硝酸舍他康唑的臨床應用研究進展

孫玉魯 張銳利 蘇芳（威海市立醫(yī)院皮膚美容科，威海264200）

硝酸舍他康唑的臨床應用研究進展

孫玉魯 張銳利 蘇芳
（威海市立醫(yī)院皮膚美容科，威海264200）

【摘要】硝酸舍他康唑（sertaconazole）是一種新型、廣譜、高效的外用唑類抗真菌藥。本文就其藥理作用、抗炎、止癢、抗真菌臨床療效及安全性評價等方面加以綜述。新的劑型?微乳凝膠，增強皮膚滲透性和存留時間，而且能減少對皮膚的刺激。外用硝酸舍他康唑治療皮膚癬菌病和淺表念珠菌感染見效快，治愈率高，療程短。根據(jù)藥代動力學，舍他康唑只需每日用藥一次，加之其止癢活性，增加了患者依從性，從而提高了臨床治愈率。最新臨床研究發(fā)現(xiàn)外用硝酸舍他康唑乳膏對脂溢性皮炎、特應性皮炎有良好的療效。

1　藥理機制

甾醇作為真菌細胞壁的重要組成部分，最重要的是麥角固醇。硝酸舍他康唑對真菌細胞壁有兩種主要的影響。一方面，同其他咪唑類抗真菌藥一樣，硝酸舍他康唑通過抑制真菌細胞壁麥角固醇的合成而產(chǎn)生抗真菌作用。另一方面，它結構中加入了獨特的親脂性苯并噻吩環(huán)結構，提高了其皮膚角質層的穿透能力，而沒有系統(tǒng)吸收，該結構與色氨酸中的吲哚環(huán)相似，利用真菌對色氨酸的需要，硝酸舍他康唑可以置換色氨酸，導致真菌細胞膜上出現(xiàn)通道和微孔，影響真菌細胞膜通透性。二者共同作用的結果使得細胞內物質泄露，如三磷酸腺苷及其他對真菌存活非常重要的物質大量流失，迅速引起真菌細胞死亡［1］。和其他類咪唑相比，其增加了對曲霉菌、皮膚癬菌、革蘭陽性細菌的抗菌能力［1］。

2　抗炎、止癢活性

皮膚癬菌或者其蛋白可以引起皮膚的炎癥反應。研究顯示一些抗真菌藥物有抗炎作用，而不依賴其抗真菌的機制，F(xiàn)rank Liebel等［2］研究了布康唑、環(huán)吡酮胺、氟康唑、硝酸咪康唑、硝酸舍他康唑、特康唑、噻康唑、酮康唑抗炎活性，只有硝酸舍他康唑能顯著減少活化淋巴細胞釋放TNF?α、IL?4、IFN?γ、IL?2和GM?CSF，抑制接觸過敏反應。硝酸舍他康唑外用于刺激接觸性皮炎的鼠模型后，組織中細胞因子TNF?α、IFN?γ、IL?2的濃度減低，炎癥反應減輕。布康唑和氟康唑在刺激性和神經(jīng)源性皮炎模型中能顯著減少炎癥反應，而硝酸舍他康唑在各種皮膚炎癥的模型中能夠發(fā)揮有效的抗炎作用。Runa Sur［3］發(fā)現(xiàn)硝酸舍他康唑能激活促進炎癥反應的p38絲裂原活化蛋白激酶，誘導產(chǎn)生環(huán)氧合酶?2（COX?2），后者能誘導產(chǎn)生前列腺素E2 （PGE2）。通過小干擾RNA技術敲除角質形成細胞的p38，能夠抑制舍他康唑誘導PGE2的釋放，由此證實PGE2的產(chǎn)生需要p38。此外發(fā)現(xiàn)舍他康唑能夠抑制活化的角質形成細胞和人外周血單核細胞（PBMCs）的炎癥因子釋放，抗PGE2抗血清或者COX?2抑制劑NS398能夠逆轉舍他康唑抑制炎癥因子釋放的效應。在十四烷佛波脂（TPA）誘導的小鼠皮炎模型中證實舍他康唑能夠抑制TPA誘導的耳水腫，而NS398能夠逆轉這一效應；通過舍他康唑處理的小鼠組織切片的生化分析，發(fā)現(xiàn)PGE2水平升高。由此證實舍他康唑通過p38?COX?2?PGE2途徑發(fā)揮抗炎作用。

皮膚和陰道真菌感染經(jīng)常有瘙癢，與局部真菌感染的嚴重程度相關，常引起劇烈的搔抓，形成瘙癢?搔抓惡性循環(huán)，導致皮膚完整性受損和皮膚屏障功能的破壞。瘙癢通過無髓鞘的感覺神經(jīng)纖維?C纖維傳導。激活的感覺神經(jīng)元能誘導神經(jīng)肽（P物質、降鈣素基因相關肽等）的釋放，神經(jīng)肽反過來作用于外周血管和免疫細胞，產(chǎn)生炎癥反應（神經(jīng)源性炎癥），特征是紅斑、水腫、灼熱、過敏癥［4］。在所研究的8種抗真菌藥物中，只有硝酸舍他康唑和氟康唑能夠顯著抑制神經(jīng)源性炎癥，提示著這些抗真菌物質有止癢的作用。此外，應用P物質誘導的鼠瘙癢模型證實硝酸舍他康能夠顯著減少搔抓反應［2］。Trichophyton［5］研究了21例足癬患者，應用2%硝酸舍他康唑乳膏，2次／d，連續(xù)7 d，通過分析生活質量評分，發(fā)現(xiàn)硝酸舍他康唑在抗真菌的同時能顯著減輕瘙癢的程度。

3　體外抗真菌活性

Carrillo?Mu?oz［6］系統(tǒng)研究了硝酸舍他康唑對皮膚癬菌（包括紅色毛癬菌，須癬毛癬菌和絮狀表皮癬菌）體外殺菌抑菌活性，結果顯示總體MIC 0．26 μg／mL，絮狀表皮癬菌MIC 0．12 μg／mL，紅色毛癬菌MIC 0．19 μg／mL，須癬毛癬菌MIC 0．73 μg／mL，對紅色毛癬菌、絮狀表皮癬菌活性更強。Car?rillo?Mu?oz等［7］還研究了250株皮膚癬菌和短尾帚霉對特比萘芬、硝酸舍他康唑、其他8種咪唑類抗真菌藥的敏感性和耐藥性，舍他康唑對87．6%的菌株敏感，在所研究的咪唑類抗真菌藥中敏感性最高，特比萘芬的敏感性94%，二者耐藥率相同（4%）。2003年Carrillo?Mu?oz等［8］研究了舍他康唑的交叉耐藥性，選用114株皮膚癬菌，這些菌株對氟康唑敏感性較差，其MIC都大于16 μg／mL，研究顯示對舍他康唑的MIC在0．01～2．0 μg／mL，特別是須癬毛癬菌、紅色毛癬菌，其MIC在0．06～2．0 μg／mL。王進［9］研究了硝酸舍他康唑軟膏體外抗真菌活性，發(fā)現(xiàn)2%硝酸舍他康唑軟膏對134株常見淺表致病真菌的MIC在0．8～12．5 μg／mL，對深部真菌卡氏枝孢霉和申克孢子絲菌的抗菌活性較差，MIC為50．0～100．0 μg／mL。

體外實驗證實舍他康唑對念珠菌有較強的殺菌和抑菌作用。Carrillo?Mu?oz等［10］研究舍他康唑、聯(lián)苯芐唑、酮康唑、益康唑、咪康唑體外抗110株念珠菌的活性，大部分菌株是從臨床上分離出來的，也包含一部分參照菌株。結果顯示：86．4%的菌株對舍他康唑敏感，耐藥的僅有1株參照白念珠菌，其余的菌株均為中度敏感，酮康唑的敏感和耐藥率分別75．5%和1．8%，咪康唑為71．8%和2．7%，益康唑63．7%和13．6%，聯(lián)苯芐唑為59．1%和5．5%。顯示舍他康唑比其他4種有更好的抗真菌活性（P＜0．001），耐藥率也比益康唑、聯(lián)苯芐唑、酮康唑低。劉軍等［11］用大鼠念珠菌性陰道炎模型研究硝酸舍他康唑栓劑的療效，結果顯示硝酸舍他康唑栓劑對白念珠菌和熱帶念珠菌引起SD大鼠念珠菌性陰道炎的治愈率為100%（5／5），停藥2周后仍保持滿意的治療效果。

4　甲穿透性、微乳凝膠劑型

Rudy Susilo等［12］應用硝酸舍他康唑甲貼劑研究了舍他康唑的指（趾）甲的穿透性、血漿濃度、使用1周后甲貼劑的殘余濃度。結果顯示舍他康唑組的指甲平均藥物濃度＞100 μg／g，大于其MIC，甲貼劑的殘余藥量測定結果顯示16%～71%的活性成分可滲入指甲，血漿中沒有檢測到舍他康唑。表明舍他康唑甲貼劑可以用于甲真菌病的治療，沒有系統(tǒng)性吸收。

Sahoo S等［13］通過體內外實驗，對比研究了硝酸舍他康唑微乳凝膠（主要是加入了卡波姆940 0．75%w／w，其他成分包括油酸8．75%w／w、吐溫80 33．35%w／w、丙二醇33．35%w／w、水24．55%w／w）和硝酸舍他康唑乳膏的皮膚滲透性和存留時間，結果顯示微乳凝膠劑型的皮膚藥物滲透能力是乳膏劑型的1．5倍多（103．26 μg vs 62．42 μg），對白念珠菌的抑菌圈分別為（23．54±0．72）mm、（16．53± 0．63）mm，而且前者沒有紅斑、水腫、瘙癢等不良反應的發(fā)生。微乳凝膠劑可能會進一步提高硝酸舍他康唑療效，減少不良反應的發(fā)生。

5　治療淺部皮膚癬菌感染和念珠菌感染的臨床療效、安全性和耐受性

皮膚癬菌病：Savin等［14］在兩項隨機、多中心、雙盲研究中（共納入588例患者）證實了2%硝酸舍他康唑治療足癬的有效性。4周后治療組和對照組相比，紅斑的癥狀和體征改善（P＜0．001），瘙癢減輕（P＝0．001）和鱗屑減少（P＜0．0046）。治療組僅有輕微的燒灼感、發(fā)紅，1周內均消退，顯示2%硝酸舍他康唑良好的安全性和耐受性。Borelli等［15］通過亞組分析研究了2%硝酸舍他康唑治療足癬，特別是趾間足癬的安全性和療效。該研究納入了92例足癬患者，主要的研究終點是病原菌的清除（通過真菌培養(yǎng)確定），次要的研究終點是臨床癥狀和體征的改善。治療4周后，88．8%（79／89）達到了主要的治療終點；大多數(shù)患者的臨床癥狀和體征得到了改善：63．7%（58／91）紅斑消失，33．0%（30／91）無脫屑，91．2%（83／91）瘙癢消失。不良反應包括輕微的燒灼感、局部皮膚發(fā)紅，發(fā)生率8．7%（8／92），無嚴重的不良反應。這些發(fā)現(xiàn)表示2%的硝酸舍他康唑在治療趾間足癬上安全性高而且療效確切。劉靜等研究了硝酸舍他康唑乳膏治療股癬的療效和安全性，共納入82例患者，按就診先后順序分成兩組，治療組外涂硝酸舍他康唑乳膏，對照組外涂硝酸咪康唑乳膏，均早晚各涂1次，3周后觀察療效及不良反應。結果顯示治療組痊愈率85．71%，對照組為65．00%，兩組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05），治療組有效率95．24%，對照組為77．50%，兩組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。不良反應：治療組1例局部有燒灼感，未見其他不良反應發(fā)生；對照組2例局部有燒灼感，4例局部發(fā)紅，經(jīng)對癥治療后均消退［16］。Shivamurthy等［17］對比研究了硝酸舍他康唑乳膏和克霉唑乳膏治療股癬的療效，共納入患者60名，治療時間為3周，根據(jù)患者的紅斑、鱗屑、瘙癢、皮損邊緣、大小等給予每個患者評分，結果顯示硝酸舍他康唑組在紅斑、鱗屑、瘙癢等癥狀改善上較克霉唑組顯著。Choudhary等［18］對比研究了2%硝酸舍他康唑乳膏和1%特比萘芬乳膏在治療局限型體癬和股癬中的療效和安全性。這是一個前瞻性、單盲、隨機對照實驗，共納入患者38名，治療時間為3周，結果顯示兩組都達到了100%臨床和病原學的治愈，均沒有紅斑、腫脹、刺痛、瘙癢等不良反應的發(fā)生。Jera?jani等［19］研究了2%硝酸舍他康唑乳膏（2次／d，共4周）、1%特比萘芬乳膏（1次／d，共2周）和1%盧立康唑乳膏（1次／d，共2周）治療體股癬的療效及安全性，共納入患者83例，62例完成實驗研究，分別為硝酸舍他康唑20例、特比萘芬22例、盧立康唑20例，在治療及隨訪中，三組患者的瘙癢、紅斑、水皰、脫屑等癥狀和體征與基線相比都有明顯改善。舍他康唑組85%瘙癢癥狀消失，特比萘芬組僅有54．6%，盧立康唑組97．1%（P＜0．05，舍他康唑組和特比萘芬組）。舍他康唑組97．1%癥狀和體征顯著改善，特比萘芬組91．2%，盧立康唑組92．9%。舍他康唑組中1例患者因出現(xiàn)疑似接觸性皮炎退出，其余患者對藥物耐受性良好。岳喜昂等對比研究了硝酸舍他康唑乳膏每日1次和每日2次治療股癬療效，共納入132例股癬患者，試驗組每晚1次外用舍他康唑乳膏，對照組早晚各1次外用舍他康唑乳膏，連續(xù)用藥4周，于治療前、用藥2周、4周及停藥后2周分別進行癥狀和體征評分。治療結束和停藥2周時，兩組的臨床療效無顯著差異（P＞0．05）。治療2周時試驗組和對照組的真菌清除率分別為82．6%和92．5%，有顯著差異（P＜0．05）；治療結束和停藥2周時試驗組的真菌清除率分別為95．9%和97．3%，對照組分別為96．4%和98．6%，均無顯著差異（P＞0．05）。結果顯示舍他康唑乳膏每天一次療法治療股癬療效好，簡便易行［20］。Weinberg等［21］對比研究了硝酸舍他康唑乳膏每日1次和每日2次治療趾間足癬療效，共納入患者32例，用藥4周，結果顯示兩種治療方法效果相當，2周時患者瘙癢明顯減輕，6周時所有患者紅斑消退，98．3%患者瘙癢癥狀消失，沒有復發(fā)，提高了患者的依從性，增加了皮膚癬菌病的治愈率。

淺表念珠菌?。弘S訪一年臨床試驗證明舍他康唑的陰道片劑或者陰道栓劑能夠清除65%～100%的患者的念珠菌，臨床療效比益康唑顯著，而且后者需要更頻繁的使用［22］。在一個單中心的開放、隨機、對照研究中（共納入40例患者）顯示單劑量的500 mg舍他康唑陰道片劑比150 mg／d，連續(xù)3 d的益康唑陰道片劑效果顯著得多，治療7 d后，接受舍他康唑的患者中95%取得完全治愈率，而接受益康唑的患者僅有39%，治療14 d后前者和后者的完全治愈率分別為89．5%和55．6%；治療7 d后，舍他康唑組真菌學治愈率（通過真菌涂片）100%，益康唑組真菌學治愈率為72．2%；治療14 d后，真菌學治愈率，前者仍然保持100%，而后者僅為77．8%，二者之間有統(tǒng)計學意義（P＝0．03）［22］。吳啟富［23］對比研究了硝酸舍他康唑乳膏和硝酸咪康唑軟膏治療兒童念珠菌病的療效和安全性，共納入100例兒童念珠菌病患兒，治療組50例，外搽硝酸舍他康唑乳膏2次／d，對照組50例，外搽硝酸咪康唑軟膏2次／d，療程7～14 d，結果顯示治療組臨床痊愈率92．00%，對照組64．00%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．01）；與對照組比較，治療組起效更快、皮疹消失時間更短（P＜0．01），不良反應少而輕，治療組局部輕度瘙癢發(fā)紅3例，對照組2例，均在1周后自行消退，未發(fā)現(xiàn)其他不良反應。Bonifaz等［24］研究了2%硝酸舍他康唑乳膏治療嬰幼兒尿布皮炎合并念珠菌感染，共納入年齡在2～22個月患兒27例，每天用藥2次，共2周，皮損處共分離3種病原體：白念珠菌占88．8%，近平滑念珠菌占7．3%，光滑念珠菌占3．2%，結果顯示88．8%患兒達到了臨床和真菌學治愈，3．7%改善，7．4%無效。3．7%的患兒有輕微的皮膚刺激，表現(xiàn)為輕微的紅斑，沒有給予特殊處理，隨著用藥刺激癥狀消失。

以上臨床研究表明硝酸舍他康唑對皮膚癬菌病、皮膚黏膜念珠菌?。ò▋和つw黏膜念珠菌?。┋熜э@著，不良反應少；能明顯減輕瘙癢，可以減少用藥頻率，增加了患者的依從性，提高了臨床治愈率。

6　脂溢性皮炎的臨床療效評價

Goldust等［25］對比研究了2%舍他康唑乳膏和1%氫化可的松乳膏治療脂溢性皮炎的療效，共納入患者138例，2次／d，共4周，結果顯示舍他康唑組治愈率85．1%，氫化可的松組僅有76．9%，停藥1個月后兩組患者均沒有復發(fā)。Lotti等［26］對比研究了2%舍他康唑乳膏和2%酮康唑乳膏治療脂溢性皮炎的療效，共納入患者132例，2次／d，共4周，結果顯示舍他康唑組治愈率85%，酮康唑組僅有48．4%，停藥1個月后兩組患者均沒有復發(fā)。Goldust等［27］采用隨機、雙盲的方法對比研究了2%舍他康唑乳膏和1%克霉唑乳膏治療脂溢性皮炎的療效，共納入患者128例，2次／d，共4周，結果顯示舍他康唑組的治愈率87．6%，克霉唑組僅有50%，停藥1個月后兩組患者均沒有復發(fā)。Goldust等［28］對比研究了2%舍他康唑乳膏和0．03%他克莫司乳膏治療脂溢性皮炎的療效，共納入患者60例，2次／d，共4周，結果顯示舍他康唑組的治愈率90%，他克莫司組的83．3%，兩者之間差異有統(tǒng)計學意義（P＝0．006）。Goldust等［29］對比研究了2%舍他康唑乳膏和1%吡美莫司乳膏治療脂溢性皮炎的療效，共納入患者60例，2次／d，共4周，結果顯示舍他康唑組的治愈率90%，吡美莫司組80%，兩者之間差異有統(tǒng)計學意義（P＝0．006）。Goldust等［30］采用隨機、雙盲方法對比研究了2%舍他康唑乳膏和1%甲硝唑凝膠治療脂溢性皮炎的療效，共納入患者156例，2次／d，共4周，結果顯示舍他康唑組的治愈率87．1%，甲硝唑組僅為56．4%。硝酸舍他康唑治療脂溢性皮炎療效確切，可以媲美弱效糖皮質激素乳膏、0．03%他克莫司乳膏、1%吡美莫司乳膏。

7　特應性皮炎的臨床療效評價

鑒于硝酸舍他康唑有抗炎、止癢、抗葡萄球菌的活性，Saki等［31］采用雙盲、雙側對比的方法研究了2%舍他康唑乳膏和1%氫化可的松乳膏治療特應性皮炎的療效，共納入患者45例，2次／d，共1個月，治療前后采用改良的SCORAD（SCORing Atopic Dermatitis）方法給予評分，結果顯示兩組在減少紅斑、腫脹、結痂、抓痕、苔蘚樣變、皮膚干燥和瘙癢等體征和癥狀上沒有顯著差別，但硝酸舍他康唑在減少總的評分方面更有優(yōu)勢（P＝0．023）。硝酸舍他康唑治療特應性皮炎效果和弱效糖皮質激素相當，而且沒有毛細血管擴張、皮膚萎縮等不良反應，是一個很好的替代治療藥物。

8　結 語

綜上所述硝酸舍他康唑是一種廣譜抗真菌藥物，對皮膚癬菌、念珠菌等有良好的抗菌活性，系統(tǒng)吸收少，有良好的安全性；新的劑型?微乳凝膠能增強皮膚滲透性和存留時間，減少對皮膚的刺激，適合局部給藥。臨床上硝酸舍他康唑每日一次外用治療皮膚癬菌病和皮膚黏膜念珠菌感染，患者依從性高，見效快，治愈率高，療程短［32］。此外，硝酸舍他康唑的抗炎活性使其在治療有紅斑、脫屑、瘙癢等炎癥明顯的皮膚癬菌病中有更好的療效?？寡?、止癢等活性還可以減少由搔抓引起的繼發(fā)性炎癥，從而減少了皮膚屏障的破壞。硝酸舍他康唑在治療脂溢性皮炎、特應性皮炎等疾病有良好的臨床療效，可以和0．03%他克莫司乳膏、1%吡美莫司乳膏相媲美，有廣闊的臨床應用前景。

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［本文編輯］ 王 飛

【關鍵詞】硝酸舍他康唑；抗真菌藥；皮膚癬菌?。粶\表念珠菌??；脂溢性皮炎；特應性皮炎

Advances in the clinical application of sertaconazole nitrate

SUN Yu?lu，ZHANG Rui?li，SU Fang
（Department of dermatology，Weihai Municipal Hospital，Weihai 264200）

【Abstract】Sertaconazole nitrate is a new broad?spectrum，efficient topical azole antifungal．This paper summarizes its pharmacolog?ical action，anti?inflammatory，antipruritic action，antifungal activity，the latest clinical efficacy and safety evaluation in the treatment of dermatophytoses，superficial candidiasis，seborrheic dermatitis and atopic dermatitis etc．Compared with miconazole，clotrimazole，terbinafine etc，sertaconazole cream can provide a better efficacy and tolerability in the treatment of skin tinea and superficial Can?didal infections．Its antipruritic action and once?daily application in the light of its pharmacokinetics increase patient adherence and the cure rate．A topical microemulsion?based hydrogel has been developed to enhance permeation of sertaconazole for effective eradica?tion of cutaneous fungal infection．The latest clinical studies suggest that sertaconazole cream may be an excellent alternative therapeu?tic modality for treating seborrheic dermatitis and atopic dermatitis．

【Key words】Sertaconazole nitrate；antifungal；dermatophytoses；superficial candidiasis；seborrheic dermatitis；atopic dermatitis ［Chin J Mycol，2015，10（4）：252?256］

［收稿日期］2015?02?07

作者簡介：孫玉魯，男（漢族），碩士，主治醫(yī)師．E?mail：sunyulu121＠126．com

【中圖分類號】R 978．5

【文獻標識碼】A

【文章編號】1673?3827（2015）10?0252?05