美國涉及兒童研究對最小風險的評估及其對我國的啟示*

周 萍，奚益群，徐 艷，唐 燕，楊紅榮

(1復旦大學公共衛(wèi)生學院，上海 200433，zhouping@fudan，edu.cn;2上海市兒童醫(yī)院倫理委員會，上海 200040; 3上海市兒童醫(yī)院黨群工作部，上海 200040;4上海市兒童醫(yī)院門急診辦公室，上海 200040;5上海市兒童醫(yī)院科教科，上海 200040)

美國涉及兒童研究對最小風險的評估及其對我國的啟示*

周 萍1，奚益群2**，徐 艷3，唐 燕4，楊紅榮5

(1復旦大學公共衛(wèi)生學院，上海 200433，zhouping@fudan，edu.cn;2上海市兒童醫(yī)院倫理委員會，上海 200040; 3上海市兒童醫(yī)院黨群工作部，上海 200040;4上海市兒童醫(yī)院門急診辦公室，上海 200040;5上海市兒童醫(yī)院科教科，上海 200040)

通過介紹美國涉及兒童研究對最小風險的界定的相關內容和最小風險評估的內容、方法及注意事項。在此基礎上，得出了以下幾點啟示:美國對最小風險的界定值得參考，但選用“絕對標準”或“相對標準”值得研究;構建更為具體、可操作的“最小風險”評估方法是規(guī)范相關倫理評審工作的有效舉措以及涉及兒童研究風險評估中其他需關注的問題。

兒童研究;最小風險;倫理評審;風險評估

“最小風險”的概念于20世紀70年代提出，目前被廣泛應用于涉及人體的生物醫(yī)學研究的倫理評審中，成為研究項目進入快速審查通道，甚至獲準免知情同意的必要條件之一。而在涉及兒童和未成年人的研究中，大多數優(yōu)先選擇沒有超過最小風險的項目。然而，“最小風險”究竟如何界定?如何評估?至今尚未形成國際公認的標準。目前在我國，涉及人體臨床研究的倫理審查中，對“最小風險”的認定多以主觀、經驗性的判定為主，這在涉及兒童和未成年人的試驗中，尤其應引起重視與警覺?！白钚★L險”的界定與評估，美國走在國際前列。本文旨在以美國為例，總結介紹在涉及兒童和未成年人的研究中，“最小風險”的界定與評估方法，以期為我國提供借鑒與參考。

1 美國涉及兒童研究對最小風險的界定

風險，廣義上講，指潛在的傷害或潛在的某種行為或某個事件引發(fā)的傷害。［1－4］美國現行的聯(lián)邦政府法規(guī)條例對涉及人體的生物醫(yī)學研究中的“最小風險”的定義為［2］:“指研究中預期發(fā)生的傷害(harm)或不適(discomfort)的概率與嚴重性，不超過它們在日常生活中或常規(guī)生理或心理檢查中所出現的概率與嚴重性?！逼渲刑岬搅藘蓚€重要的參照標準:第一是日常生活中通常所遭遇的風險;第二是常規(guī)生理或心理檢查中所遭遇的風險。

第一個標準根據所指對象的差異，可分為“絕對標準”(absolute standard)——以“健康兒童”所經歷的日常生活風險為參照，“健康兒童”指正常的、健康的、具有平均水平的、生活在安全環(huán)境中的兒童;“相對標準”(relative standard)——指與研究人群日常生活所遭遇的風險相當的風險。［1－4］

相對于第一個標準，第二個標準具有更強的可操作性。2002年，美國人類研究保護咨詢委員會(NHRPAC)在其涉及兒童研究的報告指南中給出了建議性的常規(guī)生理與心理檢查項目，包括尿袋收集尿液、胸部X光攝片、少量頭發(fā)取樣、唾液取樣、視力檢查、聽力檢查、完全神經學檢查、標準心理學檢查等在內的幾十個項目，并對每個項目作了風險評級。如唾液取樣、視力/聽力檢查均被定為最小風險，腰穿(Lumbar puncture)被定為略高于最小風險(minor increased over minimal)，器官切片活檢被定為高于最小風險(more than a minor increased over minimal)。報告中指出風險評級是僅對單一診療程序而言，多種診療程序聯(lián)合實施或診療程序重復操作會影響風險評級。［5］

2 美國涉及兒童研究中，最小風險評估的內容與方法

涉及兒童研究中，美國提出了一些指導性的方法供倫理委員會做風險評估審查時參考。

2.1 評估內容

主要從四個方面對潛在傷害做評估:①生理，主要是指死亡、殘疾和感染等。②心理方面，如情緒、情感的變化、抑郁以及焦慮等。③社會，是否存在社會歧視，比如艾滋病的感染者。④經濟損失，包括直接經濟損失和間接經濟損失等。開展兒童臨床試驗，如果潛在的受益大于個體的風險，則可以考慮開展，如果個體的風險大于受益，則需要權衡。對以上四方面潛在傷害的分析主要從四個維度展開:①傷害的嚴重程度;②傷害發(fā)生的概率;③傷害發(fā)生與持續(xù)的時間;④公平性——即某些患病兒童是否更易被納入過多的研究項目中。［3，6，7－11］

為了盡可能降低研究風險，美國國家科學院對涉及兒童的臨床研究做風險評估時，提出了14類需關注的問題:［7］①有必要讓兒童回答本項目中所研究的問題嗎?所納入的兒童年齡段是?任何潛在的研究傷害是否與年齡有關?②本研究是否會對潛在受試兒童作篩查，排除易受研究中特定因素風險攻擊的對象?③本研究對兒童及其家庭有什么要求?研究計劃的遵從性是否值得關注?如果不遵從研究計劃行事，會產生什么風險?④是否所有的程序或干預舉措對回答本研究所提出的問題是必需的?⑤先前的實驗研究、動物研究、成人研究或其他相關數據是否已經能夠為繼續(xù)進行的涉及兒童的研究提供充分研究基礎?⑥本研究是否符合研究適宜性原則?⑦對于本研究所需納入的不同類別的兒童，他們分別可能遭遇哪些風險?是否有數據評價不同類別兒童可能遭遇的每個風險的概率和程度?⑧研究者是否收集了不良事件的資料?⑨研究負責人和成員是否有資質完成研究計劃，對潛在研究風險和不良后果做及時評估?是否有能力照顧好不同年齡段的受試兒童?⑩研究場所對受試兒童是否“友好”?能否滿足受試兒童對生理、臨床、心理和情感的需要??超過最小風險的研究，計劃中是否制定適宜的監(jiān)測受試兒童安全的策略??如果研究計劃中指出有生理或心理方面的發(fā)生突發(fā)緊急情況的風險，那么研究場所中是否配備了相應應急設施并制定有應對策略??當出現有關傷害或收益的重要發(fā)現時，本研究是否有終止點?這些終止點是否明確且適宜??有哪些措施以保護數據的機密性(收集、存儲、訪問使用權限、保存時間等)?以上這14類問題對研究者、倫理評審者都具有重要的參考價值。

2.2 評估方法

對倫理委員會而言，對具體待審批的涉及兒童研究項目，評估其干預措施、研究環(huán)境等是否不高于最小風險，更具有現實意義。2002年，美國NHRPAC所提出的建議性常規(guī)生理與心理檢查項目為評審者提供了一種參照。但面對新的干預舉措或是其他特殊情況，該如何判定?

有學者將日常生活中的潛在傷害劃分為5個量級，［3－12］依次為:①可被忽視的微小傷害(negligible harms)，指輕柔且轉瞬即逝的傷害，如短暫的焦慮、一時的惡心感，它在日常生活中發(fā)生的概率是100%;②較小的傷害(minor harms)，指在程度與持續(xù)時間上略高的傷害，如持續(xù)一天的輕微頭痛或持續(xù)幾個小時的中度暈船，它在日常生活中發(fā)生的概率大約是3%;③中度傷害(moderate harms)，程度與持續(xù)時間上呈中度，如腕關節(jié)骨折等，它在日常生活中的發(fā)生概率大約是萬分之二;④嚴重傷害(severe harms)，程序與時間更勝于中度傷害，包括造成永久性殘疾或失能，如聽力喪失，它在日常生活中的發(fā)生概率大約是十萬分之六;⑤災難性的傷害(catastrophic harms)，如死亡和持續(xù)性的植物人狀態(tài)，它在日常生活中的發(fā)生概率大約是百萬分之二。這種分類方法不僅使用與生理性的傷害分級，同樣也可擴展至社會與心理性的傷害?；谏鲜龇诸?，倫理評審委員會首先可以將項目中的干預舉措可能引發(fā)的傷害進行量級歸類，而后比較該項目的受試兒童所經歷的潛在傷害的發(fā)生概率，是否會超過在日常生活中，孩子們所遭受的同量級傷害所發(fā)生的概率，以此來判定干預舉措是否滿足最小風險，美國學者稱其為“比較分析法”(comparative analysis)。［3］

2.3 注意事項

根據美國評定最小風險指南，倫理委員會在最小風險評估中需要注意以下5點:［9－11］①堅持統(tǒng)一的風險認定準則(以不同年齡段的健康兒童的普遍情況為準則)，來評估試驗傷害的概率與嚴重程度是否不超過最低風險;②等值風險說明(equivalent risk)，研究風險應該與日常生活風險或常規(guī)生理、心理檢查風險相當，基于風險的持續(xù)性、發(fā)生的頻率、累積效應和可逆性4方面進行判定。③基于循證依據的風險判定，對研究風險等值性評估應該基于科學的、臨床的證據，避免主觀臆斷。④對最小風險的認定應該同時包括受試者保護措施的評價，倫理委員會應該基于研究計劃中所設計的受試者保護措施來評估研究風險，這些措施包括風險最小化舉措，受試者排除標準，隱私保護以及補償種類。⑤對統(tǒng)一的最小風險認定準則設置風險上限，但應該注意的是，某些適用于普通兒童的最小風險也許對特定兒童是高于最小風險的，如上文提到的對血友病兒童采血樣。

3 討論與啟示

3.1 美國對最小風險的界定值得參考，但選用“絕對標準”或“相對標準”值得研究

相比美國，我國目前在涉及兒童和未成年人的生物醫(yī)學研究中，對“最小風險”的判定多以主觀、經驗為主，若要規(guī)范相關的倫理評審工作，首先需要在我國建立起“最小風險”的內涵定義，使其制度化、法規(guī)化。對此，美國從“概率”與“嚴重性”兩個維度來定義“最小風險”的思路值得借鑒。但其中提到的“日常生活中通常所遭遇的風險”，應該以“健康兒童”(絕對標準)還是“研究兒童/未成年人群”(相對標準)為參照值得研究。目前，許多學者認為“以與研究人群日常生活所遭遇風險相當的風險”(即相對標準)作為“最小風險”的參照標準存在的問題有:如①允許高風險研究。因為這些潛在受試者在日常生活中可能遭遇高于平常人的風險，若涉及兒童的研究，將這些高危風險納入最小風險范疇，是不合時宜的。②會造成“不公正”。具有更高日常生活風險閾值的人群將被要求承擔更大風險負擔的試驗，而研究成果與收益卻會在全人群中分享，這有違“公正”原則。［1］因此，目前美國許多官方機構已經廢棄了“相對標準”。但國際上，仍然有國家采用“相對標準”，如加拿大。

“絕對標準”則被認為是符合“公正”原則，能避免“風險疊加(compound risk)”的適宜標準。但在實際操作中，也遇到了很多困難。［1］突出的問題是究竟哪些日?；顒踊蚪洑v可以納入到最小風險的度量標準?且如何測量日常生活中的這些活動所產生的風險概率與嚴重性?此外，有學者認為“絕對標準”在某些情況下太過嚴苛，如HIV疫苗試驗中，會致使納入的受試者太少，無法獲得科學的結論。［13－14］Emanuel等也認為臨床研究中最重要的倫理考量是開發(fā)受試者，因為研究的目的是獲得具有普遍性的知識，而非僅僅為受試者提供收益。［15］

兩類標準各有利弊，至今國際上也仍未形成統(tǒng)一的做法。從美國經驗，我們可以發(fā)現，對于最小風險參照標準的界定，仍以“絕對標準”為主，但仍存在具體項目具體分析的案例，如HIV疫苗試驗，血友病兒童采血等。實際評審中，我們應平衡好三大倫理準則，平衡好受試者權益與社會公眾受益的關系。

3.2 構建更為具體、可操作的“最小風險”評估方法是規(guī)范相關倫理評審工作的有效舉措

從美國的經驗來看，法制化的“最小風險”定義是相關倫理評審工作的基石，但面對實際工作中形形色色的案例，如何滿足實際工作的需要，盡可能統(tǒng)一不同倫理評審機構與評審專家的認識，美國則進一步建立了相關評審指南，從評估內容、評估方法、注意事項上提供更具體的指導。此外，美國NHRPAC經過研究還針對常規(guī)生理與心理檢查提出了具體的參考項目目錄。2005年Fisher等給出了日常生活風險的參考項目(不僅限于兒童)，如競賽性體育運動，教育類測試，求職類測試，民族類調查等7類。這些都為涉及兒童或未成年人的生物醫(yī)學研究中“最小風險”的實際案例判定，提供了有力的參照，極大地增強了風險評級的可操作性與均衡性。

由此可見，研究構建適用于我國兒童或未成年人生物醫(yī)學研究最小風險評估指南，進一步明確評估的內容維度、衡量傷害或潛在傷害大小的判定因素(如傷害嚴重程度、發(fā)生的頻率、發(fā)生與持續(xù)的時間、公平性)及各因素的評估方法，研究構建適用于我國兒童或未成年人的參考項目庫(包括常規(guī)生理與心理檢查與日常生活風險參考項目目錄)等，才能更有效確保相關“最小風險”倫理審查工作質量的可靠性與均衡性。

3.3 涉及兒童研究風險評估中其他需關注的問題

評估內容、評估方法與參考項目庫的建立，確實能夠在相當程度上提高相關“最小風險”倫理評審工作的制度化、標準化，從而增強可靠性與可操作性。然而，從美國的做法看，最小風險的評估尚無“絕對”的方法，對于“常規(guī)生理與心理診療程序”的風險評級也并非適用于所有兒童和未成年人。倫理委員會對涉及兒童研究的風險評估中，我們還必須考慮以下因素(但不止于以下兩點):①潛在受試兒童的年齡，從新生兒到十幾歲的兒童，由于年齡的不同，他們所經歷的日常生活中的風險級別也不同，因此在將最小風險與日常生活風險做參照時，需要根據不同年齡段孩子的情況，考慮最小風險的衡量。②潛在受試兒童的健康狀況，例如:一般兒童采取少量血樣為最小風險，而從血友病患兒采血，對他們的風險就大于最小風險。

汪秀琴等［16］認為針對具體的患病兒童和未成年人，何謂最小風險需要具體問題具體分析，對兒童和未成年人風險尚不明確的新藥臨床試驗肯定超過最小風險。此外，不管兒童和未成年人是否習慣于醫(yī)療干預，倫理委員會還應該考慮研究干預措施在多大程度上成為兒童的負擔，即使是能產生心理壓力的某些行為干預也可能超過了最小風險。③運用常規(guī)生理與心理檢查項目參照對研究干預措施作風險評級時，還有諸多因素需要慎重考慮。例如研究中計劃需要額外向受試者采取小劑量的組織樣本，此診療程序通常被設定為略高于最小風險，但由于需要獲取額外的組織樣本，會增加手術時間，特殊的器官或組織的獲取可能會增加出血和感染的概率，這些就會影響風險的等級。再如心理學調查(包括測試/訪談/觀察類的項目)，如果此類研究在標準化情境下實施，通常設為最小風險，但風險級數會隨著調查問題中敏感性問題的數量和敏感程度而提升，因為這些問題會增加引發(fā)不愉快回憶或情緒的概率，且調查工具或觀察時間的長度也會增加風險級數。

因此，在構建相關常規(guī)生理與心理檢查項目參考目錄時，建議針對不同年齡段的兒童分別設定項目內容與風險評級，同時對項目的干預措施做更細致的分類。即在考慮檢查項目時，還須對干預措施的實施方式、持續(xù)時間、頻次、后續(xù)可能的影響等進行評估，從而判定在具體干預方案下該檢查項目是否符合最小風險。

［1］ Kopelman LM.Minimal Risk as an international ethical standard in Research［J］.Journal of Medicine and Philosophy，2004，29(3):351－378.

［2］ Anna EW，Jan MW，Ran NS，et al.How best to define the concept of minimal risk［J］.The Journal of Pediatrics，2011，159(3):496－500.

［3］ Wendler D，Varma S.Minimal risk in pediatric research［J］.The Journal of Pediatrics，2007，149 (6):855－861.

［4］ Malik ZA.What does‘Minimal Risk’Mean for Pediatric Research?［J］.Southern Medical Journal，2008，101(7):681－682.

［5］ Final Report from NHRPAC.Clarifying Specific Portion of 45 CFR 46 Subpart D that Governs Children's Research［R］.2002.

［6］ Medical research involving children MRC Ethics Guide［Z］.2004.

［7］ Field MJ，Berman RE.The Ethical conduct of clinical research involving children［M］.Washington，D.C.，The national academies press，2004:113－145.

［8］ Caldwell P，Murphy SB，Butow PN，et al.Clinical trials in children［J］.Lancet，2004，364(9436): 803－811.

［9］ Rid A，Emanuel EJ，Wendler D.Evaluating the Risks of Clinical Research.American Medical Association［J］.2010，304(13):1472－1479.

［10］ Shah S，Whittle A，Wilfond B，et al.How do institutional review boards apply the Federal Risk and Benefit Standards for Pediatric Research?［J］.American Medical Association，2004，291 (4):476－482.

［11］ Royal College of Paediatrics and Child Health: Ethics Advisory Committee.Guidelines for the ethical conduct of medical research involving children［J］.Arch Dis Child，2000，82(2):177－182

［12］ Wendler D，Belsky L，Thompson KM，et al.Quantifying the federal minimal risk standard: implications for pediatric research without a prospect of direct benefit［J］.JAMA，2005，294 (7):826－857.

［13］ Reid L.，Krahn T..Minimal risk in the Tri－Council policy statement［J］.Health Law Journal，2007，15:469－513.

［14］ Snyder J.，Miller C.，Gray G..Relative versus absolute standards for everyday risk in adolescent HIV prevention trials:Expanding the debate［J］.American Journal of Bioethics，2011，11(6):5－13.

［15］ Emanuel，E J，Wendler D，Grady C.An ethical framework for biomedical research［M］//Ezekiel JE.，Christine CG.，Robert AC.，et al.The Oxford textbook of clinical research ethics.Oxford: Oxford University Press，2008:123－135.

［16］ 汪秀琴，熊寧寧，劉沈林，等.兒童與未成年人臨床試驗的倫理審查［J］.中國新藥雜志，2007，16(6):417－420.

Evaluation of Minimal Risk for Research Involved Children in USA and Its Enlightenment

ZHOU Ping1，XI Yiqun2，XU Yan3，TANG Yan4，YANG Hongrong5
(1 School of Public Health，Fudan University，Shanghai 200433，China，E－mail:zhouping@fudan，edu.cn;2 Ethics Committee of Shanghai Children's Hospital，Shanghai 200040，China;3 Department of Party－Masses Work，Shanghai Children's Hospital，Shanghai 200040，China;4 Outpatient Office of Shanghai Children's Hospital，Shanghai 200040，China;5 Department of Science and Education，Shanghai Children's Hospital，Shanghai 200040，China)

This article systematically introduced and discussed how to define and evaluate minimal risk for researches involved children in USA，and also discussed the assessment content，methods and matters needing attention.On this basis，this paper put forward the following enlightenment:the definition of the minimum risk is worth learning，but choose“absolute standard”or“relative standard”is worthy of further study;building more specific，actionable“minimal risk”assessment method is an effective measure to standard relevant ethical review work and other issues in research involved children.

Research Involved Children;Minimal Risk;Ethical Review;Risk Evaluation

R052

A

1001－8565(2015)02－0167－04

2014－10－21〕

〔修回日期 2015－01－26〕

〔編 輯 吉鵬程〕

上海市衛(wèi)生與計劃生育委員會“建立涉及兒童受試的臨床試驗倫理審查規(guī)范的研究”(2014HP020)

** 通訊作者，E－mail:yiqun－xi@126.com