白輕鏈激酶（MLCK）有關(guān)。除了作用于煙堿型膽堿受體，近年來研究也發(fā)現(xiàn)了外源性尼古丁能增加M型膽堿受體配體門控通道對陽離子的滲透率。在ApoE缺失的動(dòng)脈粥樣硬化小鼠模型中轉(zhuǎn)化因子-β（TGF-β）介導(dǎo)的M型受體可能直接調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移［2］。

尼古丁誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞發(fā)生增殖后，血管平滑肌細(xì)胞合成的膠原、纖維粘連蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）增多，從而吸引較多的炎癥細(xì)胞向損傷部位集中，加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊纖維帽的形成［23］。一定劑量的尼古丁能夠明顯促進(jìn)大鼠血管平滑肌細(xì)胞合成Ⅰ型膠原和纖維粘連蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)，過度增多的細(xì)胞外基質(zhì)可能通過與高表達(dá)的膜受體整合素互相識(shí)別、結(jié)合，從而啟動(dòng)血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)p38蛋白激酶的活化，引起更多的細(xì)胞外基質(zhì)的合成和分泌，進(jìn)一步加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。

3 尼古丁誘發(fā)氧化應(yīng)激與泡沫細(xì)胞的形成

活性氧（ROS）的產(chǎn)生，即氧化應(yīng)激,存在于動(dòng)脈粥樣硬化從脂紋病變到斑塊破裂的整個(gè)發(fā)展過程中，參與并介導(dǎo)了血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及單核-巨噬細(xì)胞的功能改變及損傷［24］。研究證明了產(chǎn)前尼古丁暴露小鼠通過上調(diào)AngⅡ/AT1R介導(dǎo)的Nox2信號(hào)途徑增加血管過氧化物［25］的產(chǎn)生，使內(nèi)皮NO的生成以及生物利用度降低，增強(qiáng)血管收縮，引發(fā)血管功能障礙，氧化應(yīng)激加劇直接導(dǎo)致了尼古丁誘導(dǎo)的成年子女的胎兒編程性血管性高血壓反應(yīng)。Jain等［26］發(fā)現(xiàn)尼古丁增加了血液中ROS的產(chǎn)生且呈劑量依賴性，與成年小鼠相比，年輕小鼠與老年小鼠對于尼古丁誘發(fā)的氧化應(yīng)激具有更高的敏感性，提示吸煙人群患動(dòng)脈粥樣硬化可能存在年齡差異，研究同時(shí)還證實(shí)了尼古丁能夠增加脂質(zhì)過氧化水平。

動(dòng)脈粥樣硬化最終表現(xiàn)為脂質(zhì)和壞死組織的聚集。大量流行病學(xué)資料顯示，動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度隨血漿膽固醇水平的升高呈線性加重，其中，低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）是形成動(dòng)脈粥樣硬化的顯著危險(xiǎn)因素［27］。上文已經(jīng)提到，尼古丁可造成內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)受損和功能改變，導(dǎo)致血管屏障功能的損害，使血液中的脂質(zhì)和單核細(xì)胞等更易沉積在內(nèi)皮下間隙［3］，同時(shí)，尼古丁介導(dǎo)的氧化應(yīng)激能夠促進(jìn)LDLC氧化，形成oxLDL，oxLDL激活吞噬細(xì)胞、VSMC表面的CD36、清道夫受體-A（SRA）等清道夫受體，使得這此細(xì)胞對oxLDL大量攝取，轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞，促進(jìn)脂質(zhì)斑塊的形成［28］。研究已經(jīng)證明，尼古丁通過nAchR介導(dǎo)的機(jī)制選擇性地增加人類THP1巨噬細(xì)胞和PBMCs中CD36的表達(dá)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞攝取oxLDL，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞激活和泡沫細(xì)胞的形成。同時(shí)，這些影響又能夠被CD36 siRNA消除［29］。在THP1巨噬細(xì)胞中，當(dāng)有oxLDL存在時(shí)，尼古丁通過nAchR-CD36依賴的機(jī)制顯著提高oxLDL誘導(dǎo)TNF-α、MCP1、IL-6、和CXCL9M1等炎癥因子的表達(dá)［30］。此外，尼古丁還通過抑制LxR信號(hào)途徑，使巨噬細(xì)胞的膽固醇外流減少，同時(shí)促進(jìn)炎癥因子的表達(dá)，促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成［31］。

4 尼古丁引發(fā)免疫-炎癥反應(yīng)

動(dòng)脈粥樣硬化是一種免疫相關(guān)的大中動(dòng)脈的慢性炎癥性疾病，在其發(fā)生發(fā)展的過程中，多種炎癥機(jī)制與免疫機(jī)制參與其中，其中，巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、淋巴細(xì)胞以及眾多炎癥因子在其中發(fā)揮了重要的作用。

巨噬細(xì)胞作為一種固有免疫細(xì)胞和炎癥細(xì)胞，幾乎參與到動(dòng)脈粥樣硬化的整個(gè)發(fā)展過程。除了能夠吞噬oxLDL形成泡沫細(xì)胞［28］，巨噬細(xì)胞還能夠不斷產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子、氧自由基、蛋白酶、補(bǔ)體成分等介導(dǎo)管壁內(nèi)炎性反應(yīng)，同時(shí)作為抗原提呈細(xì)胞參與先天性及適應(yīng)性免疫反應(yīng)［32］。在研究尼古丁致動(dòng)脈粥樣硬化作用的實(shí)驗(yàn)中，學(xué)者發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣病變處，尼古丁活化單核-巨噬細(xì)胞等的抗原提呈細(xì)胞，活化ERKl/2、p38MAPK和Akt等細(xì)胞激酶，導(dǎo)致這些抗原提呈細(xì)胞啟動(dòng)先天性或獲得性免疫功能，同時(shí)分泌大量的炎癥因子，參與免疫和炎性反應(yīng)，推動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展［33］。此外，尼古丁以及其穩(wěn)定代謝物可替寧，能夠增加巨噬細(xì)胞中成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）的產(chǎn)生以及上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá),如膠原酶-1（collagenase-1），基質(zhì)分解素-1（stromelysin-1）和白明膠酶等［34］，這些基質(zhì)金屬蛋白酶參與了動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，還能夠溶解纖維帽導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂。

同巨噬細(xì)胞一樣，樹突狀細(xì)胞（DC）也能夠介導(dǎo)免疫反應(yīng)，是目前發(fā)現(xiàn)的體內(nèi)功能最強(qiáng)大的專職抗原呈遞細(xì)胞，逐漸成為近年來的研究熱點(diǎn)。它能有效地向T淋巴細(xì)胞呈遞抗原，激活T淋巴細(xì)胞，誘發(fā)初始免疫應(yīng)答，是聯(lián)系固有性免疫和適應(yīng)性免疫的橋梁［35］。目前的研究表明，尼古丁能提高適應(yīng)性免疫，影響nAChR介導(dǎo)的DC和單核-巨噬細(xì)胞的正常生理活動(dòng)。尼古丁激活這些抗原遞呈細(xì)胞,增加T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞因子的分泌,誘導(dǎo)表面分子的表達(dá)，參與炎性反應(yīng)，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的增長和不穩(wěn)定［36］。研究也證明，尼古丁能夠改變DC免疫原性，是由PPARγ的上調(diào)介導(dǎo)的效果［37］。此外，在成熟的樹突狀細(xì)胞中，尼古丁也可以增強(qiáng)前列腺素E2（PGE2）和細(xì)胞內(nèi)的環(huán)加氧酶-2（COX-2）的表達(dá)，COX-2通路的過度活化，導(dǎo)致PGE2的分泌增多，從而激發(fā)一系列免疫-炎性反應(yīng)，尼古丁也可作用于上皮細(xì)胞，參與新的腫瘤與新發(fā)癌癥的形成［38］。

炎癥作為動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理基礎(chǔ)已得到廣泛認(rèn)可，炎癥因子在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展進(jìn)程中起到了關(guān)鍵性的作用。在眾多的炎癥因子中，C反應(yīng)蛋白（CRP）是急性炎性反應(yīng)的敏感性標(biāo)志，也是近年來的研究熱點(diǎn)。它能夠刺激平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，促進(jìn)單核細(xì)胞的聚集和補(bǔ)體系統(tǒng)的激活，介導(dǎo)巨噬細(xì)胞攝取低密度脂蛋白，促進(jìn)泡沫細(xì)胞的生成，還能夠提高IL-8的表達(dá)以及減少內(nèi)皮NOS的表達(dá)，血管壁局部的C反應(yīng)蛋白能夠直接作用于動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)以及多種心腦血管疾病的并發(fā)癥。通過研究U937巨噬細(xì)胞中，尼古丁對CRP的產(chǎn)生以及相關(guān)信號(hào)通路的影響，發(fā)現(xiàn)尼古丁能顯著增加CRP的表達(dá)，而煙堿型乙酰膽堿受體阻滯劑乙酰膽六甲銨、MEK1/2抑制劑PD98059、p38MAPK抑制劑SB203580和NF-κB抑制劑PDTC幾乎能夠完全抑制尼古丁誘導(dǎo)的CRP高表達(dá)，并且六甲銨、PD98059和SB203580顯著抑制ERK1/2和p38 MAPK磷酸化，均證明了在巨噬細(xì)胞內(nèi)尼古丁通過nAChR-ERK1/2/MAPK-NF-κB信號(hào)通路來誘導(dǎo)CRP表達(dá)［39］。

尼古丁也能夠誘發(fā)TNF-α的產(chǎn)生，TNF-α通過激活Raf-1/MEK/ERK信號(hào)途徑并且促進(jìn)Rb-Raf-1交互，誘導(dǎo)E2F1介導(dǎo)的增生性基因的轉(zhuǎn)錄，提高血管平滑肌的增殖與遷移以及引發(fā)一系列炎性反應(yīng)［13］。它還能夠抑制NOS的生成、誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，刺激內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，同時(shí)還能刺激其它炎癥因子的生成，發(fā)揮促炎作用，加速動(dòng)脈粥樣硬化的產(chǎn)生與發(fā)展。最新研究證明，在巨噬細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞中，尼古丁誘導(dǎo)VCAM-1、基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）表達(dá)，并呈現(xiàn)劑量依賴的方式。這些炎癥因子通過不同的信號(hào)通路直接參與到動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程中［40］。

5 小結(jié)

動(dòng)脈粥樣硬化的病理過程極為復(fù)雜，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但吸煙已成為動(dòng)脈粥樣硬化的確切的顯著危險(xiǎn)因素。尼古丁作為煙草中的主要毒性成分，其誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的研究還在不斷深入。需要指出的是，尼古丁作為煙堿型乙酰膽堿受體的激動(dòng)劑，還可能激活眾多信號(hào)通路，且尼古丁引發(fā)的其他心血管疾病能夠與動(dòng)脈粥樣硬化過程相互促進(jìn)?？傊钊肓私饽峁哦?dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的分子機(jī)理，將對尋找恰當(dāng)?shù)乃幬锇悬c(diǎn)和更好的防治動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)揮重要作用。

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Research progress on nicotine-induced atherosclerosis

CHEN Panpan1QIN Wei1,2ZHANG Yong1,2
1.School of Pharmacy,Harbin Medical University,Heilongjiang Province,Harbin150081,China;2.Bio-pharmaceutical Key Laboratory of Heilongjiang Province-Incubator of State Key LaboratoryHarbin Medical University,Heilongjiang Province,Harbin150081,China

Cigarette smoking has been identified as a significant risk factor for atherosclerosis.Nicotine,which is the main ingredient in tobacco,plays an important role in the development of atherosclerosis.The impacts of nicotine mainly consist of the following four aspects:inducing endothelial cell dysfunction and the abnormal expression of endothelial adhesion molecules which change vascular tone;promoting the proliferation and migration of vascular smooth muscle cells and the extracellular matrix production which increase the atherosclerotic plaque;causing oxidative stress and blood superoxide production that promote the foam cells formation;activating inflammatory and immune cells which release inflammatory cytokines and lead to plaque rupture.The specific mechanism of nicotine effect has become a hot area of research.In this review,it focus on the cellular and molecular mechanisms,and summarize the recent research progress on nicotine-induced atherosclerosis.

Nicotine;Atherosclerosis;Endothelial dysfunction;Vascular smooth muscle cells;Oxidative stress;Inflammatory cytokines

R619.6

A

1673-7210（2015）07（a）-0034-06

2015-03-09本文編輯：蘇暢）

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81270042）。

陳盼盼（1994.1-），女，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)專業(yè)2012級(jí)本科在讀。

張勇（1980.8-），男，博士，教授；研究方向：心血管藥理。