伊蒙菌病與不育大孢子菌病

馮佩英 陸春（廣州市中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院皮膚科，廣州510630）

伊蒙菌病與不育大孢子菌病

馮佩英 陸春
（廣州市中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院皮膚科，廣州510630）

【摘要】伊蒙菌是一種雙相真菌，可引起不育大孢子菌病和伊蒙菌病。這兩種病臨床較為少見，但近年來有報道伊蒙菌成為南非HIV感染人群主要的致病性雙相真菌，引起高度關(guān)注。自1991年我國首報1例不育大孢子菌病后，2014年廣州市新現(xiàn)2例皮膚播散性伊蒙菌病。故現(xiàn)將伊蒙菌感染的病原學(xué)、流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、實驗室診斷和治療作一綜述，以引起國內(nèi)同行重視。

【關(guān)鍵詞】伊蒙菌；雙相真菌；伊蒙菌??；不育大孢子菌病

伊蒙菌（Emmonsia）是一種雙相真菌，在自然界以菌絲相存在，而在組織中則形成特征性的大而圓形的厚壁不育大孢子（adiaspore）或小而類圓形的薄壁酵母樣細胞。不育大孢子在宿主組織中僅增大，不芽生、繁殖或游走。由伊蒙菌的不育大孢子引起的人獸共患病稱不育大孢子菌?。╝diaspi?romycosis）［1?2］，主要是一種慢性肺部疾病，常見于嚙齒類動物，偶見于人類。當伊蒙菌在宿主組織中表現(xiàn)為酵母樣細胞，而非不育大孢子時，其所引起的疾病稱伊蒙菌?。╡mmonsiosis）［3?4］，主要見于免疫低下人群，常引起播散性感染。近年來有報道［4］伊蒙菌成為南非HIV感染人群主要的致病性雙相真菌，引起高度關(guān)注。隨著國際人員交流的增多，免疫低下或缺陷人群數(shù)量的擴大，臨床將有可能遇上更多的伊蒙菌感染病例，因此對不育大孢子菌病和伊蒙菌病進行系統(tǒng)的認識以便正確診治。

1　病原學(xué)與流行病學(xué)

伊蒙菌屬在真菌分類學(xué)上歸入子囊菌亞門、散囊菌綱、爪甲團囊菌目、爪甲團囊菌科，主要包括3個菌種：新月伊蒙菌（Emmonsia crescens）、矮小伊蒙菌（Emmonsia parva）和巴斯德伊蒙菌（Emmon?sia pastueriana）［5］。1942年，Emmons和Ashburn［6］首次在美國亞利桑那州嚙齒類動物肺組織中分離出矮小伊蒙菌。該菌最初被歸類于單囊霉屬（Haplosporangium），后來學(xué)者發(fā)現(xiàn)該菌產(chǎn)孢結(jié)構(gòu)類似于芽生菌屬，因此，在1959年Ciferri和Montem?artini［7］建立1個新菌屬——伊蒙菌屬，并把矮小伊蒙菌歸于該屬。次年，新月伊蒙菌首次從阿爾伯塔省嚙齒動物肺組織中被分離出來［8］。新月伊蒙菌與矮小伊蒙菌的區(qū)別主要在于不育大孢子的大小及其最高臨界生長溫度。新月伊蒙菌最高生長溫度為37℃，產(chǎn)生壁厚達70 μm，直徑可達200～700 μm的多核不育大孢子；而矮小伊蒙菌在40℃產(chǎn)生壁厚2 μm，直徑為10～25 μm的單核不育大孢子。1998年，巴斯德伊蒙菌首次從一AIDS終末期患者皮損中分離出來［9］。該菌在組織中或37℃培養(yǎng)時主要表現(xiàn)為類圓形的芽生酵母樣細胞（直徑2～4 μm），伴少數(shù)大的厚壁細胞（直徑8～10 μm）和假菌絲。在25℃培養(yǎng)時，菌絲相的新月伊蒙菌、矮小伊蒙菌和巴斯德伊蒙菌非常相似，不可區(qū)分。在大多數(shù)培養(yǎng)基上中等速度生長，菌落呈顆粒狀、羊毛狀或棉絮狀，表面呈乳白色、黃白色或黃褐色，背面呈蒼白色。菌絲分隔、透明。分生孢子梗不分支，或有時直角分支。產(chǎn)孢細胞頂部單一或2～5個分生孢子，連接有短釘樣分生孢子柄。分生孢子透明、圓形、單細胞，個別表面稍粗糙。

新月伊蒙菌和矮小伊蒙菌分布廣泛，至少在96種哺乳類動物中分離出本菌，常見于小鼠、松鼠、田鼠、兔子等嚙齒類動物及其洞穴土壤中［1］。不育大孢子可通過感染動物的消化道排出體外，排泄物中的真菌重新生長，產(chǎn)生菌絲和分生孢子。而嚙齒類動物又可通過吸入分生孢子而被感染，形成不育大孢子菌病。春季高發(fā)，可在動物間發(fā)生流行，導(dǎo)致慢性肺部疾病，當吸入大量分生孢子時可產(chǎn)生多灶性肺部損害，嚴重者可引起動物死亡。當分生孢子的混懸液經(jīng)靜脈、皮下、腹腔和鼻內(nèi)途徑注射到各種實驗動物中均可產(chǎn)生感染，不育大孢子可形成在身體的所有軟組織，尤在肺、肝和脾中最多。不育大孢子菌病雖在嚙齒類動物傳播廣泛，但在人類發(fā)病不多見。Doby?Dobois等［3，10］于1964年首先報道1例人類的不育大孢子菌病，單一不育大孢子在氣管附近形成實質(zhì)性結(jié)節(jié)。1991年吳紹熙等［11］報道了我國首例由新月伊蒙菌引起的肺部播散不育大孢子菌病。患者江西人，車間工人，接觸較多金屬粉塵。迄今，國內(nèi)外文獻已報道病例約200例，肺部感染占68例，其中播散型有10例。播散感染者多有真菌污染的灰塵暴露史，如在農(nóng)活、木工活、車間、建筑地、清理小動物窩等期間吸入塵土等。

法國巴斯德研究所1998年報道首例伊蒙菌病，引起一意大利女性AIDS患者皮膚播散性感染［9］。因為對該致病菌的研究始于1995年，研究者為紀念微生物學(xué)家路易·巴斯德逝世100周年將致病菌命名為巴斯德伊蒙菌。隨后，有散發(fā)的巴斯德伊蒙菌感染病例報道。2011年西班牙報道1例肝移植的HIV患者皮膚系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)播散性伊蒙菌?。?2］，后經(jīng)分子生物學(xué)技術(shù)明確致病菌為巴斯德伊蒙菌［13］。近年來流行病學(xué)顯示伊蒙菌屬的致病菌種顯著增加，其中一未定種名的伊蒙菌在南非引起爆發(fā)流行［4，14?16］。研究者用LSU／ITS／Ac?tin／βtubulin／RPB8等5個基因的進化樹分析顯示該菌歸屬于伊蒙菌屬，并與巴斯德伊蒙菌近緣。該菌常溫下形態(tài)與巴斯德伊蒙菌相似，在37℃或組織中主要表現(xiàn)為酵母樣細胞（直徑2～4 μm），間有芽生細胞，無不育大孢子、厚壁細胞或假菌絲。40℃不生長。該菌主要引起HIV感染者的皮膚和肺部感染，死亡率可高達48%。目前伊蒙菌病的病原菌自然宿主、傳染源和傳播途徑等尚不清楚，有待進一步研究。

2　臨床表現(xiàn)

伊蒙菌感染的臨床表現(xiàn)形式取決于致病菌種、數(shù)量、機體免疫狀態(tài)以及病灶部位和范圍。新月伊蒙菌和矮小伊蒙菌主要引起不育大孢子菌病；巴斯德伊蒙菌和其他伊蒙菌主要引起伊蒙菌病。

2．1不育大孢子菌病

肺部不育大孢子菌病最為常見。臨床可分為孤立的不育孢子性肉芽腫和播散性肉芽腫性不育大孢子菌病兩種類型［17］。伊蒙菌分生孢子被人類吸入肺泡后可逐漸長大成厚壁的不育大孢子，其在宿主組織中不繁殖，不芽生，僅體積增大，因此不育大孢子菌病的發(fā)病取決于暴露時吸入的分生孢子數(shù)目。多數(shù)患者起病隱匿，癥狀不明顯，一般因肺部其它疾患做肺部組織活檢時偶然發(fā)現(xiàn)此病。少數(shù)患者因刺激肺泡和支氣管而引起咳嗽、血痰、胸痛。嚴重播散型感染者可出現(xiàn)發(fā)熱、干咳，呼吸困難、體重減輕和貧血，甚至呼吸衰竭。雖然免疫抑制人群易發(fā)生嚴重播散型真菌感染，近年來也有報道免疫正常人在暴露可疑新月伊蒙菌污染塵土后數(shù)周內(nèi)發(fā)生播散型肺部不育大孢子菌?。?，18］?；颊呔霈F(xiàn)干咳、高熱、胸痛、進行性呼吸困難和體重下降。肺部X線和CT檢查顯示雙肺彌散性間質(zhì)性肺炎，或播散性小結(jié)節(jié)。

不育大孢子菌病除肺部受累外，還可發(fā)生于其他臟器，如眼睛和胃腸道。2006年巴西報道兒童眼部不育大孢子菌病流行［19］。亞馬遜北部地區(qū)眼科醫(yī)生報道18例5～15歲兒童發(fā)生不明原因的以眼結(jié)節(jié)為表現(xiàn)的角膜炎引起當?shù)蒯t(yī)療衛(wèi)生部門高度關(guān)注。隨即，當局對該地區(qū)40所小學(xué)5 084名學(xué)生進行角膜病篩查，共發(fā)現(xiàn)99例慢性角膜病患兒，表現(xiàn)為角膜水腫（89%）、角膜結(jié)節(jié)（70%）、眼瘙癢（60%）。對14例角膜結(jié)節(jié)進行病理檢查，其中兩例標本發(fā)現(xiàn)直徑為200～600 μm的厚壁不育大孢子。由于調(diào)查顯示角膜病患兒多有河里潛水史，發(fā)病高峰為7～9月份干旱季節(jié)，研究者推測這一兒童眼部不育大孢子菌病流行與患兒潛水導(dǎo)致角膜輕微損傷，然后暴露于伊蒙菌污染環(huán)境而導(dǎo)致。此外，德國和捷克分別報道1例闌尾不育大孢子菌?。?］。由此可見，不育大孢子菌病感染途徑除經(jīng)呼吸道傳播外，還可經(jīng)消化道和外傷接種等途徑傳播。

迄今，僅有2例矮小伊蒙菌人類感染報道，均為AIDS患者。1993年，Echavarria等［20］報道1例同性戀男性患者發(fā)生肺外多處骨播散感染，同位素掃描骨檢查顯示左顳骨、胸骨、左撓骨、左尺骨、雙肘、雙膝、左跟骨和趾骨等多處骨髓炎改變，放射性復(fù)合物呈播散的異常積聚。腕部皮損膿液、痰液和骨髓反復(fù)真菌培養(yǎng)均陽性，分離出同一雙相真菌，并可在40℃生長。40℃血培養(yǎng)基中形成厚壁、直徑約10～25 μm的不育大孢子。經(jīng)兩性霉素B治療后，病情顯著好轉(zhuǎn)，隨訪18個月未復(fù)發(fā)。另1例［21］是以色列雙性戀男性患者，表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難，從支氣管肺泡灌洗液中培養(yǎng)出雙相真菌，37℃培養(yǎng)時不育大孢子直徑約12～15 μm。由于缺乏分子生物學(xué)診斷，病原菌是否為矮小伊蒙菌仍有待確定。有學(xué)者指出，因為不育大孢子在體內(nèi)不繁殖，引起多器官的播散性感染可能性不大［2］。

2．2伊蒙菌病

Anstead等［3］學(xué)者提議不育大孢子菌病這一病名需被正確使用，僅當組織中檢查到伊蒙菌不育大孢子時才能成立；如組織中檢查到伊蒙菌酵母樣細胞或菌絲，而非不育大孢子，則病名應(yīng)稱為伊蒙菌病。本病多見于HIV感染和器官移植等免疫缺陷或低下人群，主要侵犯皮膚系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)。首例伊蒙菌病是由巴斯德伊蒙菌引起的皮膚播散性感染［9，22］。患者為一AIDS終末期意大利女性，惡液質(zhì)狀態(tài)，嘔吐和食欲不振，鼻部、前額、軀干和四肢散布約20處圓形紅色皮損，部分伴潰瘍、結(jié)痂，但肺部檢查無異常。皮損組織中或37℃培養(yǎng)時可見多數(shù)類圓形的芽生酵母樣細胞、少數(shù)大的厚壁細胞和假菌絲。接受兩性霉素B治療2周后意外墮落死亡，沒有尸檢。Pelegrín等［12］報道由巴斯德伊蒙菌所致伊蒙菌病也表現(xiàn)為皮膚播散性感染?；颊咦蠖?、鼻部、背部和右下肢散發(fā)紅色丘疹、結(jié)節(jié)，部分中央壞死、結(jié)痂?；颊哌€伴有發(fā)熱、乏力和厭食，雖無咳嗽、咳痰、呼吸困難，但肺部X線檢查和CT檢查顯示雙肺彌散性炎癥和多發(fā)結(jié)節(jié)。2014 年12月我科診治一類似病例，患者為腎移植術(shù)后者長期服用美卓樂（甲潑尼片）、驍悉（嗎替麥考酚酯膠囊）和FK506免疫抑制劑［23］。以皮膚多發(fā)結(jié)節(jié)、糜爛、潰瘍?yōu)槭滓憩F(xiàn)，伴有發(fā)熱、乏力和干咳，隨后發(fā)生呼吸衰竭，經(jīng)兩性霉素B、伏立康唑和卡泊芬凈系統(tǒng)抗真菌治療后，病情好轉(zhuǎn)。同期，廣州市報道另1例由巴斯德伊蒙菌所致皮膚伊蒙菌病，但無肺部感染［24］。

近年來在南非患者中流行的伊蒙菌病也主要表現(xiàn)為皮膚系統(tǒng)受累，但同時可侵犯多組織、器官。Kenyon等［4］于對南非開普敦HIV患者進行系統(tǒng)性雙相真菌感染調(diào)查研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)62例深部真菌感染病例，其中24例為雙相真菌感染：伊蒙菌屬10例、組織胞漿菌4例、申克孢子絲菌4例、隱球菌屬和念珠菌屬各3例。隨后研究顯示，開普敦及周邊城市再發(fā)現(xiàn)44例伊蒙菌病患者［4，14?16］。過去5 a內(nèi)，新現(xiàn)的伊蒙菌感染病例累計至54例，其中男性32例，女性22例，HIV陽性者占51例。皮膚感染主要侵犯面部、口唇、軀干、四肢和外生殖器皮膚黏膜，皮損形態(tài)多樣，表現(xiàn)為紅色丘疹、斑塊，伴或不伴潰瘍／結(jié)痂，痂揭除后可表現(xiàn)為沼澤樣改變（boggy plaque）；也有表現(xiàn)為傳染性軟疣樣丘疹，中央有壞死、臍凹。皮損痊愈后遺留色素沉著或明顯疤痕。其他組織器官肺、肝臟、淋巴結(jié)、血液系統(tǒng)也可累及，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咳痰、體重下降、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、肝功能異常、貧血。部分患者伴發(fā)肺結(jié)核，胸片呈彌散性、間質(zhì)性浸潤。1例52歲非HIV感染患者表現(xiàn)為中樞系統(tǒng)感染，頭痛、顱內(nèi)高壓和共濟失調(diào)，影像學(xué)檢查顯示小腦占位性病變伴多發(fā)小膿腫［15］。

3　實驗室診斷

不育大孢子菌病和伊蒙菌病的確診均有賴于真菌學(xué)檢查，從臨床標本中分離出伊蒙菌是診斷的金標準。新月伊蒙菌、矮小伊蒙菌和巴斯德伊蒙菌形態(tài)學(xué)鑒別見病原學(xué)描述。肺部不育大孢子菌病痰培養(yǎng)或肺組織培養(yǎng)陽性率非常低，多依賴組織病理學(xué)檢查，常為散在或融合的肉芽腫性結(jié)節(jié)改變，內(nèi)含1個或多個不育大孢子，胞壁PAS深染，不育大孢子內(nèi)部中空，或包含PAS陽性細小嗜酸顆粒［1?2］。對于伊蒙菌病，皮損組織、血液和骨髓標本培養(yǎng)陽性率較高。Kenyon等［3］報道播散性伊蒙菌病患者中皮損培養(yǎng)陽性率100%（9／9），血液45% （5／11）。皮膚組織病理姬姆薩染色、硝酸銀染色和PAS染色可見巨噬細胞內(nèi)外芽生酵母樣細胞，直徑約2～4 μm。巴斯德伊蒙菌感染者還可見細胞外厚壁細胞和假菌絲。

血清學(xué)檢查在伊蒙菌診斷中缺乏特異性。研究提示新月伊蒙菌和矮小伊蒙菌與組織胞漿菌和皮炎芽生菌存在交叉反應(yīng)［25］。從巴斯德伊蒙菌純培養(yǎng)中提取的外抗原與皮炎芽生菌、組織胞漿菌或粗球孢子菌無交叉反應(yīng)［9，22］，但是，也有學(xué)者報道伊蒙菌與皮炎芽生菌的化學(xué)發(fā)光DNA探針有交叉反應(yīng)，而與組織胞漿菌探針無交叉［26］。

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和生物分型鑒定的需要，分子生物學(xué)方法為真菌感染提供快速、準確鑒定到種的診斷，為選擇合適的治療提供依據(jù)。對于體外培養(yǎng)率低的真菌，分子生物學(xué)技術(shù)更顯重要。很多學(xué)者運用PCR技術(shù)對ITS區(qū)和／或LSU區(qū)進行擴增，能較好對伊蒙菌進行菌種鑒定，并可區(qū)別于皮炎芽生菌、組織胞漿菌和巴西副球孢子菌等雙相真菌［4，27?28］。

4　治 療

鑒于不育大孢子菌病和伊蒙菌病散發(fā)特點，尚無明確治療方案。大多數(shù)不育大孢子菌病患者不經(jīng)治療可自愈，但嚴重感染者可出現(xiàn)呼吸衰竭，甚至導(dǎo)致死亡。新月伊蒙菌體外抗真菌藥物敏感試驗顯示分生孢子和不育大孢子對兩性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈、氟康唑和5?氟胞嘧啶MIC分別是0．06、0．12～0．25、0．06、0．5、64和8 μg／mL，僅兩性霉素B有殺菌效應(yīng)［29］。酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、5?氟胞嘧啶或兩性霉素B均有治療有效報道，但從患者的資料無法判斷抗真菌藥物治療是否改變病程。對于免疫正常的肺不育大孢子菌病患者，有學(xué)者建議在積極抗真菌治療同時使用激素以減少肺部肉芽腫炎癥反應(yīng)。

南非報道的18例播散型伊蒙菌病患者大部分接受兩性霉素B（1 mg·kg?1·d?1）治療2周，后改口服伊曲康唑維持治療，有效率67%（12／18），1／3患者無效死亡［4，14?15］。因播散型伊蒙菌病患者多為免疫功能低下或缺陷，HIV感染者，故早期診斷、早期治療和提高免疫治療尤為重要。

5　結(jié) 語

不育大孢子菌病和伊蒙菌病是少見雙相真菌病，但是隨著社會和環(huán)境的變遷，防治這類機會性真菌感染將成為當代醫(yī)學(xué)的重要課題之一。目前對伊蒙菌生態(tài)學(xué)、特殊人群流行病學(xué)調(diào)查、引起人類感染的致病機制、有效防治方案等尚有待我們進行深入研究，闡明這些問題將為不育大孢子菌病和伊蒙菌病的預(yù)防治療提供依據(jù)。

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［本文編輯］ 施 慧

·綜述·

［收稿日期］2015?02?20

通訊作者：陸春，E?mail：luliyuan＠tom．com

作者簡介：馮佩英，女（漢族），博士，副主任醫(yī)師．E?mail：fengpeiying ＠m(xù)edmail．com．cn

基金項目：中山大學(xué)青年教師培育項目（13ykpy32）

【中圖分類號】R 519．8

【文獻標識碼】B

【文章編號】1673?3827（2015）10?0245?04