和肽素在心血管疾病臨床應(yīng)用中的研究進展

隋希喆 于紅玖 呂 田 楊明暉 (大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院干部綜合科，遼寧 大連 116011)

精氨酸加壓素(AVP)主要生理作用為抗利尿、縮血管、加強記憶、調(diào)節(jié)免疫、調(diào)節(jié)體溫及調(diào)節(jié)子宮肌層收縮等〔1～4〕。人體內(nèi)能與AVP結(jié)合的受體分別有V1a、V1b和V2，AVP通過與其對應(yīng)的受體結(jié)合而發(fā)揮不同的生物學作用:①AVP通過作用于血管平滑肌上的V1a受體引外周血管收縮;②通過作用于腦垂體前葉的V1b受體促腎上腺皮質(zhì)激素分泌;③通過作用于腎集合管的V2受體起到抗利尿作用〔5～7〕。AVP水平反映機體急性生理壓力，是許多危重疾病發(fā)生的預(yù)警因子，對患者的病情、預(yù)后評估有一定的作用〔8〕。由于AVP分子半衰期短、在體外不穩(wěn)定、易與血小板大量黏附而被清除，體外檢測復(fù)雜，限制了其臨床應(yīng)用，而和肽素的發(fā)現(xiàn)解決了這一難題〔9，10〕。和肽素作為后葉加壓素原C末端片段，在體內(nèi)與AVP同源等量分泌，與AVP相比其性狀穩(wěn)定、不受血小板影響、方便檢測，故可作為替代AVP的生物學標記物〔11，12〕。近年來越來越多的學者研究發(fā)現(xiàn)和肽素在心血管疾病的鑒別診斷和預(yù)后等方面有一定價值。

1 和肽素的測定及正常值

血漿或血清和肽素在體外室溫下至少可穩(wěn)定存在7 d。溫度為4℃的情況下，在含有乙二胺四乙酸(EDTA)、肝素、枸櫞酸的血漿中可穩(wěn)定存在14 d，在-80℃的溫度中則可以保存80 d〔13〕。此外，只需要50 μl的血漿就可以通過放射免疫測定法迅速檢測。Morgenthaler等〔14〕采用酶聯(lián)免疫吸附法對359名健康人群和肽素水平進行檢測，均值為 4.2 pmol/L(1～13.8 pmol/L，95%可信區(qū)間在 4 ～4.4 pmol/L)。2008年國內(nèi)學者通過放射免疫分析法測定健康人群和肽素的平均值為11.06 pmol/L(3.71 ～ 22.00 pmol/L)〔15〕。

2 和肽素在心血管疾病中的臨床應(yīng)用

2.1和肽素與急性冠狀動脈綜合征(ACS)ACS包括ST段抬高型心肌梗死(STEMI)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)和不穩(wěn)定型心絞痛(UA)，STEMI和NSTEMI統(tǒng)稱為急性心肌梗死(AMI)。AMI嚴重時可出現(xiàn)致死性心律失常、休克、心臟破裂、乳頭肌功能失調(diào)、室壁瘤等并發(fā)癥，?？晌＜吧?。目前ACS主要依據(jù)病史、心電圖及連續(xù)監(jiān)測心肌標志物做出初步診斷。而心肌肌鈣蛋白(cTn)是目前臨床應(yīng)用最普遍的判斷心肌損傷的生物學標志物，分為TnI和TnT兩個心肌亞型，但通常在癥狀出現(xiàn)4～6 h后開始在血漿中可測得，影響了早期診斷的價值。近兩年高敏肌鈣蛋白(hs-cTn)的問世提高了傳統(tǒng)cTn敏感性及特異性的不足，可以較cTn更早地做出心肌損傷、壞死的正確診斷，降低NSTEMI的誤診率和漏診率，但仍有一定的局限性。最近越來越多的研究〔16～18〕表明，和肽素在AMI早期便開始升高，比cTn升高更早，和肽素與cTn結(jié)合可以提高AMI陽性預(yù)測值，有利于疾病的早期診斷。

Lipinski等〔19〕隨機抽取了14項調(diào)查內(nèi)的平均年齡是62歲的9 244例患者的資料，研究發(fā)現(xiàn)AMI患者比非AMI患者有更高的和肽素水平，二者有統(tǒng)計學差異，但單獨應(yīng)用和肽素診斷AMI價值并不確切。此外，不論是和肽素與傳統(tǒng)cTn結(jié)合，還是與hs-cTn結(jié)合，對疾病診斷的敏感性、陰性預(yù)測值還是陰性率均有明顯改善，但根據(jù)受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)分析，和肽素與傳統(tǒng)cTn結(jié)合對于AMI的診斷要優(yōu)于與hs-Tn的結(jié)合。研究還發(fā)現(xiàn)隨著和肽素濃度增加，死亡率也隨之提高，認為和肽素可以識別患者死亡的風險。Keller等〔20〕對1 386例疑似ACS患者(其中299例為AMI)進行研究，發(fā)現(xiàn)和肽素在AMI發(fā)生后即上升到頂峰，0～3 h內(nèi)變化幅度最大，而聯(lián)用和肽素和TnI對于AMI的陽性預(yù)測值最高。此外，包括1 967例胸痛患者的多中心大型臨床觀察性試驗〔21〕，即和肽素有助于急性心肌梗死患者的早期發(fā)現(xiàn)(CHOPIN)研究證實:二者聯(lián)合檢測在提高AMI陰性預(yù)測值的同時，明顯縮短了診斷的時間(1.8～3 h)，表明同時測定和肽素及TnI可有助于排除非AMI患者，為患者的救治爭取更多的時間，降低病死率，并節(jié)省了人力、物力及財力。與STEMI相比，由于NSTEMI心電圖表現(xiàn)的特殊性，更容易出現(xiàn)漏診，造成嚴重的后果。Charpentier等〔22〕通過研究641例胸痛患者，發(fā)現(xiàn)將TnI和和肽素結(jié)合有助于提高NSTEMI診斷的正確率。而另一項研究將全球急性冠狀動脈事件注冊(GRACE)分數(shù)低(＜108)、Hs-TnT(＜14 ng/L)及和肽素(＜14 pmol/L)作為排除非ST段抬高型ACS(NSTE-ACS)的標準，結(jié)果測得三者相結(jié)合陰性預(yù)測值為99%，表明上述方法可以更有效排除NSTE-ACS〔23〕。

湯蓓等〔24〕分析研究血漿和肽素濃度對其住院期間主要不良心臟事件(MACE)的預(yù)測價值，發(fā)現(xiàn)和肽素和TnI是STEMI患者住院期間MACE的獨立危險因素，根據(jù)ROC AUC分析顯示二者濃度對STEMI患者住院期間發(fā)生的MACE均有顯著預(yù)測價值，血漿和肽素濃度ROC AUC顯著大于TnI，故檢測該指標有助于臨床早期預(yù)測住院期間發(fā)生MACE的機會。閆小菊等〔25〕對97例 AMI患者進行6個月的隨訪，同樣發(fā)現(xiàn)發(fā)生MACE患者和肽素水平比未發(fā)生MACE者明顯升高，而第3天血漿和肽素水平是預(yù)測AMI患者近期預(yù)后的有效指標之一，因此認為和肽素水平持續(xù)升高可以提示AMI患者預(yù)后不佳及MACE發(fā)生可能性的增加，對AMI患者預(yù)后價值的預(yù)測有一定意義。

近期有大量研究表明和肽素可以反映冠脈病變嚴重程度，王曉菲等〔26〕對疑似AMI的110例患者進行研究發(fā)現(xiàn):3支病變血漿和肽素水平明顯高于單、雙病變，但單、雙支病變組差異無統(tǒng)計學意義。故考慮血清和肽素水平與冠狀動脈病變程度呈正相關(guān)，和肽素升高程度可反映冠狀動脈病變嚴重。此外郭艷等〔27〕對84名AMI患者研究得出下結(jié)論:①AMI患者和肽素在發(fā)病4 h開始升高，6 h后逐漸下降，明顯早于TnI的升高時間;②主干病變的和肽素水平高于三支、雙支、單支病變者，三支、雙支病變者高于單支病變，而三支與雙支病變之間無統(tǒng)計學差異，相反TnI對于左主干、三支、雙支、單支病變間均無統(tǒng)計學意義。因此，和肽素水平可反映冠心病患者冠狀動脈病變的嚴重程度，可作為冠狀動脈病變診斷的輔助指標之一。也有研究發(fā)現(xiàn)癥狀出現(xiàn)2 d時的和肽素水平可以判斷心肌梗死面積大小，并且與AMI發(fā)生4個月時的心功能有關(guān)，可以用于預(yù)測患者預(yù)后情況〔28〕。

曾有學者提出了和肽素可以作為區(qū)分應(yīng)激性心肌病(TTC)和AMI無創(chuàng)性的生化指標。但經(jīng)過Burgdorf等〔29〕試驗否定了這一假說，表明冠狀動脈造影，仍然是區(qū)別二者絕對必需的檢查。而和肽素在AMI早期診斷價值上仍存在一定爭議，有待進一步研究證實。

2.2和肽素在心力衰竭(HF)中的作用 目前臨床上HF的診斷多依靠B型利鈉肽原(BNP)、N末端 B型利鈉肽原(NT-proBNP)及心臟彩超等輔助檢查手段，但對于早期、無癥狀、左室射血分數(shù)(LVEF)正常患者，單一檢測不能完全正確評價心功能情況，往往會發(fā)生誤診、漏診。最近有很多研究表明AVP與HF的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系，機制如下:①激活血管平滑肌細胞V1R受體，引起外周動脈收縮，使心臟后負荷增加;②激活心肌細胞V1R受體，上調(diào)心肌細胞蛋白質(zhì)引起心肌肥厚，從而加速心室重構(gòu);③激活冠狀動脈V1R受體，刺激冠狀動脈血管收縮，導(dǎo)致心肌缺血，進一步加重HF;④激活腎臟V2R受體，導(dǎo)致水潴留，增加左心前負荷并引起低鈉血癥。另外，由于AVP的釋放受心房牽張力的調(diào)控，HF時心房牽張受體的敏感性下降，使AVP的釋放不能受到相應(yīng)的調(diào)控，從而使血漿AVP濃度升高〔30〕。閆青葉等〔31〕對108例慢性 HF(CHF)患者進行和肽素測定，結(jié)果顯示CHF患者血漿和肽素、NT-proBNP濃度顯著高于健康人，CHF患者心功能Ⅲ級+Ⅳ級組和肽素水平顯著高于Ⅰ+Ⅱ級組，且CHF患者血漿和肽素濃度在不同LVEF組的差異有統(tǒng)計學意義，并隨LVEF的降低而增加。和肽素濃度分別與肌酐、NT-proBNP呈顯著正相關(guān)，與LVEF呈負相關(guān)，說明檢血漿和肽素水平變化對HF病人診斷及病情嚴重程度評估具有一定的臨床意義。

有資料表明HF患者血漿和肽素水平的升高是判斷重度HF預(yù)后的理想指標，預(yù)測死亡的價值優(yōu)于 BNP。Neuhold等〔32〕對786例HF患者(心功能分級為Ⅰ～Ⅳ)進行和肽素和NT-proBNP測定，發(fā)現(xiàn)隨著心功能等級的增加，和肽素與BNP濃度逐漸增加，并得出和肽素水平是紐約心臟協(xié)會(NYHA)Ⅱ～Ⅲ級病死率的唯一有效預(yù)測指標。Alehagen等〔33〕對470例社區(qū)有HF癥狀的老年人進行13年的隨訪，以死亡為終點，結(jié)果顯示血漿和肽素和NT-proBNP的升高與終末事件風險的增加均密切相關(guān)，而NT-proBNP聯(lián)合和肽素與心血管死因的相關(guān)性更加明顯，與趙玉清等〔34〕及Miller等〔35〕的研究結(jié)果一致。

多項研究〔36，37〕表明，聯(lián)合檢測和肽素及 hs-TnT、NT-proB-NP水平能更準確地對HF這些患者的病情嚴重程度、危險分層及預(yù)后都有很好的臨床價值。但也有專家認為在診斷或未診斷冠心病的老年男性患者中，NT-proBNP較和肽素更能作為HF發(fā)生的危險因素分層預(yù)測指標〔38〕。

2.3和肽素和青少年原發(fā)性高血壓的關(guān)系 近期Littlejohn等〔39〕發(fā)表了有關(guān)AVP對高血壓機制的有一定影響，認為AVP是影響血壓最重要的血管活性物質(zhì)之一，通過作用于AVP的V1R和(或)V2R受體起到調(diào)節(jié)體液分泌及血管緊張度而發(fā)揮作用。為了評估血清和肽素在青少年原發(fā)性高血壓的作用，Tenderenda-Banasiuk等〔40〕研究84例11～18歲青少年兒童，得出以下結(jié)論:①高血壓組血清和肽素水平高于健康兒童，和肽素水平與24 h收縮壓和舒張壓的標準差評分及夜間血壓負荷呈正相關(guān)，而健康人群中的白大衣性高血壓，和肽素水平也有可能高于正常;②分析高血壓組和對照組的和肽素水平，發(fā)現(xiàn)和肽素在性別分布上存在顯著差異，男性患者和肽素水平明顯高于女性患者;③血漿和肽素水平與尿酸水平、蛋白尿、甘油三酯、體重指數(shù)(BMI)等代謝綜合征指標呈正比。說明和肽素不僅與血壓水平有關(guān)，而且代謝綜合征的指標有關(guān)，有望成為預(yù)測青少年高血壓和代謝綜合征的生物學標志物。

2.4和肽素在肺動脈高壓(PAH)上的應(yīng)用 Nickel等〔41〕回顧性研究92例首次診斷為PAH的患者，得出以下結(jié)論:PAH患者比右心室血流動力學正常患者的血漿和肽素明顯升高，且基礎(chǔ)和肽素水平與NYHA分級、6 min步行距離、NT-proBNP、肌酐和腎小球濾過率相關(guān)。PAH患者開始治療后的和肽素水平較前下降，和肽素水平與生存時間相關(guān)，是死亡率的獨立預(yù)測因子。該研究表明和肽素可能會成為提示PAH預(yù)后不良的獨立預(yù)測指標。

2.5和肽素與主動脈瓣狹窄(AS)目前有大量研究表明在AS患者體內(nèi)NT-proBNP濃度升高，而Mizia-Stec等〔42〕發(fā)現(xiàn)在AS患者體內(nèi)血漿和肽素濃度也有一定程度的升高，機制可能是由于左心室收縮壓增加和收縮期射血時間延長導(dǎo)致冠脈動脈血流量減少所致。該研究觀察了64例左心室收縮功能正常的AS患者，發(fā)現(xiàn)AS患者的平均血清和肽素濃度明顯高于對照組，而重度AS患者(瓣口面積=0.67 cm2)血漿和肽素高于中度AS患者(瓣口面積=1.40 cm2)，而AS組的NT-proBNP也明顯高于健康對照組，但和肽素水平與NT-proBNP水平二者間無相關(guān)性。此外，該研究表明血清和肽素水平與主動脈瓣面積、瓣口面積、左室重量指數(shù)、主動脈瓣鈣化相關(guān)，與LVEF、左室舒張末期容積無關(guān)。根據(jù)ROC表明和肽素是可用來判斷AS嚴重程度的生物學標記物，最佳界值為354 pg/ml。該項研究為和肽素作為一種退行性標志物在心臟瓣膜病的診斷方面起到了很大的作用。

2.6和肽素與心律失常 CHF患者可以通過心室重構(gòu)、心室壁張力增加、腎上腺素能的活化和AVP系統(tǒng)的增強等機制引發(fā)惡性心律失常和心臟猝死，和肽素與心律失常的關(guān)系在一定程度上取決于左室功能，有研究發(fā)現(xiàn)這種關(guān)聯(lián)在調(diào)整左室功能參數(shù)如LVEF后依然存在，表明在非HF患者中和肽素與心律失常的發(fā)生也存在一定關(guān)系。另外腎上腺素能的活化與內(nèi)源性壓力有關(guān)，和肽素水平可以反映內(nèi)源性壓力，因此認為和肽素對于不是由HF誘導(dǎo)的心律失常發(fā)生風險的預(yù)測及疾病的治療方面有一定意義，但上述理論仍有待于大規(guī)模試驗證實〔43，44〕。

綜上，和肽素作為一種可替代AVP的新型生物學標記物在心血管疾病的危險分層、早期診斷及預(yù)后生存等方面具有更廣闊的應(yīng)用前景，有望在將來成為與TnI、BNP等其他指標聯(lián)合應(yīng)用診斷心血管疾病的預(yù)測指標。但由于目前和肽素在心臟疾病的多中心、大樣本的臨床研究較少，在診斷方面仍存在很多爭議，有待進一步研究證實。

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