補陽還五湯治療脊髓損傷機制的研究

崔敬虹 饒耀劍

（福建中醫(yī)藥大學(xué)骨傷學(xué)院，福州350000）

補陽還五湯治療脊髓損傷機制的研究

崔敬虹 饒耀劍*

（福建中醫(yī)藥大學(xué)骨傷學(xué)院，福州350000）

脊髓損傷是脊柱外科最常見的疾病，近年對于其治療的研究愈來愈多，特別是對補陽還五湯治療脊髓損傷的臨床報道不斷增加，但是對其治療的機制卻不甚清楚；通過查閱大量文獻(xiàn)，研究補陽還五湯治療脊髓損傷的可能的機制，更好的指導(dǎo)臨床實踐。

脊髓損傷；補陽還五湯；機制

脊髓損傷（Spinal Cord Injury，SCI）是脊柱外傷的嚴(yán)重并發(fā)癥，是由于脊髓結(jié)構(gòu)和功能的損害而造成損傷平面以下運動、感覺、自主神經(jīng)功能障礙，SCI是造成癱瘓的主要原因［1］。SCI可分為原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷，原發(fā)性損傷多是由于外力或機械性因素等直接作用于脊髓造成的不可逆性損害，原發(fā)性SCI的病理改變雖然有一定的破壞力，卻不是造成最終功能損害的決定因素；繼發(fā)性損傷是原發(fā)性損傷啟動的一系列細(xì)胞和分子水平的生化級聯(lián)合反應(yīng)后，導(dǎo)致組織缺血、水腫、細(xì)胞死亡、脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、軸突脫髓鞘等微環(huán)境的變化，因此，改善繼發(fā)性損傷后損傷部位的微環(huán)境，對于治療SCI有重要意義。

SCI所致的偏癱、截癱或肢體痿軟等癥，中醫(yī)認(rèn)為屬于督脈損傷，瘀血阻絡(luò)，加之患者元氣大傷且久臥傷氣，多見氣虛血瘀證，用補陽還五湯治療有良好的療效。補陽還五湯方源自清·王清任《醫(yī)林改錯·卷下·癱痿論》，由生黃芪、當(dāng)歸尾、赤芍、地龍、川芎、桃仁、紅花組成，具有補氣活血化瘀之效，主治“半身不遂……遺尿不禁”。方中生黃芪為君藥，大補脾胃之元氣，使氣旺血行，瘀祛絡(luò)通；臣藥當(dāng)歸尾，長于活血，兼能養(yǎng)血，因而有化瘀而不傷血之妙；佐藥赤芍、川芎、桃仁、紅花，有助于當(dāng)歸尾活血祛瘀，地龍通經(jīng)活絡(luò)。本方運用大量補氣藥與少量活血藥相配，氣行則血行，活血而不傷正，共奏補氣活血通絡(luò)之功?，F(xiàn)代藥理研究表明補陽還五湯具有改善血液流變學(xué)、抗血栓、抗動脈粥樣硬化、抗腦缺血及再灌注損傷等作用［2］。

近年來，國內(nèi)一些學(xué)者開始從事補陽還五湯治療SCI的實驗研究。大量實驗表明，應(yīng)用補陽還五湯對SCI動物模型后下肢感覺功能及運動功能的恢復(fù)有一定的療效［3］。也有報道補陽還五湯可以促進(jìn)干細(xì)胞對脊髓的修復(fù)作用，能促進(jìn)移植的干細(xì)胞向SCI局部遷移和促進(jìn)干細(xì)胞向前角運動神經(jīng)元分化而增強干細(xì)胞對SCI的修復(fù)作用［4-5］。

1 補陽還五湯治療SCI的機制

目前仍然是不清楚的，是非常復(fù)雜的，當(dāng)前研究表明有以下幾種可能：

1.1 改善損傷后組織的缺血和炎癥反應(yīng)脊髓損傷后，脊髓的血流量減少，血流量的減少導(dǎo)致氧的供應(yīng)減少，細(xì)胞內(nèi)線粒體的氧化磷酸化過程減慢，細(xì)胞因得不到充足的能量和氧供而使代謝活動降低，進(jìn)而引起脊髓組織壞死和神經(jīng)功能喪失［6］，因此改善SCI后脊髓組織局部血液循環(huán)，是阻止繼發(fā)性損害的重要環(huán)節(jié)［7］，張繼平等［8］發(fā)現(xiàn)補陽還五湯具有擴張血管、改善血液流變性和微循環(huán)、抑制血小板聚集、溶解血栓，改善損傷神經(jīng)組織細(xì)胞缺血、缺氧損傷的作用。炎癥反應(yīng)是脊髓損傷后重要的病理變化，脊髓局部釋放的單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）參與介導(dǎo)外周炎癥細(xì)胞向損傷部位募集，有研究發(fā)現(xiàn)黃芪不僅有調(diào)節(jié)炎癥因子的分泌，還能下調(diào)MCP-1的分泌，而MCP-1的減少能夠抑制后續(xù)的炎癥細(xì)胞趨化、活化及細(xì)胞毒性因子的釋放，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［9］。

1.2 抑制細(xì)胞死亡，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞SCI后發(fā)生神經(jīng)細(xì)胞的壞死和凋亡，Bcl-2是細(xì)胞程序性死亡的一個重要的調(diào)節(jié)基因，Bax具有促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用，Bcl-2/Bax的比值是決定細(xì)胞凋亡的決定因素［10］，半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）是一種參與調(diào)節(jié)和執(zhí)行凋亡的蛋白酶，VEGF是一種具有神經(jīng)保護(hù)、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生的血管內(nèi)皮生長因子受體，侯兆陽等［11］發(fā)現(xiàn)補陽還五湯可以減少Bax和Caspase-3p20的表達(dá)，增加Bcl-2、VEGF的表達(dá)，防止SCI后細(xì)胞壞死的發(fā)生，抑制細(xì)胞凋亡。有研究［12］發(fā)現(xiàn)補陽還五湯不僅可以抑制谷氨酸對培養(yǎng)神經(jīng)元的損害，降低神經(jīng)性興奮性毒性，從而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。還可以［13］通過調(diào)節(jié)脊髓內(nèi)感覺神經(jīng)肽P物質(zhì)的表達(dá)，改善脊髓局部微環(huán)境，增加神經(jīng)營養(yǎng)因子的供應(yīng)，達(dá)到促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞代謝和功能的恢復(fù)。

1.3 促進(jìn)軸突再生作用傳導(dǎo)神經(jīng)沖動是脊髓的重要功能，軸突損傷是SCI后出現(xiàn)功能障礙的主要原因，因此改善軸突生長的微環(huán)境，促進(jìn)軸突再生，是促進(jìn)脊髓損傷修復(fù)的關(guān)鍵；有研究發(fā)現(xiàn)補陽還五湯通過抑制BMP2/4的活性和表達(dá)，促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞的形成，抑制II星形膠質(zhì)細(xì)胞的形成，促進(jìn)殘存軸突再髓鞘化，從而促進(jìn)軸突再生［14］。陳安等［15］以非腰椎板法造成大鼠脊髓損傷模型，通過行為學(xué)檢測和RST順行示蹤的方式，說明補陽還五湯能增強受損的紅核神經(jīng)元內(nèi)源性的軸突再生和功能修復(fù)。

1.4 抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)SCI后大量自由基釋放通過脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，造成細(xì)胞結(jié)構(gòu)的改變，引起脊髓組織的繼發(fā)性損傷，而且脊髓損傷后的缺血、缺氧狀態(tài)會加劇過氧化反應(yīng)，補陽還五湯具有降低動物血液粘度，改善微循環(huán)，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，減輕自由基對脊髓組織的損害，保護(hù)脊髓神經(jīng)元［7］。方懿珊等［16］發(fā)現(xiàn)補陽還五湯可以通過降低脂質(zhì)過氧化物和SP來減少自由基的產(chǎn)生，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，改善微循環(huán)障礙，有助于神經(jīng)功能的恢復(fù)。

1.5 改善損傷后組織水腫水通道蛋白對水有特異性的蛋白分子，參與調(diào)節(jié)極性水分子的跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運，是影響水跨膜轉(zhuǎn)運和細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境平衡調(diào)節(jié)的主要膜蛋白［17］。研究發(fā)現(xiàn)［18］補陽還五湯可以拮抗脊髓中的水通道蛋白4（AQP-4）表達(dá)，降低腦組織含水量和減輕星形膠質(zhì)細(xì)胞軸突的腫脹，抑制脊髓的水腫，減輕脊髓損傷的繼發(fā)性傷害。有研究發(fā)現(xiàn)單味中藥的有效成分有減輕水腫的作用，其中補陽還五湯中川芎的有效成分川芎嗪能提高血小板中cAMP含量，抑制TXA2的活性合成，可以有效地緩解脊髓損傷后組織的水腫Ca2+含量升高，減輕水腫和電解質(zhì)紊亂引起的繼發(fā)性損害［19］。

1.6 抑制膠質(zhì)瘢痕的形成脊髓損傷后，星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生，膠質(zhì)化，最終形成膠質(zhì)瘢痕，膠質(zhì)瘢痕可以阻礙神經(jīng)元突起的延伸，妨礙神經(jīng)的正常功能和神經(jīng)纖維的再生［20］。研究表明補陽還五湯不僅可以抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生而且可以抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞增生引起的膠質(zhì)瘢痕的形成，有利于脊髓的修復(fù)再生。

2 討論

干細(xì)胞移植治療脊髓損傷現(xiàn)在仍處于初級階段，是現(xiàn)在研究的一個熱點，補陽還五湯聯(lián)合間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）、神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）雪旺細(xì)胞、嗅鞘細(xì)胞等細(xì)胞移植治療SCl被認(rèn)為是一個可行的方案［21-23］，研究發(fā)現(xiàn)補陽還五湯不僅創(chuàng)造了一個適宜于移植細(xì)胞生存的微環(huán)境，還可以促進(jìn)移植細(xì)胞的生長［24］。

目前，對于脊髓損傷的藥物治療多停留在實驗階段，臨床上采用大劑量甲基強的松龍、尼莫地平、神經(jīng)節(jié)苷脂等，但是這些藥物治療都具有局限性，神經(jīng)節(jié)苷脂價格昂貴，對病人的負(fù)擔(dān)較重，甲基強的松龍治療的患者胃腸道出血和傷口感染等并發(fā)癥幾率較高，臨床上爭議較大［25］；所以找出一種價格便宜、療效確切、并發(fā)癥少的藥物治療脊髓損傷已迫在眉睫；中藥補陽還五湯是中醫(yī)的傳統(tǒng)方劑，久經(jīng)考驗，臨床應(yīng)用廣泛，其價格低廉，毒副作用小，國內(nèi)外對其治療脊髓損傷的研究較多，但其具體的治療機制仍不是很清楚，所以希望有更多的人都能投入到這項研究當(dāng)中，為補陽還五湯治療脊髓損傷提供更多的理論基礎(chǔ)和確切的理論依據(jù)，促進(jìn)補陽還五湯治療脊髓損傷的臨床推廣。

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Research on the Mechanism of Buyang Huanwu Decoction in the Treatment of Spinal Cord Injury

CUI Jinghong，RAOYaojian*
（Collegeof OrthopaedicsandTraumatology，F(xiàn)ujianUniversityof traditionalChinesemedicine，F(xiàn)uzhou350000，China）

Spinal cord injury is the most common spine disease.In recent years，the researches on the treatment of spinal cord injury are more and more，especially the clinical report of Buyang Huanwu decoction are increasing，but the treatment mechanism is unclear. Through consulting a large number of literatures，we studied the possible mechanism of Buyang Huanwu decocton in the treatment of spinal cord injury to better guide clinical practice.

spinal cord injury；Buyang Huanwu decocton；mechanism

10.3969/j.issn.1672-2779.2015.15.075

1672-2779（2015）-15-0150-03

：蘇玲本文校對：饒耀劍

2015-06-16）

*通訊作者：108689775@qq.com