PET/CT腦成像新藥研究發(fā)展趨勢及基于PET/CT設(shè)備的腦成像新藥研發(fā)

周克迪，王賀寧，李素瑩，孟祥溪，孫紅芳，任秋實

北京大學(xué) 工學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系，北京 100081

PET/CT腦成像新藥研究發(fā)展趨勢及基于PET/CT設(shè)備的腦成像新藥研發(fā)

周克迪，王賀寧，李素瑩，孟祥溪，孫紅芳，任秋實

北京大學(xué) 工學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系，北京 100081

分子影像是醫(yī)學(xué)診斷的一種重要手段，它可以突破傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)影像對于器官、組織成像的局限，通過引入分子探針實現(xiàn)在細(xì)胞和分子水平上的診斷[1-2]。許多重大疾病在其早期都是從細(xì)胞、基因?qū)用嫔习l(fā)展而來的，因此分子影像對于重大疾病的早診早治有著重大意義。分子影像的模式包括光學(xué)成像（Optical）、X射線斷層成像（X-Computed Tomography，X-CT）、正電子發(fā)射成像（Positron Emission Tomography，PET）、單光子發(fā)射斷層成像（Single Photon Emission Computed Tomography，SPECT）、超聲成像（Ultrasound）、磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）等等。PET/CT成像方法將PET和CT兩種成像方式融合在一起，既具有PET高靈敏度的功能成像優(yōu)勢，又可以通過CT提供的精確定位信息來彌補PET成像中分辨率低的弱點。

腦成像給神經(jīng)學(xué)家研究提供了一種較為直觀的研究手段，大腦內(nèi)部特定區(qū)域與生理功能和某些神經(jīng)相關(guān)疾病具有復(fù)雜的對應(yīng)關(guān)系，例如多巴胺受體系統(tǒng)的功能異常與很多神經(jīng)疾病的產(chǎn)生和發(fā)展高度相關(guān)。此外，腦瘤由于其所在位置為人腦內(nèi)，無論是否轉(zhuǎn)移或侵襲都對人的生命有嚴(yán)重的威脅，一旦發(fā)生都會危及生命，因而成為醫(yī)學(xué)上的難題。PET/CT可以通過放射性標(biāo)記的ML-10細(xì)胞凋亡探針對于腦瘤的放射性治療效果以及腫瘤的生物學(xué)行為進(jìn)行評估[3-4]。本文將重點介紹基于AMIC Ray-Scan 64 PET/CT成像設(shè)備的多巴胺受體藥物18F-fallypride和細(xì)胞凋亡藥物18F-ML-10的研究進(jìn)展。

1 腦神經(jīng)系統(tǒng)成像新藥研究進(jìn)展和基于AMIC Ray-Scan 64 PET/CT的臨床研究

1.1 AMIC Ray-Scan 64 PET/CT 成像系統(tǒng)

AMIC Ray-Scan 64 PET/CT是由北京銳視康科技發(fā)展有限公司（ARRAYS Medical Imaging Corp., AMIC）自主研發(fā)的人體PET/CT成像設(shè)備，它精密集成了目前最先進(jìn)的64 排CT和36環(huán)PET系統(tǒng)，共用一套檢查床和控制系統(tǒng)，具有自主研發(fā)的圖像重建和信號處理軟件。在放射性同位素探針靜脈注射到患者體內(nèi)后，一次PET/CT成像可以通過PET信號從分子功能和代謝水平上靈敏地檢測到重大疾病的早期病灶，并與CT定位進(jìn)行精準(zhǔn)符合，從而獲取有效的早期檢測。從技術(shù)參數(shù)上來看，Ray-Scan 64 PET/CT設(shè)備的系統(tǒng)靈敏度、橫斷面分辨率、軸向分辨率、散射分?jǐn)?shù)等核心性能參數(shù)與GE、Philips、Siemens等壟斷巨頭的主流機型沒有顯著差異。AMIC Ray-Scan 64 PET/CT整機已于2014年2月通過國家藥監(jiān)局的審批并獲得注冊許可證，本研究基于Ray-Scan 64 PET/CT在中國人民解放軍總醫(yī)院進(jìn)行的臨床試驗。

1.2 多巴胺受體成像

多巴胺（Dopamine，DA）是一種由腦分泌的神經(jīng)遞質(zhì)，對于大腦的情緒、愛情、成癮、獎勵機制等相關(guān)的信號傳導(dǎo)具有重要作用。多巴胺信號傳導(dǎo)功能的實現(xiàn)依賴于多巴胺受體系統(tǒng)，多巴胺受體系統(tǒng)的功能異常通常會導(dǎo)致阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease，AD）、帕金森氏癥（Parkinson’s disease，PD）、注意力缺陷多動障礙（Attention Deficit Hyperactivity Disorder，ADHD）等神經(jīng)疾病。因此，對于多巴胺受體的成像除了在對于腦與認(rèn)知的機理研究有重要作用之外，如果可以對這些疾病進(jìn)行早期診斷，就能在臨床上提早治療時間，把重大疾病扼殺在早期，從而提高治療效率；此外，還可以通過影像對治療的效果進(jìn)行評估[5]。利用PET/CT的多巴胺受體成像依賴于放射性核素標(biāo)記的多巴胺受體拮抗劑等配體分子探針在患者腦內(nèi)與內(nèi)源性的膜受體進(jìn)行特異性結(jié)合，并通過PET檢測分子探針的信號對多巴胺受體的分布、數(shù)量進(jìn)行研究。多巴胺受體D2/D3成像的拮抗劑PET分子探針有11C-raclopride，11C-NMSP，18F-FCP，18F-fallypride，11C-FLB 457等； 激動劑有11C-NPA，11C-MNPA，11C-PHNO等探針[6]。目前為止，大部分關(guān)于多巴胺D2/D3受體的研究使用的是11C-raclopride[7]，中文名為雷氯必利。但是，由于與大部分關(guān)于多巴胺D2/D3受體的親和力較低，它對于外紋狀體中多巴胺D2/D3受體的成像能力不強[8]，而多巴胺在外紋狀體的分泌與多巴胺受體系統(tǒng)的功能有重要作用。相較而言，18F-fallypride具有更高的親和力，可對外紋狀體中分泌的多巴胺進(jìn)行研究；而且18F核素具有更長的半衰期，可以適用于較長時間的成像或?qū)崟r觀測。

1.318F-fallypride的臨床PET/CT研究

18F-fallypride作為一種對多巴胺受體D2/D3成像的PET探針，被廣泛應(yīng)用于多巴胺在紋狀體和外紋狀體分泌的研究。Nagano-Saito等利用18F-fallypride探針通過PET成像研究環(huán)境刺激對于外紋狀體區(qū)域多巴胺分泌的影響[9]。此前的動物實驗已驗證了環(huán)境的刺激可以顯著影響多巴胺的中腦皮層通路，但沒有對人體的研究。Nagano-Saito等對11例健康男性志愿者進(jìn)行了PET腦成像，從圖像上發(fā)現(xiàn)生理刺激使18F-fallypride在內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)背部（dmPFC）的攝取顯著降低，并伴隨有心率的提高，為環(huán)境刺激影響人腦mPFC多巴胺的分泌提供了證據(jù)。

Slifstein等通過18F-fallypride與多巴胺受體D2/D3結(jié)合的PET成像研究了安非他命（Amphetamine）對于多巴胺受體系統(tǒng)的影響[6]。Slifstein等對15例健康志愿者在0.3 mg/kg安非他命刺激后對腦部紋狀體和外紋狀體區(qū)域進(jìn)行PET成像，圖像上發(fā)現(xiàn)安非他命的效果在紋狀體中的腹側(cè)紋狀體、蒼白球和后殼核可以明顯檢測到，在紋狀體的其他區(qū)域并不明顯，受到安非他命影響的區(qū)域小于采用11C-raclopride成像的研究結(jié)果。另外，在海馬區(qū)、杏仁核、黑質(zhì)等外紋狀體區(qū)域也觀測到了明顯的差異，但在皮層的信號由于信噪比較低，無法進(jìn)行觀測。

Guo等通過43例肥胖測試對象的18F-fallypride多巴胺受體D2成像，研究腹內(nèi)側(cè)紋狀體信號與食物獎勵和激勵機制的關(guān)系[10]。個人的肥胖和減肥的困難程度的個體差異通常被認(rèn)為是由于食物獎勵機制中多巴胺D2受體信號的傳導(dǎo)和個人飲食習(xí)慣導(dǎo)致的。在Guo等通過對43名體重指數(shù)（BMI）在18～45 kg/m2范圍內(nèi)的被測試者進(jìn)行18F-fallypride PET掃描，結(jié)果發(fā)現(xiàn)暴飲暴食和體重指數(shù)與多巴胺D2受體在背和側(cè)紋狀體的結(jié)合力正相關(guān)，而與腹內(nèi)側(cè)紋狀體的結(jié)合力負(fù)相關(guān)。這些結(jié)果表明肥胖的人暴飲暴食的飲食習(xí)慣與多巴胺神經(jīng)電路信號傳導(dǎo)的變化具有明顯對應(yīng)關(guān)系。

Jansen等對12例雙側(cè)前庭功能減退（Bilateral Vestibular Failure，BVF）患者和13例健康志愿者對照進(jìn)行了18F-fallypride PET/MRI腦成像，來研究多巴胺受體D2/D3功能異常對于BVF的影響[11]。結(jié)果表明，BVF患者在顳頂枕皮層兩側(cè)的多感官前庭皮層和視覺運動敏感區(qū)（MT/ MST）、紋狀體和右丘腦的D2/D3受體結(jié)合能力比健康對照低約40%。觀測到的這些多感官前庭皮層網(wǎng)絡(luò)區(qū)域和基底節(jié)D2/D3受體結(jié)合能力的下降可能暗示著由于缺乏外周前庭的輸入導(dǎo)致多巴胺受體的下調(diào)，進(jìn)而影響多巴胺信號的傳導(dǎo)。

在基于AMIC Ray-Scan 64 PET/CT的腦神經(jīng)系統(tǒng)成像新藥臨床研究中，我們利用18F-fallypride對15名健康志愿者（8男7女）進(jìn)行了PET/CT成像研究。在注射2.96 MBq/kg的自主合成的18F-fallypride藥物1 h后行PET/CT檢測，通過AMIC Ray-Scan 64 PET/CT圖像重建和處理后，可以從圖像上看到紋狀體區(qū)域內(nèi)的尾狀核和殼核在左右兩側(cè)分布均勻、對稱，外紋狀體區(qū)域中黑質(zhì)和紅核的圖像清晰。

2 腦腫瘤治療評估藥物和基于AMIC Ray-Scan 64 PET/CT的臨床研究

2.118F-ML-10的臨床PET/CT研究進(jìn)展

腦腫瘤是神經(jīng)外科最常見的疾病，除了腦原發(fā)瘤之外，其他惡性腫瘤的腦轉(zhuǎn)移也是最常見的轉(zhuǎn)移方式之一[12]。惡性腫瘤從單個基因突變到轉(zhuǎn)移侵染的發(fā)生過程非常復(fù)雜，而且由于其高度的異質(zhì)性，在早期進(jìn)行診斷的難度很大。由于腦結(jié)構(gòu)的特殊性、功能的復(fù)雜性和地位的重要性，腦腫瘤的發(fā)生原因更加難以推斷，并且腦腫瘤的發(fā)生通常會威脅到人的生命，并且更難以在早期診斷并治療。對于良性腫瘤，臨床治療通常采取手術(shù)的方案；而對于惡性腫瘤，通常需要采用放射性治療或化學(xué)治療來輔助治療。但由于血腦屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）的特殊結(jié)構(gòu)，一些化療藥物無法進(jìn)入到腦內(nèi)，所以應(yīng)用受到限制，而放療就成為了主要的輔助治療手段。

放射性治療的原理主要是以高能粒子束破壞腫瘤結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡，而某些化療的作用也是使腫瘤細(xì)胞凋亡。凋亡是細(xì)胞的程序性死亡，通過對比治療前后對細(xì)胞凋亡的成像可以評價腫瘤治療的效果。18F-ML-10是一種小分子（分子量：206 Da）的PET探針，靶向細(xì)胞膜上凋亡相關(guān)的特征生物靶分子。Ziv的研究團(tuán)隊驗證了18F-ML-10在體內(nèi)沒有顯示出明顯的與其他組織或器官的非特異性結(jié)合，且具有較快的經(jīng)腎清除速率[13]；并于2011年第一次將18F-ML-10用于人體試驗，驗證了18F-ML-10探針在體內(nèi)的高穩(wěn)定性[3]。Allen等通過對比10例患者在治療前后的18F-ML-10-PET成像和治療后6～8周MRI的解剖圖像結(jié)果，發(fā)現(xiàn)PET成像中凋亡細(xì)胞與MRI對于腦部損傷的成像結(jié)果相吻合，證明18F-ML-10可以在治療后的早期對全腦放療的效果進(jìn)行有效評估[4]。

2.218F-ML-10成像面臨的挑戰(zhàn)及AMIC Ray-Scan 64 PET/CT的臨床研究

雖然18F-ML-10可以對凋亡細(xì)胞進(jìn)行準(zhǔn)確成像，但我們在進(jìn)行臨床應(yīng)用時仍存在一些問題，例如，在定量分析對比治療前后的圖像時發(fā)現(xiàn)治療后的凋亡細(xì)胞信號位置和治療前的信號不能吻合，治療前有些部位的信號反而高于治療后的信號等等不符合預(yù)期的結(jié)果。這主要是因為凋亡是一個短暫的過程，因此僅憑一次成像很難說明哪些凋亡細(xì)胞是由于放療引起的，而哪些信號是來源于腫瘤細(xì)胞的自身凋亡。Oborski等通過4個患者的18F-ML-10對治療前后信號分析后發(fā)現(xiàn)有些患者治療后細(xì)胞凋亡信號進(jìn)行了“重新分布”，隨后進(jìn)行的像素分析發(fā)現(xiàn)經(jīng)過治療后腫瘤的周邊凋亡信號增強，而腫瘤中心的凋亡信號減弱。由于腫瘤周邊在治療前幾乎沒有產(chǎn)生凋亡信號，而腫瘤中心區(qū)域在治療前就已經(jīng)有較高的自身凋亡信號，因此可以將因治療產(chǎn)生的凋亡細(xì)胞和腫瘤自身的凋亡區(qū)分開來[14]。

在基于AMIC Ray-Scan 64 PET/CT的腦腫瘤成像新藥臨床研究中，我們已對10例患者進(jìn)行了治療前、后的18FML-10成像研究，通過AMIC Ray-Scan 64 PET/CT的圖像，通過治療前后的凋亡信號的對比進(jìn)行了放射性治療效果的評價。通過18F-ML-10的臨床研究，我們發(fā)現(xiàn)PET/CT的雙模態(tài)成像雖然可以同時提供腫瘤的凋亡和腦的解剖信息，但在分析和處理結(jié)果時，我們?nèi)孕韪嘈畔⑦M(jìn)行相互補充和印證，從而實現(xiàn)對腫瘤進(jìn)行全面評估。

2.3 腦腫瘤治療的精確評估需要依靠多模態(tài)成像

腫瘤的異質(zhì)性是研究腫瘤發(fā)生機理的重要阻礙，其表現(xiàn)為：它們由不同亞型的腫瘤細(xì)胞構(gòu)成，這些腫瘤細(xì)胞有不同的基因型和表現(xiàn)型，因而具有不同的生長速率、分化程度。因此，我們無法僅通過對某一指標(biāo)或單一生物靶分子進(jìn)行成像來獲得腫瘤生理活動的精確信息。多模態(tài)成像是指通過一次成像對于不同標(biāo)記物的信號實現(xiàn)同時采集，從而獲取多個維度的信息。Lu等發(fā)明并裝配了第一臺小動物四模態(tài)分子影像設(shè)備，包括了CT、PET、SPECT和熒光分子成像（Fluorescence Molecular Imaging，F(xiàn)MI）[15]。在對于腦腫瘤治療評估的應(yīng)用中，除了可以提供凋亡細(xì)胞的定量研究之外，還可以通過對多種生物靶分子進(jìn)行成像來獲取腫瘤的多種生物學(xué)行為信息。因此，多模態(tài)成像可以從多個角度來對腫瘤的治療效果評估進(jìn)行復(fù)合的評價。

3 總結(jié)與展望

對于人腦的分子影像為腦功能的研究和腦腫瘤的治療提供了更加直觀的平臺。利用AMIC Ray-Scan 64 PET/CT設(shè)備對18F-fallypride和18F-ML-10成像的臨床研究證明了Ray-Scan 64 PET/CT設(shè)備具有較高的成像質(zhì)量和可靠性以及藥物的應(yīng)用價值。PET/CT腦神經(jīng)成像新藥18F-fallypride的研發(fā)有利于在紋狀體和外紋狀體多巴胺受體D2/D3的功能研究和相關(guān)疾病的診斷；18F-ML-10對于腫瘤細(xì)胞凋亡的顯像可以提供腦腫瘤放射性治療效果的早期評估。多模態(tài)成像對腦腫瘤的生物學(xué)特征可以提供更加全面的信息，從而對治療效果進(jìn)行更加精確的評估，也有利于對腦腫瘤的早期診斷。

致謝

該項目由國家重大科學(xué)儀器專項（2011YQ030114），國家基礎(chǔ)研究計劃973項目（2011CB707500），國家自然科學(xué)基金 （11104058）和河北省自然科學(xué)基金 （A2011201155）支持。

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R&D Trends of New Drugs for PET/CT Brain Imaging and R&D of New Drugs for Brain Imaging Based on the PET/CT System

ZHOU Ke-di, WANG He-ning, LI Su-ying, MENG Xiang-xi, SUN Hong-fang, REN Qiu-shi
Department of Biomedical Engineering, College of Engineering, Peking University, Beijing 10081,China

腦部分子影像對于腦功能和神經(jīng)疾病發(fā)病機理研究以及早期診斷有重大意義，多巴胺受體系統(tǒng)與人的情緒、愛情、成癮、獎勵機制和一些疾病有重要的聯(lián)系。本文以新型腦神經(jīng)多巴胺受體D2/D3顯像劑18F-fallypride為例，探討了18F-fallypride的研究發(fā)展和應(yīng)用趨勢，并應(yīng)用自主研發(fā)的AMIC Ray-Scan 64 PET/CT成像系統(tǒng)對15例健康志愿者進(jìn)行了臨床研究，圖像上觀測到紋狀體和外紋狀體的信號清晰，藥物分布均勻、對稱。此外，腦腫瘤細(xì)胞凋亡顯像劑18F-ML-10新藥可對腦腫瘤的放射性治療效果進(jìn)行評估，本文綜述了18F-ML-10臨床應(yīng)用的發(fā)展，并對10例腦瘤患者接受放射性治療前后的細(xì)胞凋亡情況進(jìn)行了對比評估，并通過圖像對放射性治療給出評價。

腦成像；分子影像；PET/CT；腦腫瘤；神經(jīng)

Brain molecular imaging plays an important role in investigations on the function of brain and mechanism of neural diseases. The dopaminergic receptor system is closely related with emotion, love, addiction, incentives, many diseases and disorders. Hereby, taking18F-fallypride as an example of novel dopamine receptor D2/D3 probes visualizing the Dopamine D2/D3 receptors in striatal and extra-striatal areas, this paper reviews the trends of R&D(Research and Development) and clinical applications of18F-fallypride, and investigates18F-fallypride with 15 healthy volunteers’ brain imaging by using the self-innovated AMIC Ray-Scan 64 PET/CT. The result shows a homogeneous and symmetrical distribution of signal in striatal and extra-striatal areas, indicating that the18F-fallypride, as well as Ray-Scan 64 PET/CT, has demonstrated an excellent performance in dopamine receptor imaging. Additionally, this paper also reviews the progress of clinical uses of18F-ML-10, a molecular probe to visualize apoptosis. Besides, 10 patients with brain tumorsare investigated by18F-ML-10-PET/CT imaging pre- and post- radiation with AMIC Ray-Scan 64 PET/CT, in order to evaluate the effect of treatments.

brain imaging; molecular imaging; PET/CT; brain tumors; neural system

R197.39

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2015.04.003

1674-1633(2015)04-0011-04

2015-03-02

國家重大科學(xué)儀器專項（2011YQ030114），國家基礎(chǔ)研究計劃973項目（2011CB707500），國家自然科學(xué)基金（11104058），河北省自然科學(xué)基金（A2011201155）。

任秋實，教授。

通訊作者郵箱：renqsh@coe．pku．edu．cn