進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥2型2例

耿睿韜

進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥2型2例

耿睿韜

【摘要】進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥是一組臨床較為罕見的家族遺傳性疾病，存活率低，生存質(zhì)量極差且治療困難。筆者臨床所見進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥兄妹患者2例，將其診療經(jīng)過總結(jié)探討，以提高醫(yī)療水平。

【關(guān)鍵詞】進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥；基因突變；臨床診療

進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（Progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC）是一組常染色體隱性遺傳疾病，分3型[1]。多從出生3～5月發(fā)病，約10.5歲[2]。其致病原因?yàn)榛蛲蛔儗?dǎo)致膽汁排泄障礙，故臨床上多以膽汁淤積為主要表現(xiàn)，患者病因難以解除，病情反復(fù)，最終發(fā)展為肝功能衰竭。

1　臨床資料

案例1 患者劉某，女，8歲，2014年6月4日主因“間斷身目尿黃7年余，再發(fā)加重2月”入院，患者7年多前（出生5個(gè)月）無明顯誘因出現(xiàn)身、目、尿黃，皮膚瘙癢，大便成陶土樣，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院保肝治療，癥狀消失。后多次癥狀反復(fù)，給予保肝退黃及對(duì)癥支持治療后，癥狀好轉(zhuǎn)出院。1年前于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院查腹部彩超：膽囊壁增厚，肝門部異常強(qiáng)回聲，肝外膽管內(nèi)徑增寬；上腹部CT平掃+增強(qiáng)：肝門部鈣化灶，肝外膽管稍擴(kuò)張；肝功示TBIL 322.1 μmol/L，DBIL 133.0 μmol/L，AST 70 U/L，TBA 136.6 μmol/L，診斷為慢性進(jìn)行性肝內(nèi)淤膽。給予保肝降酶及對(duì)癥支持治療（復(fù)方二氯醋酸二異丙胺、復(fù)方甘草酸苷、還原型谷胱甘肽、維生素K1）后，癥狀好轉(zhuǎn)出院。2天前在河南某縣醫(yī)院查肝功：TBIL 333.5 μmol/L，DBIL 277.6 μmol/L，ALP 135 U/L，TBA 332.3 μmol/L，至我院求治。入院癥見：身、目、尿黃，皮膚干燥、瘙癢，大便陶土樣，間斷咳嗽，無痰。查體：形體瘦小，面色晦暗，肌膚、目睛黃染，心肺聽診無異常，腹平軟，無明顯陽性體征。曾疑診為原發(fā)性硬化性膽管炎，排查嗜肝病毒陰性，自免肝全套陰性。給予復(fù)方甘草酸苷針、甲硫氨酸維B1針、維生素K1針、?；切苋パ跄懰崮z囊（UDCA）、苯巴比妥片治療。中醫(yī)方面辨證屬陰黃-寒濕困脾，以健脾溫陽化濕，清利肝膽退黃，養(yǎng)血祛風(fēng)止癢為法自擬方。治療半月患者癥狀好轉(zhuǎn)。因其哥哥曾行肝穿病理診斷：進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤滯癥（符合ByLen綜合征）。建議行肝穿刺活檢，病理顯示：慢性膽汁淤積性肝炎，肝纖維化S2，結(jié)合臨床病史考慮為進(jìn)行性肝內(nèi)膽汁淤積。建議患者做基因測(cè)定以證實(shí)。2014年6月深圳華大臨床檢驗(yàn)中心基因檢測(cè)報(bào)告回示：ABCB11基因上發(fā)現(xiàn)c.499G>A、c.172G>A、c.2087G>A錯(cuò)義突變，為雜合子，確診為PFIC2型。

案例2 患者劉某（上述患者哥哥），男，17歲，17年前（出生3月）出現(xiàn)身、目、尿黃，大便灰白色，皮膚瘙癢，膽紅素異常，曾按皮膚病，黃疸型肝炎治療癥狀緩解，但反復(fù)發(fā)作。6年前至北京三〇二醫(yī)院肝穿病理診斷：進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤滯癥（符合ByLen綜合征）。癥狀反復(fù)發(fā)作伴咳嗽，予保肝、退黃、對(duì)癥治療。1年前深圳華大臨床檢驗(yàn)中心基因檢測(cè)報(bào)告回示：ABCB11基因上發(fā)現(xiàn)c.499G>A、c.172G>A錯(cuò)義突變。確診為PFIC2型。1周來癥狀加重入院，癥見：身目黃染、黃色鮮明，尿黃，皮膚瘙癢，咳嗽無痰，納差，大便色黃。查體肝病面容，發(fā)育正常，全身皮膚干燥、粗糙，可見多處破潰抓痕。全身皮膚黏膜及鞏膜重度黃染。予復(fù)方甘草酸苷針、腺苷蛋氨酸針、維生素K1針、UDCA、苯巴比妥片、復(fù)方甲氧那明膠囊治療。中醫(yī)方面以健脾養(yǎng)血祛風(fēng)，清熱利濕退黃為法擬方。治療半月膽紅素未見明顯升高，瘙癢癥狀控制欠佳。申請(qǐng)購入消膽胺散治療，癥狀逐漸減輕。

2　討論

PFIC2型為編碼膽鹽排泄泵（bile salt export pump, BSEP）蛋白的ABCB11基因突變，稱為ABCB11缺陷病，又稱BSEP缺陷癥[1]。BSEP是肝細(xì)胞毛細(xì)膽管膜膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，是位于肝細(xì)胞毛細(xì)膽管面分泌膽汁酸的載體。BSEP蛋白的表達(dá)水平和功能受到損害會(huì)嚴(yán)重影響膽鹽的分泌，進(jìn)而影響膽汁流的形成，導(dǎo)致膽汁淤積，目前在人類未發(fā)現(xiàn)替代途徑。本病肝組織病理改變重，肝細(xì)胞及小膽管內(nèi)存在嚴(yán)重膽汁淤積，表現(xiàn)為特征性的巨細(xì)胞性肝炎，多快速進(jìn)展為肝硬化，終末期發(fā)展為肝衰竭。免疫組化研究顯示BSEP蛋白的表達(dá)缺乏或明顯下降[3]。

PFIC通常出生后3～5月起病，臨床表現(xiàn)為黃疸和皮膚瘙癢、皮膚干燥蛻皮、肝脾腫大、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，大多在10歲左右進(jìn)展為肝硬化，發(fā)生肝功能衰竭。PFIC2型患兒情志改變多見，易激惹，脂溶性維生素D、K、E缺乏，可伴發(fā)膽結(jié)石[1]。

本病尚無特效藥物，UDCA可用于所有3型患兒的初始治療，但對(duì)于PFIC2型患兒效果不佳。腺苷蛋氨酸、苯扎貝特的療效有待臨床考證[4]。消膽胺（考來烯胺）對(duì)本病膽汁淤積所致皮膚瘙癢具有一定緩解作用，但長(zhǎng)期服用效減。維生素K1的補(bǔ)充可能具有改善膽汁淤積的作用，減輕皮膚瘙癢，但缺乏循證支持。酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥片療效未知。內(nèi)科治療僅能緩解部分患者的不適癥狀，但對(duì)病因沒有作用。膽汁分流手術(shù)對(duì)于PFIC2型患者療效亦不理想。目前認(rèn)為肝移植為本病最佳治療方法，優(yōu)于PFIC1型，近親肝供體為佳[5]。

祖國醫(yī)學(xué)辨證本病歸屬于“黃疸”范疇，治療有清利濕熱、溫化寒濕、疏肝健脾、養(yǎng)血柔肝、活血解毒、祛風(fēng)止癢等法。皮膚瘙癢常為患者最迫切希望緩解的癥狀，中醫(yī)認(rèn)為患者先天不足，精血虧虛，血虛則肌膚失養(yǎng)，化燥生風(fēng)，風(fēng)邪客于肌中，與濕、熱外邪搏擊，郁于皮膚腠理發(fā)病。“諸癢皆屬于風(fēng)”，“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”，當(dāng)從血從風(fēng)施治，以養(yǎng)血潤燥，祛風(fēng)止癢為法，隨證兼顧清利濕熱，利膽退黃。

PFIC2型治療困難，反復(fù)難愈，預(yù)后、生活質(zhì)量極差，常因難以忍受的瘙癢引起患者情志改變。藥物治療的同時(shí)更需注重人文關(guān)懷，以防止患者長(zhǎng)期的心理陰影誘發(fā)精神心理疾病的發(fā)生和加重。

參考文獻(xiàn)

[1] Morotti RA，Suchy FJ，Magid MS. Progressive familial intrahepatic cholestasis(PFIC) type 1，2 and 3：a review of the liver pathology findings[J]. Semin Liver Dis，2011，31(1)：3-10.

[2] 舒賽男，駱冉. 進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥診治及研究進(jìn)展[J].中國實(shí)用兒科雜志，2013，28（4）：300-304.

[3] Hori T，Nguyen JH，Uemoto S. Progressive familial intrahepatic cholestasis[J]. Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2010，9(6)：570-578.

[4] Nagasaka H，Yorifuji T，Hirano K，et al. Effects of bezafibrate on dyslipidemia with cholestasis in children with familial intrahepatic cholestasis-1 deficiency manifesting progressive familial intrahepatic cholestasis[J]. Metabolism，2009，58(1)：48-54.

[5] Hori T，Egawa H，Miyagawa-Hayashino A. Living-donor liver transplantation for progressive familial intrahepatic cholestasis[J]. World J Surg，2011，35(2)：393-402.

作者單位：450008鄭州，河南中醫(yī)學(xué)院一附院消化內(nèi)科

2 Cases of Type 2 Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis

GENG Ruitao, Department of Digestion Internal Medicine, the First Hospital Affiliated to Henan University of TCM, Zhengzhou 450008, China

[Abstract]Progressive familial intrahepatic cholestasis(PFIC) is a group of clinical relatively rare familial hereditary disease, which has low survival rate, poor quality of life and difficulty to treat. The author has seen two cases of patients with PFIC in the clinical practice, and the diagnosis and treatment were summarized to improve the medical level.

[Key words]PFIC, Gene mutation, Clinical diagnosis and treatment

doi：10.3969/j.issn.1674-9308.2015.21.104

【文章編號(hào)】1674-9308（2015）21-0140-02

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B

【中圖分類號(hào)】R575