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    青蒿素的化學(xué)合成研究進(jìn)展

    2015-01-30 14:16:40付彥輝鐘俊羅素琴侯慶偉王國成戰(zhàn)明哲
    中國學(xué)術(shù)期刊文摘 2015年21期
    關(guān)鍵詞:異構(gòu)體青蒿青蒿素

    付彥輝,鐘俊,羅素琴,侯慶偉,王國成,戰(zhàn)明哲

    (1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,呼和浩特 010110;2.天士力控股集團(tuán)有限公司研究院化學(xué)藥物研究所,天津 300410;3.鄭州大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院,鄭州 450001)

    青蒿素的化學(xué)合成研究進(jìn)展

    付彥輝1,2,鐘俊2,羅素琴1,侯慶偉2,王國成2,戰(zhàn)明哲3

    (1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,呼和浩特 010110;2.天士力控股集團(tuán)有限公司研究院化學(xué)藥物研究所,天津 300410;3.鄭州大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院,鄭州 450001)

    青蒿素是中國學(xué)者在20世紀(jì)70年代初從藥用植物黃花蒿(Artemisia annua L.)中分離得到的抗瘧有效成分,是含內(nèi)過氧基團(tuán)的倍半萜內(nèi)酯化合物(圖1),是目前世界上最有效的治療腦型瘧疾和抗氯喹惡性瘧疾的藥物,由于具有速效和低毒的特點(diǎn),已成為世界衛(wèi)生組織推薦的治療瘧疾的首選藥物[1-2]。2011年9月,中國中醫(yī)科學(xué)院首席研究員屠呦呦因在青蒿素的發(fā)現(xiàn)及應(yīng)用于瘧疾治療方面的杰出貢獻(xiàn),獲得了拉斯克-狄貝基臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng),這是中國生物醫(yī)學(xué)界迄今為止獲得的世界級最高級大獎(jiǎng)[3]。這說明隨著時(shí)間推移,青蒿素這一研究成果不僅沒有被人們遺忘,相反卻越來越顯示出她是中國科學(xué)家在近代對健康衛(wèi)生事業(yè)的一項(xiàng)杰出貢獻(xiàn)[4]。近年來發(fā)現(xiàn)青蒿素除具有抗瘧作用外,還有多種其他的藥理作用,包括抗細(xì)菌膿毒癥、放療增敏、抗菌增敏、抗腫瘤[5]等作用。

    目前藥用青蒿素是從中藥青蒿即植物黃花蒿的葉和花蕾中分離獲得的,由于青蒿的采購、收獲,直至工廠加工提取,環(huán)節(jié)較多,費(fèi)時(shí)費(fèi)力,而且不同采集地和不同采集期青蒿品質(zhì)有很大差別。同時(shí),大量采集自然資源,必然會破壞環(huán)境和生態(tài)平衡,導(dǎo)致資源枯竭。因此對青蒿素進(jìn)行化學(xué)全合成研究,具有重要的經(jīng)濟(jì)和社會意義。目前,青蒿素化學(xué)合成有全合成和半合成2種,全合成的原料(圖 2)主要是廉價(jià)易得的香茅醛(citronellal)、檸檬烯(isolimonene)、薄荷酮(pulegone)、β-蒎烯(β-pinene)、異胡薄荷醇(isopulegol)等,半合成原料主要是青蒿酸。筆者分別對青蒿素的化學(xué)全合成和半合成的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    1 化學(xué)全合成

    青蒿素是一種含有內(nèi)過氧橋結(jié)構(gòu)的新型倍半萜內(nèi)酯,有一個(gè)包括過氧化物在內(nèi)的1,2,4-三烷結(jié)構(gòu)單元,它的分子中還包括7個(gè)手性中心,化學(xué)全合成難度大。1983年,Schmil G Hofheinz W首次報(bào)道了以(-)-2-異胡薄荷醇為原料全合成青蒿素[6],1981年,中國科學(xué)院上海有機(jī)所經(jīng)過5年的研究,解決了架設(shè)過氧橋難題,在1986年終于完成了香茅醛到青蒿素的全合成[7-8]。這是最早報(bào)道的2個(gè)全合成路線,后期又陸續(xù)出現(xiàn)了以檸檬烯[9-10]、薄荷酮[11]、β-蒎烯[12]、異胡薄荷醇[6,13]和環(huán)己烯酮[14]為原料的全合成路線。2012年,Silas P.Cook[19]課題組報(bào)道了以環(huán)己烯酮為原料,一共5步合成青蒿素全合成路線總收率可達(dá)14%。

    1.1 香茅醛為原料

    1986年,周維善等[7-8]以香茅醛為原料經(jīng)13步合成了青蒿素,實(shí)現(xiàn)了青蒿素的立體選擇性的全合成(圖3)。該方法首次采用在氧氣和四碘四氯熒光素存在下對中間體 12a采用光氧化的方法引入過氧橋,隨后通過高氯酸酸化以總收率不到 1%制得青蒿素。該路線首次實(shí)現(xiàn)了青蒿素的立體選擇性全合成,雖然該路線步驟長,總收率低,但這也為青蒿素的全合成研究奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

    2010年,Yadav[15]也報(bào)道了以香茅醛為起始原料的全合成路線(圖4),該路線通過脯氨酸衍生物和3,4-二羥基苯甲酸乙酯共催化的香茅醛和甲基乙烯基甲酮(MVK)的1,4 -不對稱加成合成中間體2b,隨后經(jīng)分子內(nèi)羥醛縮合可得到不飽和醛酮中間體3b。3b與甲基格氏試劑加成,得到非對映異構(gòu)體4b和4b'的混合物,該混合物在SnCl4存在下環(huán)烯化得到關(guān)鍵中間體5b。化合物5b和9-BBN經(jīng)立體選擇性不對稱硼氫化、氧化可以85%收率和90%制得伯醇6b。6b經(jīng)兩步氧化成相應(yīng)酸8b后再與碘甲烷甲酯化制得關(guān)鍵前體9b,9b最后經(jīng)過光氧化反應(yīng)等一共12步反應(yīng)合成了青蒿素。該路線關(guān)鍵前體9b的總收率可達(dá)13%,但由于最后一步光氧化的收率較低只有25%,總收率為5%。

    1.2 異胡薄荷醇為原料

    1983 年,Schmid等[6]首次報(bào)道了以異胡薄荷醇為起始原料的青蒿素化學(xué)全合成(圖5)。保護(hù)的異胡薄荷醇化合物2c 經(jīng)硼氫化、氧化能以80%收率得到目標(biāo)(8R)-二醇化合物3c和10%的(8S)-非對映異構(gòu)體。3c的伯醇用芐基保護(hù),再用PDC將仲醇氧化得到酮5c。5c通過LDA在酮羰基鄰位鋰化,再與(E)-(3-碘-1-甲基-1-丙烯)-三甲基硅烷進(jìn)行取代,得到的烷基化產(chǎn)物的非對映異構(gòu)體的比例為6︰1,目標(biāo)化合物6c為主要構(gòu)型,收率為62%。酮6c與10當(dāng)量的甲氧基(三甲基硅基)甲基鋰在-78℃下加成,能以8︰1的比例得到主要異構(gòu)體7c,收率為89%,該立體選擇性是動力學(xué)拆分的結(jié)果。7c脫芐后再經(jīng)氧化和內(nèi)酯化得到烯丙基硅烷8c,8c經(jīng)m-CPBA氧化,以72%的收率得到酮9c,9c再經(jīng)四丁基氟化銨脫硅得到異構(gòu)體10c。他們對10c采用氧氣法氧化時(shí),只能以5︰1的比例和60%的收率得到過氧醇11c。他們隨后參考文獻(xiàn)方法[16],改對10c采用光氧化方法,設(shè)法得到中間體12c來合成青蒿素。在制備中間體12c時(shí),反應(yīng)產(chǎn)物復(fù)雜,無法分離鑒定12c,因此他們直接將反應(yīng)混合物用于下一步青蒿素的合成,并最終通過結(jié)晶得到青蒿素,該步收率可達(dá)30%。該路線通過11步反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了青蒿素的立體選擇性全合成,總收率為3%。

    1996年,Mauricio等[13]報(bào)道了另外一條以異胡薄荷醇為原料的全合成路線(圖6)。他們直接對異胡薄荷醇進(jìn)行硼氫化氧化,以7︰1的比例得到主要的非對映異構(gòu)體1d。隨后他們也對1d的伯羥基進(jìn)行芐基保護(hù)、PDC氧化步驟,以46%的收率得到酮3d,隨后再經(jīng)三步羅賓遜環(huán)化反應(yīng)以21%的收率得到關(guān)鍵中間體5d。5d的合成他們基本參考文獻(xiàn)的步驟,只做了很少的改進(jìn),比如將更高效的氧化劑吡啶重鉻酸代替之前的鉻酸。5d經(jīng)氫化脫芐以59%的收率得到主要的順式稠環(huán)異構(gòu)體6d,6d經(jīng)PDC氧化能以91%的收率得到相應(yīng)的酮酸7d,7d的結(jié)構(gòu)經(jīng)X-射線單晶衍射確認(rèn)化合物的各手性中心的立體構(gòu)型與異胡薄荷醇是一致的。至此,推斷出此路線在整個(gè)合成過程中所有中間體的手性中心可保持不變。隨后用甲基鋰對酮酸7d的羰基進(jìn)行加成得到叔醇8d。8d為一對非對映異構(gòu)體混合物,可直接用于對甲苯磺酸催化的脫水反應(yīng),得到重要的中間體二氫青蒿酸9d及其立體異構(gòu)體。通過HPLC分離得到中間體9d,收率為43%,最后采用Roth氧化方法,經(jīng)O2光照氧化得到青蒿素。該合成路線以帶2個(gè)手性中心的胡薄荷醇為起始原料,通過控制反應(yīng)條件,實(shí)現(xiàn)了青蒿素的立體選擇性合成,總收率低于1%。

    1.3 異檸檬烯為原料

    1990 年,Ravindranathan等[9]以異檸檬烯為原料,利用分子內(nèi)Diels-Alder反應(yīng)完成了青蒿素的立體選擇性合成(圖7)。首先,(+)-異檸檬烯經(jīng)9-BBN的選擇性硼氫化、氧化以70%的收率得到非對映體混合物醇3e。該混合物在該步及隨后兩步反應(yīng)中都無需分離,因?yàn)樵诤罄m(xù)的反應(yīng)中可進(jìn)行構(gòu)型轉(zhuǎn)化。醇3e在汞和醋酸鈉作用下與1-乙氧基2-甲基-1,3-丁二烯反式醚化,得到烯醇醚4e。0.01 mol·L-1的4e甲苯溶液,在少量吡啶和催化量對苯二酚作用下,經(jīng)封管加熱210℃反應(yīng)72 h,進(jìn)行分子內(nèi)Diels-Alder反應(yīng),最后能以6︰4的比例和25%~30%的收率得到立體異構(gòu)體5e。醚5e經(jīng)m-CPBA環(huán)氧化和LiAlH4還原得到醇6e。隨后6e下經(jīng)RuCl3-NaIO3在CC14-CH3CN-H2O體系中氧化以70︰30的比例和60%的收率得到一對立體異構(gòu)體內(nèi)酯7e,這2異構(gòu)體可通過硅膠柱色譜分離。內(nèi)酯7e混合物可經(jīng)過甲醇鈉-甲醇加熱進(jìn)行構(gòu)型轉(zhuǎn)化,以6︰4 的比例得到α和β2種構(gòu)型。其中β構(gòu)型內(nèi)酯7e經(jīng)1當(dāng)量NaOH水解開環(huán)得到羧酸陰離子8e,8e再經(jīng)NaIO4氧化斷鍵以55%的收率得到醛酮化合物9e,到該步的總收率為10%。9e經(jīng)重氮甲烷甲基化得到關(guān)鍵的中間體10e,10e結(jié)構(gòu)經(jīng)譜圖鑒定與文獻(xiàn)[8]報(bào)道一致,再參考該文獻(xiàn)方法即可得到最終產(chǎn)物青蒿素。首次采用分子內(nèi)Diels-Alder反應(yīng)構(gòu)建青蒿素分子骨架,并實(shí)現(xiàn)了立體選擇性合成,同時(shí)采用的原料異檸檬烯也比較便宜易得。

    2003年,Yadav等[10]也采用異檸檬烯為原料,通過分子間自由基反應(yīng)和Wittig反應(yīng),實(shí)現(xiàn)了青蒿素的全合成(圖8)。他們使用二環(huán)己基硼烷對異檸檬烯進(jìn)行選擇性硼氫化,以82%的收率得到醇3f,再經(jīng)瓊斯試劑氧化得到相應(yīng)的酸4f。不飽和酸4f和KI,I2在NaHCO3溶液中反應(yīng),能以68︰32(β/α)比例得到C-3不同構(gòu)型的碘內(nèi)酯異構(gòu)體,總收率為70%。通過分離可得到目標(biāo)異構(gòu)體5f,隨后5f和甲基烯丙基酮、三(三甲基硅基)硅烷(TTMSS)在AIBN作用下,發(fā)生自由基加成反應(yīng),以72%的收率得到相應(yīng)的烷基化內(nèi)酯6f,6f為無法分離的C-7不同構(gòu)型立體異構(gòu)體混合物,比例為8︰2(β/α)。6f經(jīng)乙二硫醇保護(hù),能以定量收率得到硫縮酮內(nèi)酯異構(gòu)體混合物7f和7f'。6f經(jīng)乙二硫醇的保護(hù)后,使得主要異構(gòu)體7f能夠分離得到。隨后7f經(jīng)水解,重氮甲烷甲酯化,以50%的收率得到羥基酯8f。8f經(jīng)PCC氧化后得到酮酯9f,其結(jié)構(gòu)得到NOE的進(jìn)一步驗(yàn)證。9f經(jīng)Wittig反應(yīng)以45%的收率得到甲基烯丙基醚10f。10f再經(jīng)HgCl2,CaCO3脫除硫醇保護(hù),以80%收率得到關(guān)鍵中間體11f。最后參考周維善等[8]報(bào)道的方法,經(jīng)光氧化和 70%HClO4水解得到最終產(chǎn)物青蒿素。相比Ravindr-anathan[9]的合成路線,該路線收率和立體選擇性有所提高,總收率低于1%。

    1.4 薄荷酮為原料

    1992年,Avery等[17]以薄荷酮為原料,經(jīng)10步反應(yīng),實(shí)現(xiàn)了青蒿素立體選擇性全合成(圖9)。薄荷酮經(jīng)堿性的H2O2環(huán)氧化反應(yīng)得到環(huán)氧化物2h,再經(jīng)苯硫酚鈉反Aldol反應(yīng),消除丙酮得到苯硫醚酮3h。3h 在CH2Cl2中,-78℃條件下經(jīng)m-CPBA氧化得到亞砜4h。參考Roush[11]等的方法,他們先將亞砜4h在LDA和HMPA的作用下與2-(2-溴乙基)-2,5,5-三甲基-1,3-二氧六環(huán)烷基化,得到混合物直接用鋁汞齊脫硫,能以70%的收率得到C-2不同構(gòu)型的非對映體混合物(β/α = 9︰1)6h。在通過生成烯丙基負(fù)離子與DMF反應(yīng),制備不飽和醛8h時(shí),為了提高立體選擇性,他們將酮6h與甲苯磺酰肼反應(yīng),轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的腙7h。腙7h無需分離純化,直接抽干用于下步反應(yīng),不但可避免水解和異構(gòu)化,而且能夠定量轉(zhuǎn)化。腙7h在四甲基乙二胺和4當(dāng)量的正丁基鋰作用下,得到紅色的烯丙基負(fù)離子溶液直接與DMF反應(yīng),能立體選擇性的以70%收率,得到不飽和醛8h,生成的很少量2α異構(gòu)體也很容易在柱色譜時(shí)除去。為提高反應(yīng)圖7異檸檬烯為起始原料的青蒿素化學(xué)全合成路線1中國的立體選擇性,他們采用大位阻的三(三甲基硅烷基)鋁乙醚絡(luò)合物(TTAE)作為親核試劑,對不飽和醛8h直接進(jìn)行1,2加成,生成的醇直接用醋酐/DMPA現(xiàn)場酰化,能以88%的收率得到單一的異構(gòu)體9h。通過嘗試不同鋰試劑摸索Claisen重排條件,最終采用9h在3當(dāng)量二乙胺鋰(LDEA)作用下進(jìn)行重排制備10h。10h不經(jīng)分離直接一鍋法,在2當(dāng)量的LDA作用下與碘甲烷在羧基α位烷基化得到重要中間體11h,2步總收率為63%。11h的二氯甲烷溶液中加入硫酸水溶液脫去保護(hù),再直接用O3一鍋法氧化,能以33%~39%的收率得到青蒿素。此路線的關(guān)鍵步驟包括不飽和醛8h的和11h的合成,前者通過三甲基硅烷負(fù)離子對α,β-不飽和醛的立體選擇性加成得到,后者通過串聯(lián)Claisen酯-烯醇重排和烷基化得到。最后11h采用一鍋法經(jīng)酸性硅膠脫保護(hù)和O3氧化,多步環(huán)化等復(fù)雜的過程,最終得到青蒿素,總收率為5%。

    1.5 以β-蒎烯為原料

    1993年,Liu等[18]報(bào)道了以β-蒎烯為起始原料,全合成青蒿素的方法,而且該方法明顯區(qū)別于以往已報(bào)道的方法(圖10)。參考文獻(xiàn)方法[19],β-蒎烯通過3步反應(yīng),可很方便轉(zhuǎn)化為關(guān)鍵起始原料烯酮酯1i,3步總收率可達(dá)65%。(+)-烯酮酯1i和異戊二烯在氯化鋅的催化作用下發(fā)生Diels-Alder反應(yīng),能選擇性并且定量的得到含有目標(biāo)分子的主要骨架的化合2i。2i在5,10,15,20-四(4-羥苯基)-21H,23H-卟吩(TPP)、醋酐、DMAP和吡啶共同作用下,經(jīng)鎢燈光氧化,以90%的收率得到雙鍵遷移的烯二酮3i。3i用1,2-乙二硫醇和三氟化硼乙醚,在-10℃下,可選擇性保護(hù)3i中的α,β不飽和酮羰基,以98%的收率得到硫縮酮4i。4i用碘化鋰在2,4,6-三甲基吡啶中回流,脫去羰甲氧基,以91%收率得到酮5i。隨后5i與對甲苯磺酸和乙二醇在苯中回流分水,得到具有環(huán)己烷骨架的縮酮6i,6i為一對立體異構(gòu)體混合物,無需純化先后在對甲苯磺酸丙酮溶液和氫氧化鈉甲醇溶液作用下得到二烯酮7i,總收率為80%。隨后通過4步反應(yīng)將7i中的酮羰基立體選擇性地轉(zhuǎn)化為11i中的甲基。首先7i經(jīng)Wittig反應(yīng)得到烯酮醚混合物8i,混合物在對甲苯磺酸存在下,在丙酮水溶液中回流,可水解得到相應(yīng)的非對映異構(gòu)體醛混合物。該醛混合物在NaOH甲醇水溶液中可全部轉(zhuǎn)化為熱力學(xué)上更穩(wěn)定構(gòu)型9i。然后醛9i再經(jīng)LiAlH4還原,甲磺?;玫郊谆酋u?0i,隨后仍用LiAlH4還原,得到二烯硫縮酮11i,4步總收率為73%。隨后11i用HgCl2在乙腈水溶液中脫去硫醇保護(hù)得到二烯酮12i,12i在NaBH+和CeCl3共同作用下,得到1,2還原的醇13i。醇13i通過Mitsunobu反應(yīng)得到相應(yīng)的苯甲酸酯14i,3步總收率為82%。14i中的異丙烯基隨后通過9-BBN選擇性硼氫化、Jones氧化及CH3I甲酯化3 步反應(yīng),以66%的收率得到單一構(gòu)型的丙酸酯15i。15i再通過NaBH4和二氯化鎳現(xiàn)場生產(chǎn)的硼化鎳除去苯甲酸酯,以70%的收率和9︰5的比例得到2個(gè)異構(gòu)體16i和17i。由于兩異構(gòu)體無法分離,所以16i和17i的混合物在經(jīng)三氟乙酸和氧氣處理后,再以亞甲藍(lán)作為光敏劑進(jìn)行光氧化,該步能以30%的收率得到最終產(chǎn)品青蒿素。該路線采用分子間Diels-Alder反應(yīng)可以很方便地在一開始就構(gòu)建主要的青蒿素分子骨架,隨后逐一對骨架中的官能團(tuán)進(jìn)行轉(zhuǎn)化,并最后通過光氧化得到青蒿素,總收率為5%。

    1.6 環(huán)己烯酮為原料

    2012年,Cook課題組[12]報(bào)道了一條非常簡潔的青蒿素全合成路線(圖11),他們以廉價(jià)易得的環(huán)己烯酮為起始原料,通過使用串聯(lián)反應(yīng)等策略,避免使用保護(hù)基,通過5步合成得到青蒿素,總收率可達(dá)10%以上。此路線合成主要步驟包括5步:首先,通過聯(lián)苯亞膦酰胺為配體,三氟甲磺酸銅為催化劑催化二甲基鋅對環(huán)己烯酮進(jìn)行共軛加成,再一鍋進(jìn)行對巴豆基溴的烷基化,以61%的收率得到酮2j(trans-cis=7︰1,91%ee)。隨后2j和對甲苯磺酰肼反應(yīng)生成相應(yīng)的腙,再由正丁基鋰低溫鋰化得到烯丙基負(fù)離子,該負(fù)離子用DMF淬滅可得到α,β-不飽和醛3j,總收率為72%。然后3j和硅基縮酮6j在Et2AlCl或Me2AlCl作用下,發(fā)生[4 + 2]環(huán)化反應(yīng)得到原酸酯4j的4種不可分離的非對映異構(gòu)體的混合物(10︰4︰1︰1),總收率大于95%,而且最大制備量可達(dá)50 g。這4個(gè)異構(gòu)體無需分離,可直接用于下步反應(yīng),因?yàn)樵摶衔锏?個(gè)手性中心的2個(gè)的構(gòu)型不影響最后青蒿素的合成。原酸酯4j以PdCl2作為催化劑,直接用H2O2水溶液氧化,能以90%的收率得到烯烴氧化產(chǎn)物,其中甲基酮5j的收率為61%。該步直接在 H2O2水溶液中氧化,操作簡單而且催化劑回收方便。最后,利用鉬酸銨催化 H2O2現(xiàn)場分解得到的單線態(tài)的氧先對 5j進(jìn)行氧化,然后在酸存在下將氧化物中間體最終轉(zhuǎn)化為青蒿素,總收率在29%~42%之間。該合成路線比較簡潔,成本較以往合成路線有大幅降低,總收率高達(dá)14%,并且最終可以放大到幾十克規(guī)模,有望實(shí)現(xiàn)規(guī)?;a(chǎn)。

    2 化學(xué)半合成

    通過前面總結(jié)可知,通過全合成方法來合成青蒿素,通常路線較長,因此總收率較低,成本也居高不下。因此利用具有適宜青蒿素骨架的青蒿素前體(圖12),如青蒿酸(arteannuicacid)、青蒿素B(arteannuin B)、青蒿烯(artemisitene)等,采用半合成方法,可以有效減少合成步驟。目前半合成方法研究大都集中在生物合成方面,采用的中間體也多達(dá)十幾種[14]。筆者將總結(jié)青蒿素的化學(xué)半合成方法,由于青蒿酸在黃花蒿中含量高,具有適宜的化學(xué)構(gòu)象,因此目前化學(xué)半合成方法大都以青蒿酸為原料。此外,青蒿素B是黃花蒿中最豐富的杜松交酯[20],上海有機(jī)化學(xué)研究所和美國紐約州立大學(xué)也以青蒿素B為前體進(jìn)行了不少研究。

    1986年,周維善等[6-7]首次報(bào)道了青蒿素全合成,同年,Jung等[21]就嘗試以青蒿酸為原料合成青蒿素(圖13)。他們將青蒿酸用LiBH4和NiC12·6H2O還原雙鍵得到2k,再經(jīng)臭氧氧化得到酮醛化合物3k,收率為75%。3k在HClO4作用下發(fā)生環(huán)合反應(yīng),以52%的收率得到烯醇內(nèi)酯4k。遺憾的是,作者嘗試了很多氧化方法,最終沒有成功得到青蒿素。但是他們得到了青蒿素重要的代謝產(chǎn)物脫氧青蒿素5k,并通過單晶確定了其結(jié)構(gòu),同時(shí)這也為以后研究青蒿素的半合成奠定了一定的基礎(chǔ)。

    1989年,吳毓林等[22,24]也以青蒿酸為原料合成了青蒿素(圖14),他們先用重氮甲烷甲酯化,再經(jīng)NaBH4/NiCl2還原可得到雙氫青蒿素甲酯2L,最后經(jīng)LiAlH4還原可得到青蒿醇3L。青蒿醇經(jīng)臭氧環(huán)化反應(yīng),得到環(huán)狀烯醇醚4L。4L在低溫下以亞甲基藍(lán)為光敏劑光照氧化后用三甲基硅三氟甲磺酸酯處理以62%的收率得到了脫氧青蒿素5L。5L_最后經(jīng)RuCl3和高碘酸鈉氧化得到最終產(chǎn)物青蒿素,該路線的總產(chǎn)率在35%~53%之間。該合成路線較簡便,條件易于控制,總收率可達(dá)37%,是一條具有工業(yè)化價(jià)值的合成路線。

    1992年,Peter[25]報(bào)到了另外一條用青蒿酸或青蒿素B經(jīng)關(guān)鍵中間體3n合成青蒿素的半合成路線(圖15),并在1998年[26],他們對該路線又進(jìn)行了進(jìn)一步優(yōu)化。首先,青蒿素B經(jīng)(PPh3)3RhCl催化氫化,以57%的收率得到1n。再經(jīng)正丁基鋰和WCl6脫氧得到3n。當(dāng)使用青蒿酸為起始原料時(shí),同樣用(PPh3)3RhCl催化氫化,可得到2n,再經(jīng)CrO3氧化也可得到關(guān)鍵中間體3n。他們嘗試將3n通過直接氧化重排的方法合成青蒿素,但通過多次嘗試,該方法沒有成功。隨后他們將3n先經(jīng)臭氧化開環(huán),再經(jīng)二甲硫醚處理,以93%的收率得到酮醛4n。4n其與1,2-雙(三甲基硅氧基)乙烷在催化劑Me3SiOTf作用,保護(hù)酮羰基得到縮酮5n。5n經(jīng)萘基鈉還原消除,再用MOMCl淬滅烯醇負(fù)離子得到6n。6n最后經(jīng)酸催化的光氧化以32%的收率得到青蒿素。此合成路線一方面闡述了青蒿素B和青蒿素之間的聯(lián)系,另一方面優(yōu)化了以青蒿酸為原料的半合成路線,在后者的合成過程中利用立體選擇性的氧化,區(qū)域選擇性的保護(hù)等新型的方式。

    2011年,上海有機(jī)所伍貽康等[27](圖16),首先參考Peter[25]等的方法制備了關(guān)鍵醛原料1m。然后,醛1m經(jīng)NaBH4還原可定量得到醇2m,再經(jīng)對甲苯磺酰氯酯化和LiBH4還原,得到環(huán)氧物4m。環(huán)氧化物4m在H2O2和鉬類催化劑作用下以74%的收率生成β-羥基氫過氧化物5m,避免出現(xiàn)對應(yīng)異構(gòu)體產(chǎn)生不同構(gòu)型的分離問題。5m和p-TsOH在CH2Cl2作溶劑的條件下發(fā)生溫和的分子內(nèi)縮酮交換反應(yīng)得到8m,隨后在脫羰基青蒿素的合成中,成功的用PhI(OAc)2、I2條件代替光照氧化條件關(guān)環(huán),收率近70%。最后,參考Ye等[23]氧化方法得到青蒿素。此路線在C-12位引入過氧化氫自由基且沒有利用單線態(tài)氧化是新的突破,另外他們利用C-10位的亞甲基構(gòu)建青蒿素中最后一個(gè)環(huán),這是另一個(gè)新的突破。從化合物1m最終7步合成青蒿素總收率為14%。

    2012年,據(jù)新華社報(bào)道上海交通大學(xué)的張萬斌等[28]研發(fā)出一種常規(guī)的化學(xué)半合成方法高效合成青蒿素(圖 17)。該方法[29]以青蒿酸為起始原料,通過還原得到二氫青蒿素,然后在一種特定催化劑作用下,可在無需光照氧化條件下,將其高效氧化為過氧化二氫青蒿酸,最后經(jīng)氧化重排以接近60%總收率得到青蒿素。該方法合成路線短,收率高,而且無需光照等特殊化學(xué)條件,有望實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

    3 展望

    青蒿素作為世界衛(wèi)生組織推薦的抗瘧疾特效藥,世界各國都在加緊開展青蒿素及其衍生物的開發(fā)研究。但是,長期穩(wěn)定和大量地供應(yīng)青蒿素成為各國科學(xué)家面臨的嚴(yán)峻考驗(yàn)。雖然青蒿素的化學(xué)全合成還沒實(shí)現(xiàn)商業(yè)應(yīng)用,但是經(jīng)過科學(xué)家?guī)资甑呐?,全合成研究已取得一些突破性的進(jìn)展。同時(shí),在化學(xué)半合成方面,利用常規(guī)化學(xué)合成方法實(shí)現(xiàn)了青蒿素的高效人工半合成,使青蒿素有望可以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。如果順利實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn),有望解決困擾世界醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)界三十多年的青蒿素高效人工合成重大難題,使青蒿素類藥物更加便宜、易得,造福數(shù)億患者。

    摘編自《中國藥學(xué)雜志》2014年10期:795~805頁,圖、表、參考文獻(xiàn)已省略。

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