控?zé)熍c肺癌防治：讓天常藍(lán)，肺變清

蘇暄

核心提示：每年的11月是國(guó)際肺癌關(guān)注月，今年的主題是關(guān)注控?zé)熍c肺癌防治。根據(jù)美國(guó)醫(yī)事總署的報(bào)告，85%以上的肺癌是主動(dòng)吸煙或被動(dòng)吸煙所致，主動(dòng)吸煙和被動(dòng)吸煙都可以導(dǎo)致肺癌。目前，我國(guó)煙民超過3億人，遭受二、三手煙荼毒的人數(shù)達(dá)到7.4億，這一數(shù)字令人觸目驚心。

金秋10月，首都北京一年中最美的時(shí)節(jié)，卻被接連多天的霧霾蒙上了厚重陰影。2014年10月11日，在京隆重開幕的“首屆海峽兩岸控?zé)熍c肺癌防治研討會(huì)”上，與會(huì)專家及各界人士關(guān)于有關(guān)控?zé)熀头伟┓乐蔚暮袈?，深具現(xiàn)實(shí)意義。

本次會(huì)議由中國(guó)癌癥基金會(huì)和中國(guó)臺(tái)灣癌癥基金會(huì)主辦，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)、中國(guó)控制吸煙協(xié)會(huì)等海峽兩岸20余家學(xué)術(shù)組織共同參與支持，來自海峽兩岸控?zé)熍c肺癌防治領(lǐng)域的專家學(xué)者400余人參加了會(huì)議。全國(guó)人大常委會(huì)原副委員長(zhǎng)、中國(guó)癌癥基金會(huì)主席何魯麗，中國(guó)癌癥基金會(huì)理事長(zhǎng)彭玉，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院院長(zhǎng)赫捷院士，國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)疾控局副局長(zhǎng)王斌，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院院長(zhǎng)張建等出席了會(huì)議。首都醫(yī)科大學(xué)肺癌診療中心主任支修益和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)石遠(yuǎn)凱主持會(huì)議。

中國(guó)癌癥基金會(huì)理事長(zhǎng)彭玉在致辭時(shí)表示，“科學(xué)改變認(rèn)知，認(rèn)知改變生活方式”。控?zé)熓且粋€(gè)非常重要的與生活方式密切相關(guān)的癌癥決定因素，在我國(guó)，肺癌已成為“頭號(hào)殺手”。本次研討會(huì)是海峽兩岸癌癥基金會(huì)和控?zé)熃M織的首次合作，旨在加強(qiáng)抵制煙草流行蔓延趨勢(shì)，降低肺癌危害，共同推動(dòng)兩岸控?zé)熍c肺癌防治事業(yè)的發(fā)展。

會(huì)議執(zhí)行主席支修益教授表示，世界銀行預(yù)測(cè)，未來20年中國(guó)的肺癌死亡人數(shù)將增加5倍。肺癌可分為三級(jí)預(yù)防：一級(jí)預(yù)防是病因?qū)W預(yù)防，可通過強(qiáng)化控?zé)?，治理大氣污染，?qiáng)化健康教育來預(yù)防肺癌；二級(jí)預(yù)防是肺癌的篩查和早診早治，三級(jí)預(yù)防則是康復(fù)預(yù)防。有研究指出，肺癌患者早期接受治療，可有效提高5年和10年生存率。因此，在積極推進(jìn)一級(jí)預(yù)防的同時(shí)，探索出一套行之有效、適合我國(guó)經(jīng)濟(jì)水平的肺癌篩查方法，是目前開展肺癌早診早治的有益嘗試。

早期NSCLC患者術(shù)后復(fù)發(fā)：呈現(xiàn)雙峰模式

中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外科主任張?zhí)m軍——

NSCLC輔助治療時(shí)間軸包括：NSCLC患者中僅約有1/3至1/4在初診時(shí)可手術(shù)切除；可手術(shù)病例包括I期、II期和部分可手術(shù)的IIIA期患者。

術(shù)后輔助治療已有較長(zhǎng)歷史：1960年以前，單純手術(shù)→1960年環(huán)磷酰胺最早用于術(shù)后輔助治療→1980年順鉑開始應(yīng)用于術(shù)后輔助治療→1995年NSCLC協(xié)作組進(jìn)行了一項(xiàng)包括4767例患者的薈萃分析，結(jié)果顯示5年OS提高5%，但OS差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.87，P=0.08），提示含鉑輔助治療可能有效。2000年靶向藥出現(xiàn)→2008年LACE（肺癌含鉑輔助化療評(píng)估）薈萃分析4584例患者顯示，術(shù)后化療組OS獲益（HR=0.89，P=0.005），5年OS提高5.4%→2010年Lancet雜志發(fā)表一項(xiàng)薈萃分析，共收集47項(xiàng)臨床研究的11107例患者，顯示輔助化療可使5年OS提高4%→BR19和RALAMT研究相繼開展，靶向藥物進(jìn)入術(shù)后輔助治療。

LACE結(jié)果顯示，生存曲線5年生存絕對(duì)獲益率為5.3%，在所有的NSCLC輔助化療陽性的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，4～5年的生存僅改善了4%～14%。

由此，術(shù)后輔助治療可得出以下結(jié)論：術(shù)后輔助化療的獲益率徘徊在4%～15%；對(duì)腫瘤直徑≥4cm的IB期肺癌患者開展術(shù)后輔助化療尚存在爭(zhēng)議；約0.8%～3%的患者因術(shù)后輔助化療的毒性而致死；術(shù)后輔助化療增加了非腫瘤相關(guān)的死亡率；目前尚無明確的生物學(xué)指標(biāo)來篩選出高危患者。

IB期肺癌是否需要輔助治療？我們的研究結(jié)論是：支持向量機(jī)（SVM）數(shù)據(jù)挖掘模型結(jié)合組織芯片技術(shù)，可以對(duì)I期肺癌術(shù)后的高危復(fù)發(fā)個(gè)體進(jìn)行預(yù)后預(yù)測(cè)；該模型預(yù)測(cè)敏感性及特異性均超過了70%。

I期肺癌的復(fù)發(fā)模式：1.6年為復(fù)發(fā)第一高峰，8.8年為復(fù)發(fā)第二高峰

我們研究的目的是探討早期肺癌術(shù)后年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)模式，為選擇合理術(shù)后輔助治療尋找證據(jù)。這一研究的入組標(biāo)準(zhǔn)為：1999年至2009年行完整手術(shù)切除的肺癌患者994例；無新輔助治療史；術(shù)前確診無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，需完全性切除（R0）；有完整隨訪資料（末次隨訪：2013年1月）；除外圍手術(shù)期死亡，全部病例經(jīng)第7版再分期確認(rèn)為TIa-IIbN0M0。

結(jié)果顯示，RFS在兩種統(tǒng)計(jì)方法上的差異有中位隨訪時(shí)間6.1年；末次隨訪為2013年1月；162例死于腫瘤相關(guān)疾病，576例末次隨訪依然存活，中位RFS為8.8年。由生存曲線可以看出：術(shù)后0.5年至2.5年曲線快速下降，然后呈現(xiàn)平緩的下降趨勢(shì)，10年達(dá)到一個(gè)平臺(tái)期。風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)呈現(xiàn)規(guī)律為：1.6年為復(fù)發(fā)高峰，7.2年為低谷，8.8年出現(xiàn)第二個(gè)高峰。轉(zhuǎn)移部位：256例出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，其中224例（87.5%）為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、32例為（12.5%）局部復(fù)發(fā)。最常見的轉(zhuǎn)移部位為肺（34.0%）及骨（13.3%）、腦（12.1%）。

不同病理因素的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)：147例接受術(shù)后輔助治療（91例IB，56例IIA期）；94例（63.9%）NP方案、53例（36.1%）TP方案；術(shù)后4～8周開始化療，中位開始時(shí)間為5.7周。生存曲線顯示，術(shù)后輔助治療有RFS上獲益（9.6年vs 8.7年），但P值未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.321）；風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)曲線發(fā)現(xiàn)：術(shù)后化療組復(fù)發(fā)第一高峰延遲至3.5年（3.5年vs1.5年），術(shù)后4.2年仍低于未化療組，且無第二復(fù)發(fā)高峰出現(xiàn)。

由此，我們得出結(jié)論：早期肺癌術(shù)后呈現(xiàn)雙峰復(fù)發(fā)模式，第一復(fù)發(fā)高峰出現(xiàn)在術(shù)后1.6年，術(shù)后7.2年為復(fù)發(fā)谷底，術(shù)后8.8年達(dá)到復(fù)發(fā)第二高峰。主要復(fù)發(fā)模式為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（87% vs 13%）。術(shù)后輔助治療可降低或延后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。研究提示，術(shù)后1至2年為復(fù)發(fā)高危期，術(shù)后輔助治療可延后復(fù)發(fā)高峰至3.5年。因此，早期肺癌術(shù)后輔助治療是目前的研究熱點(diǎn)，如何個(gè)體化篩查高?；颊哌M(jìn)行前瞻性研究是今后的重點(diǎn)。如何確定合理的治療方案和藥物，以及治療周期是減少治療毒性的關(guān)鍵。endprint

解剖性肺段切除：地位能否進(jìn)一步提高？

上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院胸外科主任羅清泉——

肺段切除的技術(shù)要求包括切緣距腫瘤2cm以上；腫瘤位置要求距離段間距離要遠(yuǎn)；肺功能正常段切：術(shù)中肺門及縱隔淋巴結(jié)冰凍切片診斷無轉(zhuǎn)移者。最理性的肺段切除順序是：下葉背段和左上葉舌段，其次為右上葉前段→右上葉后段→左上葉固有段→左上葉后段→左上葉前段。

肺段切除的地位能否進(jìn)一步提高？我們的看法是：肺葉切除對(duì)肺功能的影響比段肺切除的影響大。多發(fā)結(jié)節(jié)肺癌日趨增多，需要綜合考慮肺切除的方式。

我們來看看文獻(xiàn)及經(jīng)驗(yàn)回顧：肺段切除或大范圍的局部切除中，有相當(dāng)多病例的長(zhǎng)期生存時(shí)間達(dá)標(biāo)10年、15年。因此，手術(shù)切除范圍對(duì)生存的影響值得進(jìn)一步研究。

胸腔鏡肺段切除術(shù)：關(guān)鍵在于恰當(dāng)應(yīng)用

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院胸外科主任高樹庚——

近3年來，隨著體檢的普及，微小結(jié)節(jié)的肺癌檢出增多，肺段切除術(shù)在國(guó)內(nèi)逐漸得到廣泛應(yīng)用。我們作為外科醫(yī)生實(shí)施手術(shù)時(shí)，頭腦一定要清醒：我們?yōu)槭裁匆鲞@個(gè)手術(shù)？是單純以切除病灶為目的，還是以切除一個(gè)早期病灶，根治一個(gè)早期肺癌為目的？

1939年波士頓的Belsey 和Churchill首次報(bào)道了為支氣管擴(kuò)張患者施行舌段切除術(shù)。Evarts Graham于1933年行首例全肺切除術(shù)；王大同于1937年實(shí)施左下葉（ 肺門止血帶法 ），這一手術(shù)至今還可用得到，比如遇到竇脈和淋巴結(jié)粘連，很難分離時(shí)可以應(yīng)用；1941年，張紀(jì)正行解剖性左全肺切除術(shù)；1947年，Overholt和Langer系統(tǒng)性描述了所有肺段切除術(shù)的手術(shù)方法。

1972年，Bonfil Robert 和Claggett首次行肺段切除；1973年，Jensik行69例肺段切除，患者術(shù)后5年生存率達(dá)56%；1979年，Jensik行168例肺段切除的I期周圍型肺癌，5年生存率達(dá)53%，局部復(fù)發(fā)率為10%。

1990年，Read RC行肺葉切除131例、 肺段切除107例和楔形切除6例，生存方面無顯著差異；1994年，Warren WH行173例I期肺癌手術(shù)，其中肺段切除68例，肺葉切除105例，169例隨訪滿5年，<3cm肺段切除和肺葉切除5年生存無差異，但局部復(fù)發(fā)率方面，肺段切除明顯高于肺葉切除。1995年的一項(xiàng)RCT研究：LCSG研究——247例T1N0期的NSCLC（肺段切除82例，楔形切除40例，肺葉切除125例），肺葉切除5年生存率優(yōu)于亞肺葉切除，無顯著性差異；亞肺葉切除組的局部復(fù)發(fā)率高于肺葉切除3倍，但可保留更多肺功能。

2000年后10年的薈萃（meta）分析包括：2005年，Nakamura行903例亞肺葉切除vs1887例肺葉切除，1、3、5年生存率差異分別為0.7%、1.9%和3.6%，肺葉切除略優(yōu)于亞肺葉切除，但其差異無顯著性。2006年，Okada的三個(gè)中心回顧性研究顯示，對(duì)于病變直徑小于2cm的周圍型NSCLC，分別行亞肺葉切除305例，肺葉切除262例，中位隨訪滿5年，復(fù)發(fā)及生存率無顯著差異，亞肺葉切除組術(shù)后肺功能更佳。2007年，Atkins行開胸手術(shù)vs 胸腔鏡肺段切除，回顧分析77例連續(xù)肺段切除，胸腔鏡組短期效果、遠(yuǎn)期生存均有優(yōu)勢(shì)。2009年，Shapiro行胸腔鏡肺段切除vs肺葉切除I期肺癌，發(fā)現(xiàn)胸腔鏡肺段切除與胸腔鏡肺葉切除治療效果相似。

我們看到，目前的meta分析和RCT研究，都沒有明確的證據(jù)證明，解剖性肺段切除與肺葉切除相比，在生存上存在優(yōu)勢(shì)或是劣勢(shì)。RCT研究方面目前有兩大研究，包括美國(guó)CALGB140503研究和日本JCOG0802/ WJOG4607研究。日本研究計(jì)劃入組1100例，截至2014年3月已入組1018例，這個(gè)研究結(jié)果還未發(fā)表，公布后將為以上問題提供一個(gè)比較明確的結(jié)論。

由此，我們得出結(jié)論：肺癌外科治療的標(biāo)準(zhǔn)還在不斷演進(jìn)，目前肺葉切除+系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃仍然是金標(biāo)準(zhǔn)。如果病變解剖位置合適，肺段切除優(yōu)于楔形切除。胸腔鏡手術(shù)經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師可以完成解剖性肺段切除術(shù)，但僅對(duì)少部分臨床IA期周圍型肺癌，推薦行胸腔鏡解剖性肺段切除術(shù)+系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃，不應(yīng)盲目追求胸腔鏡解剖性肺段切除術(shù)。我們應(yīng)慎重選擇術(shù)式，奉行規(guī)范化治療原則，在切肺、保留健康肺組織和手術(shù)方式的選擇上，應(yīng)以保留更多健康肺組織為標(biāo)準(zhǔn)。

高樹庚介紹，2012年9月至2014年9月，我們科室開展了186例胸腔鏡肺段切除術(shù)。其中良性腫瘤27例（錯(cuò)構(gòu)瘤2例，硬化性血管瘤5例，結(jié)核/肉芽腫20例）；惡性腫瘤159例（轉(zhuǎn)移瘤9例，NSCLC患者150例）。一般選擇病變直徑小于3cm的腫瘤，組織學(xué)類型以腺癌最多，鱗癌次之，其他類型癌癥相對(duì)較少。病理分期為：0期12例，IA期113例，IB期20例，IIA期5例。

關(guān)于早期肺癌胸腔鏡肺段切除術(shù)，我們的經(jīng)驗(yàn)是——選擇一部分經(jīng)過PET-CT的檢查，沒有淋巴結(jié)陽性，病變直徑≤2cm的周圍型IA期NSCLC患者，進(jìn)行肺段切除。我們嚴(yán)格遵循適應(yīng)證的選擇——純磨玻璃樣密度結(jié)節(jié)（GGO）或?qū)嵭猿煞?25%，實(shí)性部分<1cm，純實(shí)性結(jié)節(jié)一般不行肺段切除；淋巴結(jié)短徑<1cm，或PET-CT未提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；術(shù)前心肺功能無法耐受肺葉切除；每個(gè)患者必須知情同意，告知其目前肺葉切除仍是金標(biāo)準(zhǔn)。術(shù)前影像檢查包括CT三維重建支氣管、血管，模擬肺段切除。切口選擇以三孔為主。術(shù)中淋巴結(jié)送檢陰性，切緣陰性，若陽性一般改肺葉切除。肺段邊界的識(shí)別主要以通氣判斷或腫瘤位置判斷，還可使用顯色技術(shù)、紅外線腔鏡技術(shù)。

手術(shù)原則為：在不影響淋巴結(jié)清掃及切除范圍的情況下，首選微創(chuàng)手術(shù)。權(quán)衡切口微創(chuàng)與肺組織的保留，以保留肺組織為優(yōu)先選擇。遇到VATS操作困難時(shí)，以保留肺組織為首要目標(biāo)，及早轉(zhuǎn)開胸手術(shù)完成肺段切除，勿片面追求切口微創(chuàng)。系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃或采樣，術(shù)中送冰凍切片檢查，遇到N1或N2陽性，盡可能轉(zhuǎn)肺葉切除。

不同肺段的處理：需多方面配合

開口位置及體位應(yīng)根據(jù)胸腔形狀及不同肺段進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整，同時(shí)，選擇合適的器械也非常重要，要注意角度和配合。肺門結(jié)構(gòu)處理，不強(qiáng)調(diào)先動(dòng)脈、先靜脈或是先支氣管的順序，而是遵循解剖結(jié)構(gòu)由易到難的處理順序，先表淺后深入，解剖需到位，空間要大。肺段邊界識(shí)別與處理主要注重對(duì)解剖的理解和術(shù)中通氣識(shí)別。切緣安全距離一般不小于1.5cm。

對(duì)動(dòng)脈出血、靜脈撕裂、支氣管殘端漏氣、閉合器故障、釘合不滿意等意外情況的處理，采用縫合、轉(zhuǎn)聯(lián)合肺段切除或肺葉切除等辦法；對(duì)稍細(xì)血管，結(jié)扎處理最穩(wěn)妥；適當(dāng)選用hemolock、釘倉(cāng)，慎用鈦夾。

綜上所述，胸腔鏡解剖性肺段切除技術(shù)是安全可靠的，我們必須認(rèn)識(shí)到——“過程微創(chuàng)是精髓”。肺段切除必須嚴(yán)格把握適應(yīng)證，確保患者知情同意。目前僅推薦IA期NSCLC、GGO作為肺段切除術(shù)的主要對(duì)象；檢查需齊全，術(shù)前精準(zhǔn)分期；術(shù)中先清掃淋巴結(jié)，并全部送冰凍切片檢查，若淋巴結(jié)呈現(xiàn)陽性，盡可能改肺葉切除，擴(kuò)大切除范圍，保證切緣距離；勿片面追求切口微創(chuàng)，操作輕柔。最后需要指出，肺段切除在根治性上優(yōu)于非手術(shù)切除（SBRT、射疝消蝕（RFA）、MVFA），但能否取代肺葉切除，仍需大樣本、多中心、前瞻性研究作進(jìn)一步論證。endprint