癌癥的免疫療法：日益精進的新療法

撰文 克里斯汀?戈爾曼（Christine Gorman） 翻譯 劉曉丹 審閱 董子晨曦

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癌癥的免疫療法：日益精進的新療法

撰文 克里斯汀?戈爾曼（Christine Gorman） 翻譯 劉曉丹 審閱 董子晨曦

科學(xué)家試圖弄清為何免疫療法對一些患者有效，對另一些則沒什么作用。

在過去的幾十年里，人為提高機體對抗腫瘤的免疫反應(yīng)成為癌癥治療中最令人振奮的突破。但在紐約最近的一次科學(xué)會議上，排得滿滿的議程表明，在宣告人類對抗癌癥的戰(zhàn)爭終獲勝利前，還有很多問題需要解決。例如：什么是推動免疫系統(tǒng)運轉(zhuǎn)的最佳方法？免疫治療對各種癌癥患者都起作用還是只能針對少數(shù)幸運者？有沒有一種方法能讓免疫療法變得更安全且費用更低廉？

在9月16至19日召開的第一屆國際腫瘤免疫治療大會上，許多場報告座無虛席，很多聽眾只能站著。一位接一位的發(fā)言者登場發(fā)言，他們在報告開始時，總是要披露自己的研究與商業(yè)公司的財務(wù)聯(lián)系，這些公司種類繁多，從制藥巨頭到研究者自己開辦的創(chuàng)業(yè)公司。觀眾則主要是科學(xué)家和醫(yī)生。但在1400位參與者中，除了少數(shù)記者外，還有大量行業(yè)調(diào)查員以及金融界人士，他們在設(shè)法搜集下一個大的投資機會或者可能的合作項目。

Jill O’Donnell-Tormey是癌癥研究所（Cancer Research Institute）的首席執(zhí)行官，她宣稱2015年“對癌癥免疫治療來說是真正意義非凡的一年”。美國食品和藥物管理局批準了兩個新的免疫治療藥物，她指出：“當前癌癥的臨床試驗中超過一半都包括了某種形式的免疫治療?！币恍﹫F隊正在研究可能的聯(lián)合療法，同時全球的腫瘤學(xué)家意識到“癌癥研究正在發(fā)生一種范式轉(zhuǎn)化?！北M管這些進步令人振奮，她補充道：“然而就理解和全面運用這一方法的角度而言，我們只是站在了起點?！?/p>

癌癥免疫療法的現(xiàn)狀

關(guān)于研究癌癥免疫治療的研究人員，你首先需要了解的是，他們每個人都似乎有幾個效果出奇好的病例。美國國家癌癥研究所的Steven Rosenberg毫無疑問是這些人中的佼佼者。1984年，他治療了一位名為Linda Taylor，患有轉(zhuǎn)移性黑色素瘤（一種惡性皮膚癌，十年存活率低于10%）的女性患者。Taylor是第81位接受治療的患者，卻是第一個成功的案例。她的腫瘤在短短幾個月內(nèi)就消失了，直至今日她依然健康地活著。會議主講人Rosenberg在報告中提到，他的最新方案不會讓患者承受很大痛苦，20%的患者經(jīng)歷“一個完整而持久的緩解。”這與現(xiàn)在許多研究中的免疫療法類似。

你需要知道的第二件事是，多數(shù)情況下機體努力抑制免疫反應(yīng)是有原因的。免疫系統(tǒng)在其軍火庫中收藏了十分強大的武器，以至于它可以比任何一種疾病更迅速地讓人喪命。而醫(yī)生調(diào)動免疫系統(tǒng)治療癌癥的方法則同化療和放療一樣，有很強的副作用。（事實上，出于更復(fù)雜的原因，一些免疫療法第一步需要一定劑量的化療或放療。）正如Rosenberg所說的，“根據(jù)這一領(lǐng)域的研究實踐和我們的經(jīng)驗，與治療相關(guān)的死亡案例是存在的。”

即使腦中銘記著這些令人清醒的警告，但癌癥研究人員不斷增長的樂觀情緒是沒有錯的。他們開始了解何時該踩剎車使機體的免疫反應(yīng)停止，何時需要踩油門使反應(yīng)進入高速檔，以及何時可以安全地做到以上兩點。隨著研究者對不同的療法和藥物劑量進行組合研究，他們可以看到反應(yīng)速率上的改善，并且針對最嚴重的副作用獲得了更好的處理方法。

冷熱腫瘤

研究人員已經(jīng)開發(fā)出多種不同的方法來調(diào)整患者的免疫系統(tǒng)，使其能夠更為有效地識別并攻擊有害腫瘤。一些治療方法利用所謂的單克隆抗體，干擾癌癥細胞欺騙免疫系統(tǒng)，使后者無視它們的能力。這些療法被稱為檢查點抑制，目前看來最適用于黑色素瘤和吸煙導(dǎo)致的肺癌。

這確有可信的生物學(xué)原因。黑色素瘤和吸煙者的肺癌都是由于環(huán)境暴露而引起的，前者是陽光中的紫外線，后者則是煙草煙霧中的致癌物。因此，受損細胞中的DNA發(fā)生大量突變。這些突變反過來導(dǎo)致許多異常蛋白的產(chǎn)生，這通常被免疫系統(tǒng)識別為潛在危險物，任何含有這些蛋白的細胞會迅速被標記并破壞。

研究人員將這些惡性腫瘤稱為“熱”腫瘤，因為它們會產(chǎn)生很多免疫系統(tǒng)可能注意到的異常蛋白。這類腫瘤需要很長的時間才能找出躲避免疫系統(tǒng)的方法，這也是黑色素瘤和肺癌通常需要數(shù)十年才能變得足夠大而威脅到患者生命的原因之一。

在這些情況下，免疫系統(tǒng)已經(jīng)派遣了大量的免疫細胞到腫瘤處，只是無論它們何時到達，癌細胞總是能設(shè)法應(yīng)付過去。檢查點抑制則能喚醒那些已經(jīng)進入腫瘤內(nèi)部的免疫細胞，從而開始殺死附近和在機體其他部位發(fā)現(xiàn)的惡性腫瘤細胞。

有趣的是，復(fù)合檢查點抑制藥物在黑色素瘤患者身上導(dǎo)致的極端副作用要比肺癌患者的弱。“這是最近才意識到的事情，大約是過去的兩年里，”紐約斯隆-凱特林紀念癌癥中心的腫瘤學(xué)家JeddWolchok說，“同樣藥物，相同的劑量，患有不同癌癥的患者對其可能具有不同的耐受性。對于肺癌患者我們可能不得不使用小劑量的藥物。（免疫療法）并非一刀切。”

無論如何，許多類型的癌癥（如前列腺癌、卵巢癌和胰腺癌）都只是由少數(shù)基因突變引起的。它們并不會產(chǎn)生大量的缺陷蛋白，從而引起免疫系統(tǒng)的應(yīng)答。因此，這些腫瘤通常不會充斥著大量處于休眠狀態(tài)，等待被重新喚醒的免疫細胞；所以檢查點抑制一般不會對它們起作用。用癌癥免疫學(xué)家的話說，它們是“冷”腫瘤。

不過，在這次會議上一些研究人員介紹了將這種冷腫瘤轉(zhuǎn)化為熱腫瘤的研究，這樣，他們隨后就可以利用免疫療法對付這些腫瘤了。比如說，得克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心的免疫學(xué)家Padmanee Sharma就描述了這樣一項研究，手術(shù)前對患有惡性前列腺癌的男性患者進行激素治療，從而在腫瘤去除前首先殺死一部分癌細胞。一旦這些細胞死亡，它們內(nèi)部的各種蛋白和其他化合物會釋放到體內(nèi)。用這種方式，讓免疫系統(tǒng)開始關(guān)注這些細胞，并運送免疫細胞以清除手術(shù)后仍然遺留在體內(nèi)其他地方的微量腫瘤——就變得容易得多。不幸的是，Sharma告訴聽眾，他們隨后使用的增強免疫力藥物的應(yīng)答效應(yīng)很短暫。不過，她和她的同事們正在尋求一些不同的方法以延長藥效。

找到合適的平衡點

事實上，不必殺死所有的腫瘤癌細胞就可以促使免疫系統(tǒng)采取行動，這一觀點引發(fā)了會議上很多人的興趣。腫瘤免疫公司Genentech的副總裁Ira Mellman大聲提問，“化療是否可能在一定程度上就是免疫療法”。通過殺死一些細胞，使免疫系統(tǒng)在后期治療中更好地應(yīng)答。在某些情況下，癌蛋白的釋放啟動了免疫應(yīng)答。另一些情況中，化療藥物，如吉西他濱，實際上通過暫時清除那些正常功能是抑制免疫系統(tǒng)運行的細胞而松開了免疫系統(tǒng)的剎車。

斯坦福大學(xué)的腫瘤學(xué)家Ron Levy介紹了他自己的研究。他在患有非霍奇金淋巴癌的15例病人中通過低劑量的放射治療殺死了一些惡性腫瘤細胞，這些患者帶有一些可見的腫瘤。然后他將實驗性的免疫刺激化合物直接注射到每個病人的單個病灶中。通過這種方法，可以降低觸發(fā)反應(yīng)所需的用藥量。針對單個腫瘤的作用足以觸發(fā)全身的免疫反應(yīng)，用藥量則要比針對所有腫瘤進行注射少。

在Levy的研究中多數(shù)患者表現(xiàn)出某種應(yīng)答；在一些人中，甚至尚未處理的腫瘤都開始萎縮。一般來說，要看到這樣的變化需要半年到兩年的時間。一個38歲的男性患者腫瘤完全消失（整個機體的所有可觀察的癌癥特征都消失了），這一結(jié)果持續(xù)了一年多。（“腫瘤完全消失”并不一定等同于治愈，因為未檢測到的一些腫瘤可能仍然在身體某處潛伏。）“我們正在努力使這種應(yīng)答更普遍也更持久，”Levy說。他的下一步就是嘗試將這種刺激免疫系統(tǒng)的方法與可以防止腫瘤將免疫系統(tǒng)關(guān)閉的單克隆抗體（通常劑量的1/20）結(jié)合起來?！拔覀兿Ｍㄟ^在局部用藥和降低有效劑量來消除毒性，”他告訴與會者。盡管Levy已經(jīng)開始用這種新的組合方式治療一些人，但他還未準備好分享結(jié)果。

研究人員在會議上還提出了其他幾個有前景的免疫治療方法，但這些綜合討論都離不開所謂的CAR T細胞，在過去的18個月中許多這樣的T細胞已經(jīng)被FDA批準用于治療罕見病或認定為“突破狀態(tài)”（可走特殊審批通道）。

CAR T細胞是利用基因工程改造過的免疫細胞，它可以以一種比正常免疫細胞更強大的方式攻擊腫瘤。迄今為止，在斯隆-凱特林癌癥紀念中心，F(xiàn)red Hutchinson癌癥研究中心和賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院所進行的臨床試驗均表明，此方法對一些血液和淋巴系統(tǒng)中的晚期癌癥有大約90%的緩解率（再次強調(diào)，這并不等同于治愈，但仍然令人震驚）。

“現(xiàn)在至少有300多種已知的癌癥，它們各自有不同的特性，”賓夕法尼亞大學(xué)的Carl June說。但是，他補充說，“我認為我們有足夠的工具來繪制一個解決路線圖，敬請關(guān)注?！?/p>

責任編輯：吳曉麗

摘編自環(huán)球科學(xué)（huanqiukexue.com）2015-12-02，圖已省略。