低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合度洛西汀治療抑郁障礙☆

張俊崔明吳延海宋紅梅翟長平鄧家佩王守虎駱祥芬王升

·論 著·

低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合度洛西汀治療抑郁障礙☆

張俊*△崔明*△吳延海*△宋紅梅*△翟長平*△鄧家佩*△王守虎*△駱祥芬*△王升*

目的探討低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）聯(lián)合度洛西汀治療抑郁障礙的臨床療效和安全性。方法將69例抑郁障礙患者隨機分為研究組（35例）和對照組（34例），研究組給予6周度洛西汀聯(lián)合1 Hz rTMS治療，rTMS作用于右側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)區(qū)域，對照組給予6周度洛西汀聯(lián)合偽rTMS治療。兩組分別于治療前和治療2、4、6周采用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression rating scale-24，HAMD-24）評估抑郁癥狀，并按量表減分情況劃分療效等級；治療2、4、6周采用治療時出現(xiàn)的癥狀量表（treatment emergent symptom scale，TESS）評定不良反應(yīng)。結(jié)果兩組各脫落2例患者。HAMD評分經(jīng)重復(fù)測量方差分析，時間主效應(yīng)（P＜0.001）、分組主效應(yīng)（P=0.029）及時間與分組交互效應(yīng)（P＜0.001）均有統(tǒng)計學(xué)意義。療效評估表明，治療2、4、6周時研究組的臨床療效均優(yōu)于對照組（P＜0.001）。對照組1例患者因不能耐受胃腸道不良反應(yīng)而退組，兩組其他不良反應(yīng)均較輕微，未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。結(jié)論1 Hz rTMS聯(lián)合度洛西汀改善抑郁癥狀作用顯著，療效優(yōu)于單一用藥，且較為安全，值得臨床推廣應(yīng)用。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激 度洛西汀 抑郁障礙

目前關(guān)于低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive tran?scranial magnetic stimulation，rTMS）治療抑郁障礙的研究表明，rTMS是否增加藥物療效尚不確定，尚存在一些矛盾性的結(jié)論[1-4]。相較于5-羥色胺再攝取抑制劑，度洛西汀（duloxetine）對抑郁障礙治愈率更高，因而得到臨床廣泛應(yīng)用，但其治療抑郁障礙時起效時間常需要2～4周[5]。如何在抗抑郁藥物起效之前盡快緩解抑郁癥狀，有效降低臨床風(fēng)險，已成為目前急需解決的問題。目前關(guān)于低頻rTMS（low frequency rTMS，LF-rTMS）治療抑郁障礙的研究相對較少[6-8]。LF-rTMS治療抑郁障礙的療效如何，是否具有更低的臨床風(fēng)險和更好的耐受性，尚值得我們深入研究。本研究將通過為期6周的臨床觀察，探討新型抗抑郁藥物度洛西汀聯(lián)合LF-rTMS治療抑郁障礙的臨床療效和安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象所有患者均來自2013年10月1日至2014年11月30日蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬安民醫(yī)院心理科和精神科門診患者。入組標(biāo)準：①符合《國際疾病與相關(guān)健康問題統(tǒng)計分類》（International Sta?tistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）抑郁發(fā)作或復(fù)發(fā)性抑郁障礙的診斷標(biāo)準；②年齡18～60歲；③漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression rating scale-24，HAMD-24）總分＞20分；④右利手；⑤納入研究前1周均未服用任何精神藥物，或逐漸停用所有藥物1周時間。排除標(biāo)準：①體內(nèi)植入心臟起搏器等金屬植入物的患者；②有癲癇病史或家族史，有顱腦疾病、頭顱外傷史，或有精神活性物質(zhì)濫用史者；③視頻腦電圖異常者；④有明顯精神病性癥狀的患者；⑤雙相抑郁障礙、惡劣心境或抑郁性人格障礙患者；⑥有嚴重自殺風(fēng)險者；⑦妊娠或哺乳期婦女；⑧曾行電抽搐治療或rTMS治療者。終止研究標(biāo)準：①患者不愿意繼續(xù)參加治療；②要求改用其他治療方法；③不能耐受不良反應(yīng)；④對治療的依從性差，不能有效配合治療。

共69例患者納入本研究，男32例，女37例；已婚48例，未婚16例，離異4例，喪偶1例；有職業(yè)32例，無職業(yè)37例；年齡18～60歲，平均（34.00± 10.93）歲；受教育年限0～16年，平均（9.96±3.80）年；本次發(fā)作時間0.5～10月，中位數(shù)為0.7月；發(fā)病次數(shù)1～6次，中位數(shù)為1次。采用隨機數(shù)字表法將患者隨機分為研究組和對照組，其中，研究組35例，對照組34例。所有患者均簽署知情同意書。本研究方案經(jīng)蚌埠醫(yī)學(xué)院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2 1藥物治療 研究組和對照組均使用鹽酸度洛西汀腸溶片（奧思平，上海中西制藥有限公司，規(guī)格20 mg）治療6周。起始劑量均為40 mg/d（20 mg每天2次），根據(jù)個體的癥狀變化和軀體耐受性，2周內(nèi)達到有效治療劑量，劑量范圍40～60 mg/d，分每天2次服用。研究組使用的有效劑量為（44.57± 7.41）mg/d，對照組為（45.58±8.23）mg/d，兩組藥物用量差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.536，P=0.594）。兩組患者治療期間均不合并使用其他藥物。

1.2.2 rTMS治療 研究組合并rTMS治療。使用CCY-Ⅱ型磁場刺激儀，圓形刺激線圈。本研究確定運動閾值（motor threshold，MT）的方法為：患者頭部戴上專用的定位帽，按照定位帽的指示，在頭部運動區(qū)手指部位給1個脈沖的刺激，手動間斷10次刺激該運動皮層，至少5次引起手指肌肉收縮的最小輸出強度，即為該患者的MT。rTMS刺激部位為右側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)區(qū)域。刺激頻率1 Hz，刺激強度為80%MT，刺激時間8 s，間歇時間4 s，治療時間25 min，間歇刺激8個循環(huán)，每個循環(huán)重復(fù)次數(shù)125次，每次治療的總刺激個數(shù)為1000次的程控刺激。每周進行5次，中間休息2 d，共30次。對照組給予偽刺激，即將線圈旋轉(zhuǎn)90°，其他條件同研究組。

1.2.3 療效評估 采用HAMD-24量表于治療前、治療2、4、6周評估患者癥狀。HAMD減分率≥75%為臨床痊愈，50%～74%為顯著進步，26%～49%為進步，≤25%為無效。減分率=（治療前總分－治療后總分）/治療前總分×100%。采用治療時出現(xiàn)的癥狀量表（treatment emergent symptom scale，TESS）于治療2、4、6周評定不良反應(yīng)[9]。2名主治醫(yī)師以上職稱醫(yī)師經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)后，對以上測量指標(biāo)采用交談和觀察的方式分別進行評定，采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient，ICC）對20例患者的評定結(jié)果進行一致性檢驗，HAMD-24量表評估ICC值為0.89，TESS量表評估ICC值為0.84，表明兩者均具有較好的一致性。

1.2.4 統(tǒng)計學(xué)方法 所有統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS17.0進行。性別、婚姻狀況、職業(yè)的組間比較采用χ2檢驗；年齡、受教育年限、HAMD評分符合正態(tài)分布，組間比較采用t檢驗；本次發(fā)作時間、發(fā)病次數(shù)不符合正態(tài)分布，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；研究組和對照組在治療不同時間點HAMD評分的比較采用重復(fù)測量的方差分析；臨床療效組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。檢驗水準α為0.05。

2 結(jié)果

2.1 研究組和對照組基線特征研究組和對照組各脫落2例患者：研究組1例患者因家庭經(jīng)濟困難，不愿繼續(xù)接受治療；對照組1例因?qū)ξ改c道不良反應(yīng)不能耐受，改用其他抗抑郁藥物；兩組中各有1例因自己感覺病已經(jīng)好，治療2周后未繼續(xù)治療。對于脫落的患者，與其本人和（或）家屬共同探討新的、可接受的治療方案，保證其得到合理的治療；對不愿意繼續(xù)接受治療的患者，給予門診隨訪。最終，研究組33例、對照組32例患者完成本研究。兩組社會人口學(xué)及臨床資料見表1，研究組和對照組在性別（χ2=0.013，P=0.911）、婚姻狀況（χ2=2.175，P=0.537）、職業(yè)（χ2=0.147，P=0.702）、年齡（t=0.307，P=0.760）、受教育年限（t=-1.178，P= 0.243）、本次發(fā)作時間（Z=-0.092，P=0.926）、發(fā)病次數(shù)（Z=-1.028，P=0.304）、HAMD評分（t=1.048，P=0.299）的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 HAMD評分經(jīng)重復(fù)測量方差分析，時間主效應(yīng)有統(tǒng)計學(xué)意義（F=433.753，P＜0.001），分組主效應(yīng)有統(tǒng)計學(xué)意義（F=4.972，P=0.029），時間與分組交互效應(yīng)有統(tǒng)計學(xué)意義（F=36.060，P＜0.001）。圖1為各時間點兩組HAMD評分均數(shù)的折線圖。

2.3 臨床療效研究組在治療2周（Z=-4.869，P＜0.001）、治療4周（Z=-5.293，P＜0.001）、治療6周（Z=-4.937，P＜0.001）時療效均優(yōu)于對照組。見表2。

2.4 不良反應(yīng)研究組4例患者在第1次rTMS治療后出現(xiàn)輕度頭痛、頭昏，未經(jīng)特殊處理，休息30 min后即自行消失，之后治療未再出現(xiàn)；4例在治療的第1周內(nèi)出現(xiàn)輕度惡心，5例在治療不同階段出現(xiàn)口干、便秘。對照組6例在治療第1周出現(xiàn)輕度惡心，6例在治療不同階段出現(xiàn)口干、便秘；1例因不能耐受腸胃道不良反應(yīng)而退出研究。兩組不良反應(yīng)均較輕微，未出現(xiàn)血壓升高、嗜睡、癇性發(fā)作等嚴重不良反應(yīng)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.009，P=0.925）。

3 討論

表1 研究組和對照組患者基線時社會人口學(xué)及臨床資料

目前，rTMS作為單一治療手段或聯(lián)合抗抑郁藥物治療抑郁障礙的臨床研究，多采用高頻rTMS（high frequency rTMS，HF-rTMS）作用于患者左側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)區(qū)域的治療方式來探索rTMS治療抑郁障礙的效果[10-12]。而采用LF-rTMS作用于右側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)區(qū)域這種治療方式的研究不多，尚待進一步深入研究[6-8]。HF-rTMS治療的最大安全隱患是有誘發(fā)癇性發(fā)作的可能性[13]。因此，本研究采用LF-rTMS（1 Hz rTMS），選擇右側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)區(qū)域為作用部位進行研究。有研究顯示，抑郁障礙經(jīng)HF-rTMS治療6周后癥狀較治療前可得到顯著緩解，抑郁癥狀較重的患者則需要延長治療時間[14]。美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）推薦治療抑郁障礙的參數(shù)為10 Hz刺激頻率，120%MT的刺激強度，每日脈沖數(shù)3 000次，每次治療37.5 min以上；通常每天進行，每周5次，治療次數(shù)20～30次不等[15]。因此，本研究采用6周30次的長療程治療。LF-rTMS可以有效地改善患者的睡眠質(zhì)量[16-18]，因此本研究兩組中伴有睡眠障礙的患者均未合并使用鎮(zhèn)靜催眠類藥物。

表2 研究組和對照組的臨床療效（n）

圖1 各時間點研究組與對照組HAMD評分

由圖1可見，本研究中兩組患者HAMD評分在6周內(nèi)持續(xù)性下降，時間主效應(yīng)具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），說明隨著治療時間的延續(xù)，患者的抑郁癥狀均得到持續(xù)改善。不考慮測量時間，兩組患者HAMD評分的分組主效應(yīng)具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.029），時間與分組交互效應(yīng)也具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），說明研究組抑郁癥狀的改善效果優(yōu)于對照組，rTMS聯(lián)合度洛西汀治療抑郁障礙較單一用藥治療，能更加顯著地緩解患者的抑郁癥狀，確?；颊叩陌踩?，且有利于提高患者對治療的依從性，提升其對治療的信心。治療2、4、6周時研究組的臨床療效優(yōu)于對照組（P＜0.001），提示rTMS聯(lián)合度洛西汀對治療抑郁障礙在短期內(nèi)能起到增效作用，患者的臨床癥狀能在較短的時間內(nèi)得到有效改善。本研究還顯示，兩組患者不良反應(yīng)多發(fā)生在治療的早期，隨著治療的進行會逐漸減輕，除對照組中1例患者出現(xiàn)不能耐受的胃腸道反應(yīng)而退出研究，兩組未出現(xiàn)血壓升高、嗜睡、癇性發(fā)作等其他嚴重不良反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異也無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示rTMS聯(lián)合度洛西汀治療抑郁障礙的安全性較好。1 Hz rTMS聯(lián)合度洛西汀改善抑郁癥狀的作用顯著，可以在抗抑郁藥物起效之前迅速地緩解臨床癥狀，能盡快地降低臨床風(fēng)險，安全性高，患者對治療的耐受性和依從性好，可以成為抑郁障礙有效的治療手段。這與國內(nèi)外的一些研究結(jié)果一致[2,19-20]。

本研究的不足之處是樣本量較小，統(tǒng)計效度有限；僅觀察6周的治療情況，難以說明長期療效；沒有采用雙盲對照的研究方法，可能會產(chǎn)生信息偏倚；沒有對HAMD各因子的改善程度進行深入研究，對于患者可能伴隨的焦慮癥狀、睡眠障礙的變化情況等沒有進行評估。以后需要進一步擴大樣本量，對rTMS治療抑郁障礙的長期療效和安全性進行深入細致的研究。

[1]Kedzior KK,Azorina V,Reitz SK.More female patients and few?

er stimuli per session are associated with the short-term antide?pressant properties of repetitive transcranial magnetic stimula?tion(rTMS):a meta-analysis of 54 sham-controlled studies pub?lished between 1997-2013[J].Neuropsychiatr Dis Treat,2014, 10:727-756.

[2]Eche J,Mondino M,Haesebaert F,et al.Low-vs high-frequen?cy repetitive transcranial magnetic stimulation as an add-on treatment for refractory depression[J].Front Psychiatry,2012,3: 13.

[3]Ullrich H,Kranaster L,Sigges E,et al.Ultra-high-frequency left prefrontal transcranial magnetic stimulation as augmentation in severely ill patients with depression:a naturalistic sham-con?trolled,double-blind,randomized trial[J].Neuropsychobiology, 2012,66(3):141-148.

[4]Lingeswaran A.Repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of depression:a randomized,double-blind,place?bo-controlled trial[J].Indian J Psychol Med,2011,33(1): 35-44.

[5]Stahl SM.精神藥理學(xué)精要:處方指南[M].第2版.于欣,司天梅主譯.北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2009:126-130.

[6]Cusin C,Dougherty DD.Somatic therapies for treatment-resis?tant depression:ECT,TMS,VNS,DBS[J].Biol Mood Anxiety Disord,2012,2(1):14.

[7]藺俊斌,廖維靖,王樸,等.低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療重性抑郁障礙有效性和安全性的系統(tǒng)評價[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志,2011,11(10):1192-1198.

[8]Aleman A.Use of repetitive transcranial magnetic stimulation for treatment in psychiatry[J].Clin Psychopharmacol Neurosci, 2013,11(2):53-59.

[9]張明園.精神科評定量表手冊[M].第2版.長沙:湖南科學(xué)技術(shù)出版社,2003:121-132,197-202.

[10]任艷萍,姜瑋,李艷茹,等.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激和無抽搐電痙攣治療抑郁癥的初步比較[J].中國健康心理學(xué)雜志,2014, 22(10):1444-1445.

[11]廖力維,王繼軍.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療抑郁障礙作用機制[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2013,39(9):573-576.

[12]房萌,任艷萍,劉輝,等.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合帕羅西汀治療重性抑郁障礙[J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2014,35(2): 194-199.

[13]Rosa MA,Odebrecht M,Rigonatti SP,et al.Transcranial mag?netic stimulation:review of accidental seizures[J].Rev Bras Psiquiatr,2004,26(2):131-134.

[14]McDonald WM，Durkalski V,Ball ER,et al.Improving the anti?depressant efficacy of transcranial magnetic stimulation:maxi?mizing the number of stimulations and treatment location in treatment-resistant depression[J].Depress Anxiety,2011,28 (11):973-980.

[15]O'Reardon JP,Solvason HB,Janicak PG,et al.Efficacy and safety of transcranial magnetic stimulation in the acute treat?ment of major depression:a multisite randomized controlled trial [J].Biol Psychiatry,2007,62(11):1208-1216.

[16]周園園,朱偉.重復(fù)低頻經(jīng)顱磁刺激對失眠癥患者睡眠的影響[J].中國健康心理學(xué)雜志,2014,22(10):1492-1494.

[17]Salas RE,Galea JM,Gamaldo AA,et al.Increased use-depen?dent plasticity in chronic insomnia[J].Sleep,2014,37(3): 535-544.

[18]Park EJ,Lee SJ,Koh DY,et al.Repetitive Transcranial Mag?netic Stimulation to Treat Depression and Insomnia with Chron?ic Low Back Pain[J].Korean J Pain,2014,27(3):285-289.

[19]王麗娜,潘飛,李玉鳳.低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對難治性抑郁癥的療效及認知功能的影響[J].中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2013, 28(6):544-548.

[20]張傳波,葛茂宏,張玉芹,等.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療首發(fā)抑郁癥快速起效作用的臨床研究[J].精神醫(yī)學(xué)雜志,2013,26 (1):50-51.

The effect of low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation combined with duloxetine in treat?ment of depression

.ZHANG Jun,CUI Ming,WU Yanhai,SONG Hongmei,ZHAI Changping,DENG Jiapei,WANG Shouhu,LUO Xiangfen,WANG Sheng.Department of Psychiatry,Bengbu Medical College.2600 Donghai Road,Bengbu 233030,China.Tel:0552-3175274.

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy and safety of repetitive transcranial magnetic stimulation combined with duloxetine in treatment of depression.MethodsSixty-nine cases of depression were randomly divided in?to study group(n=35 patients)and control group(n=34 patients).The study group received duloxetine combined with 1Hz rTMS treatment on the right dorsolateral prefrontal cortex area for 6 weeks whereas the control group received duloxetine combined with pseudo-rTMS treatment for 6 weeks.The Hamilton Depression Rating Scale(HAMD-24)and Treatment Emergent Symptom Scale(TESS)were used to assess the clinical efficacy and the adverse reactions before,2,4 and 6 weeks after the treatment,respectively.ResultsFour patients(two from each group)dropped out of the study.The main effects of time(P＜0.001)and groups(P=0.029)were significant and so was the interactive effect of time and group(P＜0.001).The clinical curative effect of the study group were significantly better compared with the control group at the 2, 4,6 weeks following treatment(P＜0.001).The adverse reactions were mild in these two groups.ConclusionsThe combi?nation of 1 Hz rTMS with duloxetine is superior to either medication alone for the treatment depression.

Repetitive transcranial magnetic stimulation Duloxetine Depression

R749.4

A

2014-12-16）

（責(zé)任編輯:肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2015.05.007

☆ 蚌埠醫(yī)學(xué)院科研課題計劃項目（編號：byky13128）

* 蚌埠醫(yī)學(xué)院精神病學(xué)教研室（蚌埠 233030）

△ 安徽省榮軍醫(yī)院（蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬安民醫(yī)院、蚌埠市精神衛(wèi)生中心）

（E-mail：bbmcahsrjyy@163.com）