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    青蒿素:從抗瘧機理與積累模式到臨床應(yīng)用
    ——2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎簡介

    2015-01-30 14:16:40曾慶平
    中國學(xué)術(shù)期刊文摘 2015年21期
    關(guān)鍵詞:醫(yī)學(xué)獎瘧原蟲青蒿

    曾慶平

    廣州中醫(yī)藥大學(xué)熱帶醫(yī)學(xué)研究所,廣州 510405

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    青蒿素:從抗瘧機理與積累模式到臨床應(yīng)用
    ——2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎簡介

    曾慶平

    廣州中醫(yī)藥大學(xué)熱帶醫(yī)學(xué)研究所,廣州 510405

    2011年,中國藥學(xué)家屠呦呦因發(fā)現(xiàn)青蒿素獲得素有“美國諾貝爾獎”之稱的拉斯克-德貝基臨床醫(yī)學(xué)獎。作為諾貝爾獎“風(fēng)向標(biāo)”的拉斯克獎獲得者,屠呦呦年年都被預(yù)測能獲諾貝爾獎,但這樣的預(yù)言卻年年落空。

    正當(dāng)獲獎可能性幾乎被人淡忘之后,瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院卻出其不意地宣布,將2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎一分為二,一半獎給青蒿素發(fā)現(xiàn)者屠呦呦,另一半由阿維菌素發(fā)明人William C.Campbell和SatoshiO mura共同分享(圖1)。

    自諾貝爾獎設(shè)立115年以來,第一次把這個諾貝爾獎頒給中國女科學(xué)家,第一次把自然科學(xué)獎頒給中國本土科學(xué)家,第一次讓本土中國人獲得生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。2015年10月5日,屠呦呦一舉創(chuàng)造了諾貝爾獎歷史上的3個第一!

    鮮為人知的是,2015年6月4日,屠呦呦還獲得由沃倫·阿爾伯特獎勵基金會頒發(fā)的2015年度沃倫·阿爾伯特獎,同樣表彰她在抗瘧領(lǐng)域做出的突出貢獻。

    1 青蒿素的獲獎理由是什么?

    正如諾貝爾獎網(wǎng)站披露的頒獎詞所說:“諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予屠呦呦是因為她發(fā)現(xiàn)了一種抗瘧疾新療法”,也就是屠呦呦首先發(fā)現(xiàn)的青蒿素導(dǎo)致瘧疾治療方法的革新。這說明4年前拉斯克-德貝基臨床醫(yī)學(xué)獎的頒獎理由同樣得到諾貝爾獎評委會的認可:屠呦呦“第一個把青蒿素帶到青蒿素項目組,第一個提取出有100%抑制率的青蒿素,第一個做了青蒿素抗瘧臨床實驗”。青蒿素之所以屢獲巨獎,是因為它的問世挽救了數(shù)百萬瀕臨死亡的瘧疾患者的生命,是當(dāng)之無愧的“救命藥”。青蒿素的另一個可貴之處是,它能攻克抗氯喹瘧原蟲感染所致的瘧疾,也能對付多藥耐藥(multidrug resistant)瘧疾,而且?guī)资陙砣匀槐3制娓叩闹斡?,成為為?shù)不多的抗瘧藥中一枝獨秀的“奇葩”!更神奇的是,正當(dāng)抗氯喹瘧原蟲肆掠而讓瘧疾患者無藥可救時,青蒿素猶如“及時雨”般地橫空出世,令世人嘆為觀止!

    2 瘧原蟲對青蒿素會產(chǎn)生耐藥性嗎?

    理論上,任何藥物在長期應(yīng)用過程中若使用不當(dāng)都可能會出現(xiàn)敏感性降低和耐藥性提高乃至藥效逐漸喪失的結(jié)局。為此,世界衛(wèi)生組織強調(diào),對瘧疾不可采用青蒿素單藥治療,并推薦使用基于青蒿素的聯(lián)合治療(artemisininbasedcombination therapies,ACTs)[1],它實際上是由速效抗瘧藥青蒿琥酯或蒿甲醚與長效抗瘧藥甲氟喹或本芴醇組成的復(fù)方抗瘧藥。

    最近幾年來,東南亞各國相繼發(fā)現(xiàn)青蒿素復(fù)方耐藥性病例,即青蒿素復(fù)方治療依然有效,但瘧原蟲的敏感性有所降低,從5 h內(nèi)清除50%瘧原蟲延長至5 h以上(圖2)。同時,瘧原蟲的復(fù)燃率有所提高,從原來的5%上升至15%~20%[2,3]。據(jù)瘧疾臨床專家李國橋教授介紹,造成青蒿素復(fù)方復(fù)燃率升高的原因并不是瘧原蟲對青蒿素產(chǎn)生抗性,而是瘧原蟲對與之配伍的長半衰期抗瘧藥敏感性降低。

    李國橋還引述掌握的瘧原蟲體外抗性篩選數(shù)據(jù)來支持自己的觀點:當(dāng)瘧原蟲在添加本芴醇的培養(yǎng)基上傳遞20~30代時,抗性指數(shù)可達到100,傳遞200代后,抗性指數(shù)更高達400。相反,若將本芴醇與蒿甲醚合用,則瘧原蟲的抗性指數(shù)始終保持在40~60不變,而蒿甲醚的抗性指數(shù)最高也不會超過10。

    為什么瘧原蟲不易對青蒿素產(chǎn)生耐藥性呢?這要從青蒿素分子中特有的“過氧橋”(peroxide bridge)說起,因為這個—O—O—結(jié)構(gòu)被公認為青蒿素殺滅瘧原蟲的關(guān)鍵因素。以往研究發(fā)現(xiàn),凡是抗氧化劑(如維生素E生育酚、維生素C抗壞血酸、谷胱甘肽、二硫蘇糖醇等)都能降低青蒿素的活性,凡是促氧化劑(如維生素B2核黃素、維生素K甲萘醌等)都能提高青蒿素的活性[4]。同時,抗氧化酶抑制劑可提高青蒿素的抗瘧活性[5],暗示青蒿素活性與氧化—抗氧化平衡動態(tài)有關(guān)。

    由于青蒿素作用十分迅速,瘧原蟲根本來不及誘導(dǎo)抗氧化酶及抗氧化劑的合成。同時,紅細胞本身不含細胞核,沒有染色體和基因組,也就不可能上調(diào)抗氧化酶基因的表達。因此,紅細胞與棲身其中的瘧原蟲因缺乏足夠的抗氧化活性物質(zhì)保護,幾乎不可能抵御青蒿素的凌厲攻勢,一旦遭遇必陷滅頂之災(zāi)。

    3 青蒿素為何能殺滅瘧原蟲?

    瘧原蟲可寄生于人體的肝細胞和紅細胞中(圖3)。雖然青蒿素抗瘧疾的分子機制仍不明確,但青蒿素依賴過氧橋的自由基形成并發(fā)揮抗瘧作用是明確的。以前有人認為,青蒿素主要作用于瘧原蟲吞食血紅蛋白后產(chǎn)生的瘧色素(hematoin),瘧色素中的螯合鐵可以使青蒿素的過氧橋還原,從而大量形成氧自由基殺死瘧原蟲[6]。另一種理論認為,青蒿素可能打破細胞的氧化還原循環(huán),因為青蒿素能抑制瘧原蟲消化泡膜上的谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶[7]。

    有人以酵母為模型研究青蒿素作用機理,結(jié)果發(fā)現(xiàn)青蒿素靶向酵母菌的線粒體,其中的電子傳遞鏈可激活青蒿素釋放活性氧自由基(ROS),導(dǎo)致線粒體膜去極化[8]。隨后的研究證實,青蒿素只攻擊瘧原蟲的線粒體,而且作用于線粒體時并不抑制呼吸中的電子傳遞,表明青蒿素作用的特異性可能源于自我催化[9]。

    最近有人提出一個新的假說,認為氧自由基導(dǎo)致瘧原蟲ATP酶(PfATP6)受到抑制,由此阻斷其能量代謝過程而致死[10]。PfATP6被確認為青蒿素作用靶點的證據(jù)是:青蒿素也能抑制哺乳動物鈣ATP 酶(SERCA)[11];PfATP6 與SERCA突變能調(diào)節(jié)對青蒿素的敏感性[12];用去污劑使PfATP6與SERCA液化,兩者對青蒿素都不敏感[13]。

    4 青蒿為何積累青蒿素?

    青蒿素是從青蒿(Artemisia annua L.)中提取出來的單體化合物(圖4),而野生青蒿廣泛分布在世界各地,只不過中國云貴川地區(qū)的青蒿富含青蒿素,如四川酉陽青蒿中所含有的青蒿素比其他地區(qū)高出10倍以上。因此,可以說,高產(chǎn)青蒿素的青蒿是中國獨有的“土特產(chǎn)”,中國也當(dāng)之無愧地成為世界上最大的青蒿素原料出口國。

    青蒿素屬于倍半萜類化合物,根據(jù)此類化合物可能充當(dāng)植物抗逆成分的觀點[14],推測青蒿素可能是生物脅迫(biotic stress,如病、蟲、創(chuàng)傷)及非生物脅迫(abiotic stress,如旱、澇、暑、寒、鹽堿)誘導(dǎo)的抗性產(chǎn)物[15]。有證據(jù)顯示,青蒿素是由其前體接受單線態(tài)氧(sin?glet oxygen)而生成的,因而青蒿素有活性氧自由基的“貯存庫”之稱[16]。

    換言之,生態(tài)環(huán)境條件越極端的地區(qū),當(dāng)?shù)厍噍镏械那噍锼睾吭礁?,因為惡劣氣候能刺激細胞中的葉綠體大量釋放單線態(tài)氧。有報道稱,四川酉陽山如“雞爪”起伏不平,河似“樹根”蜿蜒遍布,常出現(xiàn)“一邊是驕陽一邊是雨”的奇異天氣,這或許能理解為何當(dāng)?shù)厣L的青蒿中青蒿素含量在全國數(shù)一數(shù)二。

    5 青蒿素能否人工合成?

    早在1983年,國外就已成功地化學(xué)合成青蒿素[17]。中國科學(xué)家也在同年報道了青蒿素的全合成[18,19]。但是,人工合成青蒿素的成本太高,難以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。隨后,美國伯克利加州大學(xué)的科學(xué)家Keasling團隊另辟蹊徑,開啟了青蒿素半合成的新時代,即首先在微生物工程菌體內(nèi)合成青蒿素前體,然后再通過體外化學(xué)轉(zhuǎn)化獲得青蒿素。2003 年,他們在基因工程大腸桿菌中首次合成了青蒿素前體青蒿酸[20]。2006 年,他們又在基因工程酵母中合成了更多的青蒿素前體,包括青蒿酸和雙氫青蒿酸[21]。

    由于微生物體內(nèi)缺乏活性氧自由基的來源,也不具備青蒿素前體轉(zhuǎn)化的油性環(huán)境,因而未能實現(xiàn)青蒿素的“一步法”全合成,而只能采用“兩步法”將酵母合成的雙氫青蒿酸通過體外光化學(xué)催化轉(zhuǎn)變成青蒿素(圖5)。從經(jīng)濟角度來看,酵母來源的青蒿素價格每公斤為350~400美元,而青蒿來源的青蒿素價格最低為每公斤120美元,最高可達每公斤1200美元[22]。中國科學(xué)家采用獨特的非光化學(xué)催化法也已成功地將青蒿酸轉(zhuǎn)變成青蒿素。

    利用工程微生物工業(yè)化生產(chǎn)青蒿素完全可達到高效、經(jīng)濟、實用的程度,用這種青蒿素給藥一次只需花費25美分。酵母青蒿素目前已由賽諾菲公司在意大利投資設(shè)廠進行規(guī)模生產(chǎn),2014年已生產(chǎn)出55~60 t青蒿素,這相當(dāng)于青蒿素總供應(yīng)量的1/3。2014年8月,第一批總共1700 萬份青蒿素已運往非洲國家,用于瘧疾患者臨床救治[23]。

    6 青蒿素未來研究展望

    青蒿素不僅可以抗瘧疾,而且具有抗衰老、抗肥胖、抗炎、抗癌和抗菌等多種潛在功效(圖6)。

    青蒿素之所以能“一藥多用”,是因為其特有的過氧橋賦予了“一因多效”。這個“因”是指青蒿素與血紅素的結(jié)合,這個“效”是指青蒿素結(jié)合血紅素蛋白并抑制其活性后產(chǎn)生的一系列健康效應(yīng)[24]。

    當(dāng)青蒿素與腫瘤細胞或細菌的一氧化氮合酶結(jié)合后,就能有效地抑制其活性,切斷保護性一氧化氮的合成,因而可作為抗腫瘤藥或抗生素的增效劑發(fā)揮抗癌或抗菌作用[25,26]。青蒿素可與誘導(dǎo)型一氧化氮合酶結(jié)合,迅速阻斷一氧化氮迸發(fā)誘導(dǎo)的缺氧、血管再生和組織增殖,有效中止類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病進程[27]。青蒿素與線粒體細胞色素c氧化酶的結(jié)合,能模擬熱量限制激發(fā)的線粒體增殖效應(yīng),發(fā)揮減肥及延壽等作用[28,29]。

    有趣的是,青蒿素與2,4-二硝基苯酚、白藜蘆醇、二甲雙胍、雷帕霉素等化合物的結(jié)構(gòu)完全不同,但卻具有相似的抗衰老作用。這是因為這些候選的“長壽藥”都靶向線粒體,而且通過一氧化氮發(fā)揮作用。

    7 青蒿素獲獎啟示

    1)溫故知新,絕不可生搬硬套。東晉葛洪所著《肘后備急方》寫道:“青蒿一握,以水二升漬,絞取汁,盡服之”。正是其中的“水漬”和“絞汁”讓屠呦呦琢磨出青蒿素可能不耐熱的想法。誠然,古訓(xùn)的經(jīng)驗之說難能可貴,但它僅僅是教病人如何抓藥治病,并不強求一定要完全利用青蒿素。實際上,青蒿素不溶于水而溶于油,青蒿素因?qū)η噍镉卸径桓綦x在充滿芳香油的腺毛(glandular trichome)中。假如機械地套用“水漬法”,那么青蒿素的提取量將很低。

    2)古為今用,中醫(yī)藥現(xiàn)代化是否還有必要?屠呦呦在多次熱提取青蒿素失敗后,果斷改用冷萃取法,一方面有機緣巧合與運氣的成分,另一方面也有受先人啟發(fā)的因素,說明不僅中醫(yī)藥本身是現(xiàn)代醫(yī)藥開發(fā)的素材,而且中醫(yī)藥典籍也是現(xiàn)代醫(yī)藥研究的寶藏。有人擔(dān)心中藥或中藥復(fù)方一旦被拆散,其藥性不再或大大減弱,反對中藥的單藥提取及其藥效研究。這種擔(dān)心是沒有必要的,畢竟拆方效果最終要靠藥效說話,而且不可能每種中藥必須配伍才會有效。

    3)屠呦呦獲獎,同行應(yīng)有怎樣的心態(tài)?青蒿素項目獲得諾貝爾獎應(yīng)該是實至名歸、貨真價實!至于對“個人功勞”還是“集體榮譽”的糾結(jié),隨著青蒿素獲得拉斯克—德貝基臨床醫(yī)學(xué)獎與諾貝爾獎也就塵埃落地了。這是主流科學(xué)評價的“游戲規(guī)則”,中國人應(yīng)該學(xué)會適應(yīng)。屠呦呦是中國青蒿素研究的杰出代表,她的獲獎是國際學(xué)術(shù)界對中國自然科學(xué)研究成就的認可和肯定,這是全體中國人的驕傲!

    4)預(yù)測諾貝爾獎及高影響力論文還有用嗎?從今年的生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎來看,湯森路透的預(yù)測再次落空。這反映出諾貝爾獎評選委員會與科學(xué)研究團隊追求的理念不同,前者更青睞實用成果,而后者多注重前沿研究,導(dǎo)致從成果發(fā)布到頒獎的相對滯后性,他們的預(yù)測或許在今后可以兌現(xiàn)。高影響力學(xué)術(shù)期刊固然集中了絕大部分高水平的研究成果,但影響因子較低的學(xué)術(shù)期刊不一定只發(fā)表低水平論文,更有可能收羅原創(chuàng)但初步的創(chuàng)新性成果,青蒿素研究中發(fā)表的論文就是鮮活的例子。

    摘編自《科技導(dǎo)報》2015年20期:16~20頁,圖、表、參考文獻已省略。

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