侵襲性真菌病高危因素研究進展

趙珊珊 張璟 姚志遠

(1.中日友好醫(yī)院皮膚科，北京100029;2.中日友好醫(yī)院感染管理辦公室，北京100029)

侵襲性真菌病 (invasive fungal disease，IFD)，又名侵襲性真菌感染(invasive fungal infections，IFIs)、深部真菌感染 (deep fungal infection，DFI)，是指侵襲深部組織和內(nèi)臟以及全身的真菌感染，包括深部組織感染和真菌血癥。我國有文獻報道［1］院內(nèi)真菌感染種類依次為白念珠菌 (39.88%)、曲霉(22.54%)、熱帶念珠菌 (13.29%)、新生隱球菌(11.56%)、光滑念珠菌 (6.36%)、近平滑念珠菌(3.47%)，青霉菌 (2.31%)及毛霉菌 (0.58%)。了解IFD的高危因素，早期識別并進行主動干預在臨床上具有重要意義。本文將對侵襲性真菌病相關危險因素及研究進展進行綜述。

1 環(huán)境危險因素

研究發(fā)現(xiàn)，真菌濃度夏高冬低，與細菌消長同步。在醫(yī)院環(huán)境中常可在通風系統(tǒng)、地毯、裝飾用的植物等處培養(yǎng)出曲霉，醫(yī)院建筑散播粉塵也是曲霉的重要來源。因此，將空氣中真菌濃度保持在＜300 CFU/m3較為安全［2］。

2 宿主危險因素

2.1 遺傳因素

最新研究發(fā)現(xiàn)，IFD的發(fā)生可能與基因易感性相關［3］，腫瘤壞死因子 αrs1800629 A等位基因通過提高體內(nèi)和體外腫瘤壞死因子α的水平而發(fā)揮抵抗曲霉感染的作用［4］。此外，編碼抗菌和免疫調(diào)制的β-defensin 1多肽的DEFB1(rs1800972)基因與易感侵襲性曲霉相關。該研究還證實TLR D299G與校正后定植指數(shù) (corrected colonization index，CCI)≥0.4的ICU高危手術患者發(fā)生真菌血癥相關［3］。

2.2 高齡

老年患者由于特殊的生理特點更容易發(fā)生念珠菌感染。年齡＞70歲，尤其是長期臥床并伴有基礎疾病如慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、腦梗塞、低蛋白血癥更容易患IFD。研究表明，老年人泌尿系統(tǒng)更容易受真菌侵襲，可能與老年人更易發(fā)生尿路梗阻、留置導尿管、并發(fā)糖尿病等慢性疾病、絕經(jīng)期婦女雌激素水平下降導致尿道黏膜發(fā)生退行性病變等因素有關。大量使用廣譜抗菌藥物是老年人發(fā)生IFD的一個主要的危險因素。此外，住院時間長(≥4 d)、病情重、合并基礎疾病多，則念珠菌感染機會大。

2.3 糖尿病

長期糖尿病、酸中毒可能感染毛霉。糖尿病相關的毛霉病中最常檢出的是米根霉，研究證實應用被動免疫法為糖尿病酮癥酸中毒的鼠接種抗-Ftr1p免疫血清可以保護其免于米根霉感染［5］。另有報道，1位56歲II型糖尿病患者由于罕見青霉屬莢膜感染，出現(xiàn)肺部霉菌球引發(fā)嚴重侵襲性真菌感染。盡管該病發(fā)生率極低，但可以擴展對青霉菌屬致病性的理解［6］。

2.4 惡性血液系統(tǒng)疾病

惡性血液系統(tǒng)疾病化療未完全緩解，異基因造血干細胞移植 (hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)特別是非全相HSCT，急性移植物抗宿主病 (graft versus host disease，GVHD)均已被證實為IFD的危險因素。急性白血病或同基因造血干細胞移植誘導或鞏固化療后長時間嚴重粒細胞減少 (＜500/μL，＞7 d)的患者是 IFD 的高危因素［7］，如果中性粒細胞減少持續(xù)3周，同時中性粒細胞計數(shù)小于 0.10×109/L，那么發(fā)病率高達 100%［8］。急性髓系白血病患者不僅中性粒細胞數(shù)目減少，而且功能異常，因而對于酵母菌或霉菌的抵抗力降低。此外，若患過IFD后又接受持續(xù)高強度的化療或者在移植前常規(guī)化療時出現(xiàn)侵襲性曲霉感染，隨后發(fā)生侵襲性曲霉病的風險仍很高。值得注意的是，接受臍帶血干細胞移植患者的危險因素與時間相關。早期(移植后30 d內(nèi))主要危險因素是中性粒細胞減少，淋巴細胞減少和黏膜損傷，晚期(移植100 d后)主要是慢性GVHD反應、惡性腫瘤復發(fā)、巨細胞病毒感染和糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑的應用［9］。最近研究發(fā)現(xiàn)HSCT后期出現(xiàn)IFD，應用非骨髓根除方法和粒細胞集落刺激因子雖然可能會降低早期IFD發(fā)生率，但會增加晚期IFD發(fā)生率［10］。

2.5 念珠菌定植

念珠菌定植是發(fā)生侵襲性真菌病的先決條件，重癥患者多部位念珠菌定植是發(fā)生侵襲性念珠菌感染的獨立危險因素。定植指數(shù)(colonization index，CI)和校正定植指數(shù) (corrected colonization index，CCI)可用于判斷患者念珠菌定植負荷。其判斷標準如下:采集患者氣道吸出物 (痰)、咽拭子、胃液、尿和直腸拭子 (糞便)5個部位的標本進行念珠菌半定量計數(shù)，咽/直腸拭子念珠菌計數(shù)≥1×102菌落形成單位 (colony forming unit，CFU)/mL，重度定植:胃液、氣道吸出物和尿念珠菌計數(shù)≥1×105CFU/mL定義為陽性。CI=同一菌種陽性檢測部位數(shù)/檢測部位總數(shù) (除外血培養(yǎng))，CCI=CI×重度定植的陽性檢測部位總數(shù)/檢測部位總數(shù) (除外血培養(yǎng))。目前認為在高危人群中，CCI≥0.4，其陽性預測可達100%，此類患者可早期給予抗念珠菌治療。研究發(fā)現(xiàn)定植指數(shù)大于等于閾值 (0.5)比念珠菌感染發(fā)生平均提早6 d，具有較高臨床預測價值，臨床據(jù)此進行念珠菌搶先治療，可以使侵襲性念珠菌感染的發(fā)生率明顯下降卻不增加耐藥率。

2.6 免疫系統(tǒng)相關的危險因素

長期服用免疫抑制劑會造成CD4+T細胞、B淋巴細胞計數(shù)下降。CD4+T細胞、B淋巴細胞計數(shù)越低發(fā)生IFD的風險越高。此外，還可能合并巨細胞病毒感染。當系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血液中C反應蛋白＞10 mg/dl時，應警惕發(fā)生 IFD的可能［11］。艾滋病合并IFD以消化道念珠菌感染為主，主要發(fā)生在CD4+T淋巴細胞計數(shù)＜100/μL的患者中。而接受高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者，雖然IFD發(fā)生率會明顯降低，但隱球菌病多見［12］。此外，部分艾滋病患者盡管抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療有效，但發(fā)生IFD時仍會出現(xiàn)CD4細胞降低 (＜200/μL)和病毒載量升高 (＞50 copies/mL)。

3 醫(yī)院相關危險因素

3.1 入住 ICU

ICU患者發(fā)生IFD將嚴重影響預后。Ostrosky-Zeichner L等［13］總結(jié)出ICU的高危因素，包括機械通氣 (入住ICU 1～3 d)和中心靜脈置管 (入住ICU 1～3 d)以及下面至少一項:完全胃腸外營養(yǎng)(total parenteral nutrition，TPN)(入住 ICU 1～3 d)、血液透析(入住ICU 1～3 d)、外科大手術 (入住ICU前7 d)、胰腺炎(脂肪酶＞1 000 IU，入住ICU 7 d)、糖皮質(zhì)激素 (＞1劑量，相當于20 mg潑尼松，入住ICU前7 d)、免疫抑制劑 (＞1劑量，入住ICU前7 d)。若出現(xiàn)嚴重腹膜炎且合并下面任意三項:女性、術中心衰、上消化道起源的腹膜炎、持續(xù)抗菌治療史，則預示腹腔液中可能會分離出酵母菌［14］。由于 Hermsen 等［15］的 NMC 公式［(1.537×應用廣譜抗真菌藥1～3 d)+(0.873×中心靜脈置管1～3 d)+(0.922×完全胃腸外營養(yǎng) 1～3 d)+(0.402×應用糖皮質(zhì)激素入住ICU前7 d～入住ICU 3 d)+(0.879×腹部外科手術)+(0.039×長期入住 ICU)，截斷值為2.45］的陰性預測值高達0.994，因此可用來排除ICU中可能發(fā)生IFD的患者。

3.2 侵襲性操作

侵襲性操作破壞了黏膜屏障的保護作用，若護理不當則更易導致念珠菌繁殖。中心靜脈置管(central venous catheterization，CVC)是引起導管相關性血流感染 (catheter related blood stream infection，CRBSI)最常見的置管方式。CRBSI主要與近平滑念珠菌相關，而非導管相關性血流感染主要與白念珠菌相關。近平滑念珠菌反復出現(xiàn)可能預示著是由CVC操作處理不當造成。CVC置管位置和拔出時間不是引起CRBSI的原因［16］。但TPN(＞4 d)和氣管插管機械通氣的持續(xù)時間 (＞48 h)卻是重要的危險因素［17-18］。對于TPN患者如果脂肪乳劑中加入含糖溶液，可能會增加念珠菌血癥的發(fā)生率［18］。

3.3 藥物

廣譜抗菌藥物使用＞5 d，泰能＞3 d或者＞3種抗菌藥物聯(lián)合應用會明顯增加IFD發(fā)生率。近期研究發(fā)現(xiàn)，IFD不僅與抗菌藥物劑量和持續(xù)時間相關，而且與類型也有重要相關性。鼠模型發(fā)現(xiàn)，阿米卡星與各種碳青霉烯類抗菌藥物如:亞胺培南、多利培南、厄他培南、美羅培南聯(lián)合應用比單獨應用碳青霉烯類更易引起鼠類腸道白念珠菌定植［19］。糖皮質(zhì)激素導致IFD的發(fā)生不僅與劑量有關，還與用藥時間長短有關。

4 小 結(jié)

IFD仍是住院患者的重要并發(fā)癥，也是造成死亡的主要原因。本文中涉及的危險因素主要包括:入住ICU，高齡，糖尿病，惡性血液系統(tǒng)疾病，念珠菌定植，侵襲性操作，應用抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等。此外，環(huán)境、遺傳因素以及免疫功能低下也可能是IFD的重要危險因素。由于國內(nèi)尚缺乏針對IFD危險因素的大樣本研究，相關數(shù)據(jù)多參考國外文獻，是否符合我國人群特征，仍需對國內(nèi)更多病例進行總結(jié)加以證實。這也有助于我們了解適合我國人群的IFD的危險因素，制定早期識別及干預防控措施，有效降低IFD的發(fā)生率和病死率。

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