輕度認(rèn)知障礙情景記憶損傷的神經(jīng)心理學(xué)研究進(jìn)展

王維丹 劉 煒 汪永光 曹日芳 (杭州市疾病預(yù)防控制中心精神衛(wèi)生所，浙江 杭州 3002)

輕度認(rèn)知障礙(MCI)指介于正常老化與癡呆之間的一種認(rèn)知缺損狀態(tài)，表現(xiàn)為與年齡和教育程度不相稱的認(rèn)知功能減退，但不影響日常生活能力，并尚未達(dá)到癡呆的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)〔1〕。許多研究表明每年大約有10% ～15%的MCI患者轉(zhuǎn)變?yōu)榘V呆，其中絕大部分轉(zhuǎn)化為阿爾茨海默病(AD)〔2〕。作為MCI的分型，遺忘型輕度認(rèn)知障礙(aMCI)最易轉(zhuǎn)變?yōu)锳D。

情景記憶是指以時(shí)間和空間為坐標(biāo)對(duì)個(gè)人親身經(jīng)歷的、發(fā)生在一定時(shí)間和地點(diǎn)的事件(情景)的記憶，又可以分為兩個(gè)部分，有關(guān)事件內(nèi)容的記憶稱為項(xiàng)目記憶，有關(guān)事件背景的記憶稱為來源記憶〔3〕。情景記憶是MCI和AD最突出的認(rèn)知損害領(lǐng)域〔4〕，從1972年提出到現(xiàn)在，已成為記憶研究中的一個(gè)熱點(diǎn)〔5〕。研究提示，隨著年齡的增加，AD情景記憶的損害程度明顯大于正常老年人〔6〕;aMCI情景記憶成績(jī)?cè)降?，其轉(zhuǎn)變?yōu)锳D的可能性越大〔7〕;情景記憶的監(jiān)測(cè)障礙可能有利于MCI的早期診斷〔8〕。因此，研究情景記憶損傷的特點(diǎn)對(duì)發(fā)現(xiàn)MCI具有重要意義。以往有關(guān)MCI和AD的研究主要采用心理學(xué)測(cè)驗(yàn)、病理解剖學(xué)檢查、行為實(shí)驗(yàn)等傳統(tǒng)的神經(jīng)心理學(xué)研究方法。隨著現(xiàn)代神經(jīng)影像學(xué)和神經(jīng)電生理學(xué)技術(shù)的發(fā)展，找到更為敏感的神經(jīng)心理學(xué)指標(biāo)成為這一領(lǐng)域的重要內(nèi)容。本文對(duì)近年來MCI情景記憶相關(guān)的神經(jīng)心理學(xué)研究做一綜述。

1 情景記憶的神經(jīng)機(jī)制

中顳葉(包括海馬、海馬旁回、內(nèi)嗅皮層、鼻周皮層等)和前額葉、扣帶回、楔前葉及顳頂聯(lián)合區(qū)是情景記憶相關(guān)的重要區(qū)域，它在不同水平與額葉相互作用〔4〕。海馬是情景記憶信息在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)傳入、傳出纖維的匯聚中心，額葉負(fù)責(zé)信息的存入和取出，扣帶回后部則涉及情景記憶的成功提取〔9〕。盡管情景記憶的編碼和提取存在部分共同的激活腦區(qū)，但兩者相應(yīng)的神經(jīng)機(jī)制有所差異〔10〕。一般認(rèn)為，大腦左半球尤其是海馬與情景記憶編碼關(guān)聯(lián)，右半球尤其是前額葉皮層則更多負(fù)責(zé)情景記憶的提取〔11〕。從項(xiàng)目記憶和來源記憶的角度，項(xiàng)目記憶主要依賴顳葉的內(nèi)嗅皮質(zhì);而來源記憶可能主要依賴額葉〔12〕。

2 MCI情景記憶的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)

目前標(biāo)準(zhǔn)化的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)中并沒有專門針對(duì)情景記憶的測(cè)驗(yàn)，對(duì)情景記憶的測(cè)查一般采用兩種方法，一是用神經(jīng)心理量表中記憶相關(guān)的一個(gè)或多個(gè)分量表，二是專門針對(duì)情景記憶編制測(cè)試任務(wù)。在測(cè)驗(yàn)的方式上有紙筆測(cè)驗(yàn)和計(jì)算機(jī)程序測(cè)試。

Li等〔13〕通過韋氏記憶量表中文修訂版中的邏輯記憶部分測(cè)試aMCI的情景記憶，Anderson等〔14〕則采用以下量表:加利福尼亞詞匯學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)中的短延時(shí)自由回憶、短延時(shí)線索回憶、長(zhǎng)延時(shí)自由回憶、長(zhǎng)延時(shí)線索回憶測(cè)驗(yàn);韋氏記憶量表修訂版中的邏輯記憶、詞匯測(cè)驗(yàn)、視覺測(cè)驗(yàn)。這兩項(xiàng)研究結(jié)果均表明aMCI的情景記憶成績(jī)顯著低于健康對(duì)照組。汪青松等〔15〕將Brewer〔16〕和 Gabrileli等〔17〕的方法進(jìn)行修改，用計(jì)算機(jī)測(cè)試程序?qū)φ＠夏耆撕蚆CI患者進(jìn)行情景記憶編碼和提取的測(cè)試，結(jié)果表明患者組情景記憶編碼正確率和提取正確率均顯著低于正常老年組，但編碼正確率下降百分比高于提取正確率下降百分比，提示MCI情景記憶編碼和提取均存在不同程度的損害，而編碼的損害更明顯。謝丹丹〔18〕采用圖片誘發(fā)情景記憶的記憶錯(cuò)誤和情景記憶知道感判斷(FOK)的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試方法探討aMCI情景記憶錯(cuò)誤產(chǎn)生的神經(jīng)心理學(xué)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)記憶監(jiān)測(cè)障礙(高估)也是引起患者情景記憶錯(cuò)誤增加的原因。

3 MCI情景記憶的事件相關(guān)電位(ERP)研究

ERP能記錄大腦活動(dòng)的詳細(xì)變化，借助定位技術(shù)獲得更多有關(guān)空間和源定位的信息，它良好的“鎖時(shí)”效應(yīng)使腦電生理活動(dòng)與腦心理加工過程的結(jié)合能在1 ms的精度內(nèi)解決，因此可被用作精神與神經(jīng)障礙患者認(rèn)知功能的標(biāo)識(shí)〔19〕。研究證實(shí)MCI的ERP研究能揭示臨床癥狀出現(xiàn)前的神經(jīng)心理學(xué)改變，改進(jìn)AD早期探測(cè)與診斷〔20〕。新舊效應(yīng)是情景記憶領(lǐng)域用ERP技術(shù)研究的重要方面。左頂葉新舊效應(yīng)、右前額新舊效應(yīng)和左側(cè)負(fù)新舊效應(yīng)是與再認(rèn)相關(guān)的3種ERP成分。MCI和AD患者在口頭〔21，22〕和視覺〔23〕再認(rèn)任務(wù)中表現(xiàn)出一種相對(duì)不存在的頂葉效應(yīng)，這反映出情景記憶的顯著損傷〔24〕。

根據(jù)再認(rèn)記憶的雙加工理論〔25〕，再認(rèn)記憶判斷有熟悉和記住兩種意識(shí)狀態(tài)。熟悉的啟發(fā)式加工足夠做出正確的項(xiàng)目再認(rèn)判斷，但成功的來源記憶則要求有意識(shí)的記憶提取〔26〕。盡管aMCI的再認(rèn)能力顯著受損已得到很多行為學(xué)研究的驗(yàn)證〔27〕，但有關(guān)這類患者記憶熟悉性受損的證據(jù)并不一致。ERP研究將記憶熟悉性與新舊效應(yīng)相聯(lián)系。Broughton〔28〕認(rèn)為頂區(qū)N400新舊效應(yīng)的缺失可能反映了aMCI基于熟悉的再認(rèn)能力受損，該結(jié)果得到幾項(xiàng)以圖片為實(shí)驗(yàn)材料的研究結(jié)果〔29～31〕的支持，但與另一些以詞匯作為實(shí)驗(yàn)材料的研究〔14，32〕結(jié)論相反。Ally等〔30〕認(rèn)為不同的刺激材料是造成aMCI記憶熟悉性受損不同結(jié)論的原因，并提出提取監(jiān)控的增強(qiáng)可能引起患者對(duì)圖片的熟悉性有所增加〔27〕。另一項(xiàng)研究則表明，增強(qiáng)對(duì)圖片的概念加工能強(qiáng)化其熟悉性的完整〔33〕。

除了N400新舊效應(yīng)，P600作為對(duì)異常情景記憶敏感的ERP成分也受到了研究者的關(guān)注。在詞匯重復(fù)測(cè)驗(yàn)中，早期MCI患者 P600 潛伏期較健康對(duì)照組延長(zhǎng)〔22〕。Olichney等〔34〕的研究表明P600在MCI與情景記憶密切相關(guān)的幾個(gè)腦區(qū)(如海馬，鼻外、扣帶回和腹側(cè)前額葉)都有產(chǎn)生。Taylor等〔20〕認(rèn)為情景記憶編碼和提取的損傷使P600有發(fā)生變化的可能性。

4 MCI情景記憶的磁共振成像(MRI)、功能MRI(fMRI)和正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET)研究

MCI及輕度AD區(qū)別于健康人的情景記憶加工與大腦解剖結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系尚未完全清楚。近年來，神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)在這類研究中的應(yīng)用得到顯著發(fā)展。

MRI技術(shù)的發(fā)展使得檢查大腦解剖特點(diǎn)改變及辨別早期AD 累及腦區(qū)成為可能〔35〕。Nordahl等〔36〕使用MRI將一組 MCI患者分類為白質(zhì)超強(qiáng)度型MCI和海馬萎縮型MCI，這兩類患者與控制組相比在情景記憶任務(wù)上的損傷并無顯著差異，但白質(zhì)超強(qiáng)度型MCI在詞匯測(cè)試和空間工作記憶能力和注意控制加工上受損。Balthazar等〔37〕采用腦MRI體素為基礎(chǔ)的形態(tài)學(xué)做MRI分析以評(píng)估aMCI與AD聽覺詞匯學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)成績(jī)與灰質(zhì)密度之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)二者在測(cè)驗(yàn)各階段涉及的大腦皮層結(jié)構(gòu)相同，學(xué)習(xí)和延遲回憶與中央前額葉和海馬相關(guān)密切，而再認(rèn)與丘腦核、尾狀核，尤其是左側(cè)結(jié)構(gòu)相關(guān)密切。

fMRI以其卓越的時(shí)、空分辨率和無創(chuàng)傷性，成為當(dāng)前最先進(jìn)、使用最廣泛的腦功能成像技術(shù)〔38〕，它能對(duì)AD和MCI早期大腦功能改變做出非擴(kuò)散性的探測(cè)。Bai等〔39〕用功能相關(guān)分析法來檢查aMCI組和正常對(duì)照組的情景記憶提取網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)aMCI在涉及前額葉、顳葉、頂葉和小腦的一個(gè)網(wǎng)絡(luò)中其海馬回的功能連通性顯著低于對(duì)照組，而在與更分散的大腦區(qū)域的功能連通性顯著高于對(duì)照組，且這些區(qū)域與海馬回功能連通性的增加與情景記憶的成績(jī)呈顯著負(fù)相關(guān)。aMCI在記憶提取期間表現(xiàn)出不同類型的功能連通性，可能為預(yù)測(cè)其向AD轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)提供新的依據(jù)。Trivedi等〔40〕發(fā)現(xiàn)在再認(rèn)階段，aMCI內(nèi)嗅皮層體積和情景記憶任務(wù)期間的fMRI激活性之間的關(guān)系相對(duì)于健康對(duì)照組發(fā)生了改變。Clément等〔41〕揭示了MCI疾病嚴(yán)重性與情景記憶編碼、提取加工相關(guān)的大腦激活之間的關(guān)系。他們?cè)贛CI組和健康老人組詞匯學(xué)習(xí)和再認(rèn)測(cè)試階段進(jìn)行fMRI掃描，發(fā)現(xiàn)兩組在編碼時(shí)腦皮層激活的類型不同。MCI組左腹外側(cè)前額葉激活增多，在已知AD結(jié)構(gòu)欠缺或代謝減退的區(qū)域激活減少;而提取階段兩組無顯著差異。因此可以推斷MCI大部分記憶相關(guān)皮層網(wǎng)絡(luò)改變?cè)诰幋a階段發(fā)生，在疾病相關(guān)皮層(顳區(qū))激活減少的同時(shí)，前額葉產(chǎn)生了補(bǔ)償機(jī)制。Trivedi等〔42〕的研究發(fā)現(xiàn)，相比對(duì)照組，aMCI組在有意項(xiàng)目編碼(之后被再認(rèn))時(shí)在右側(cè)海馬激活更多，但在前額葉激活更少;在再認(rèn)階段對(duì)新刺激無意編碼時(shí)在中顳葉和前額皮質(zhì)激活減少，表明aMCI大腦激活的不同隨情景記憶不同階段而調(diào)整。這些結(jié)果可能有助于澄清MCI大腦激活改變相關(guān)的一些爭(zhēng)議性結(jié)果。

利用PET獨(dú)特的符合成像技術(shù)，能直接反映病變的特定部位和代謝特征。Desgranges等〔43〕用MMSE將MCI患者分為輕微損傷組和嚴(yán)重?fù)p傷組。輕微損傷組患者海馬旁回和壓后皮質(zhì)顯著相關(guān)，這與AD早期Tau蛋白分布改變和記憶相關(guān)網(wǎng)絡(luò)一致，而嚴(yán)重受損組主要涉及左側(cè)顳葉新皮質(zhì)(與語義記憶有關(guān))。這表明當(dāng)情景記憶輕度受損時(shí)，邊緣功能仍然足以促進(jìn)其余的性能。Forsberg等〔44〕研究發(fā)現(xiàn)淀粉質(zhì)的PET示蹤劑匹茲堡復(fù)合物B(PIB)顯示了AD和健康控制組之間在記憶相關(guān)腦區(qū)的明顯差異。MCI的PIB保留和腦脊液Aβ1～42，之間存在相關(guān)，總的Tau蛋白和情景記憶之間也存在相關(guān)。Chételat等〔45〕用兩個(gè)情景記憶測(cè)驗(yàn)評(píng)估，將MRI和PET相結(jié)合對(duì)MCI無意識(shí)編碼和提取能力進(jìn)行研究，結(jié)果顯示患者情景記憶編碼和提取的損傷都與海馬區(qū)域灰質(zhì)密度下降有關(guān)。編碼測(cè)試成績(jī)與海馬的正?；糠秩莘e效應(yīng)-經(jīng)修正的大腦葡萄糖代謝率(ncCMRglc)相關(guān)，而提取測(cè)驗(yàn)成績(jī)只與后扣帶回區(qū)域ncCMR-glc相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)表明代謝和結(jié)構(gòu)關(guān)系之間存在部分分離。

5 展望

綜上所述，盡管MCI情景記憶損傷的神經(jīng)心理學(xué)研究取得了一定的成果，部分研究已經(jīng)深入到細(xì)胞突觸水平、蛋白分子水平，但尚未完全澄清其神經(jīng)機(jī)制。在目前研究的基礎(chǔ)上，需關(guān)注以下幾個(gè)方面:①目前評(píng)定情景記憶的量表大多是包含多項(xiàng)試驗(yàn)的詞語學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)，屬于內(nèi)容性記憶即項(xiàng)目記憶的范疇，未涉及來源記憶，而MCI來源記憶普遍受損，因此開發(fā)兼具項(xiàng)目記憶與來源記憶測(cè)查的量表將為評(píng)估情景記憶受損程度提供更為敏感的工具。②目前對(duì)MCI來源記憶和項(xiàng)目記憶受損特征的ERP及fMRI研究較少;且未深入探究MCI來源記憶與項(xiàng)目記憶各自在編碼和提取上的特點(diǎn)與健康老年人的異同;很少有研究涉及記憶材料性質(zhì)與來源對(duì)MCI來源記憶和項(xiàng)目記憶分別產(chǎn)生怎樣的影響，今后的研究可以選取與日常生活密切相關(guān)的材料進(jìn)行探討。③將ERP、MRI、fMRI及PET中的兩種或多種技術(shù)相結(jié)合，可獲得更高的空間分辨率和更高的時(shí)間分辨率，因而可對(duì)神經(jīng)活動(dòng)的空間和時(shí)間模式上做出更精確的分析。研究表明FMRI與ERP相結(jié)合時(shí)對(duì)探測(cè)AD和MCI時(shí)空功能改變更有效〔11〕。未來的研究可嘗試2種以上的技術(shù)以發(fā)現(xiàn)更精準(zhǔn)的生物標(biāo)記運(yùn)用于MCI的識(shí)別。④對(duì)MCI的干預(yù)研究尚屬前沿，國(guó)外有研究人員對(duì)MCI進(jìn)行針對(duì)性的情景記憶干預(yù)，但國(guó)內(nèi)還沒有相關(guān)研究，如何結(jié)合多種識(shí)別指標(biāo)發(fā)展出適合中國(guó)MCI患者認(rèn)知干預(yù)也是值得思考的研究方向。

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