成年內源性神經前體細胞增殖、分化、定向遷移的可能機制

成年內源性神經前體細胞增殖、分化、定向遷移的可能機制

章潔1潘治斌2徐仁伵1

(南昌大學基礎醫(yī)學院生物化學與分子生物學教研室，江西南昌330046)

關鍵詞〔〕內源性神經前體細胞；增殖；分化；定向遷移；機制

中圖分類號〔〕R741.02〔

基金項目：國家自然科學基金資助項目(No.30560042，81160161)

通訊作者：徐仁伵 (1969-)，男，博士生導師，教授，主任醫(yī)師，主要從事肌萎縮側索硬化和帕金森病發(fā)病機制和防治的相關研究。

1南昌大學第一附屬醫(yī)院神經內科

2九江市第一人民醫(yī)院神經科

第一作者：章潔 (1981-)，女，講師，博士，主要從事肌萎縮側索硬化和帕金森病發(fā)病機制和防治的相關研究。

神經前體細胞(NPCs)具有三個極其重要的特征〔1〕：(1)能自我更新，擁有理論上無限產生后代的能力；(2)是增殖性的細胞，能持續(xù)有絲分裂；(3)是多潛能細胞，能分化為中樞神經系統(tǒng)(CNS)不同的神經外胚層譜系，包括大量不同的神經元和神經膠質亞型。根據McKay〔2〕的定義，成年大腦內的多潛能NPCs/神經祖細胞是增殖性細胞，其自我更新能力比神經干細胞(NSCs)更局限，可分化為至少兩種不同的細胞譜系；而譜系特有前體/祖細胞是指那些只能分化為某一種細胞譜系(如神經元、星形膠質細胞、小膠質細胞、少突膠質細胞)的細胞。前體細胞是一個較為寬泛的概念，在McKay等的定義里〔1，2〕，前體細胞是指發(fā)育過程中任何一個先于另一個細胞出現的細胞，所以NPCs既包括多潛能的NSCs、祖細胞，還包括譜系特有的神經祖細胞、前體細胞。本文將就成年內源性NPCs增殖、分化、定向遷移的可能機制作一綜述。

1成年CNS內源性NPCs增殖、分化、定向遷移

成年CNS內源性NPCs增殖、分化、定向遷移是指從NPCs產生功能性神經細胞的過程〔3〕。傳統(tǒng)觀念認為這個過程只存在于哺乳動物胚胎和圍生階段〔4〕。Altman等〔5〕的研究第一次開創(chuàng)性地提供了解剖學證據，證明在出生后大鼠海馬體內存在新產生的齒狀回顆粒細胞。Paton等〔6〕首先證實成年鳴禽前腦尾側新紋狀體的背內側部確有新神經元的形成，并且這些新生的神經元在CNS內發(fā)生了功能性的整合。Richards等〔7〕創(chuàng)造性地建立了體外培養(yǎng)成年哺乳動物腦內NSCs的方法，不僅證實了成年哺乳動物腦內存在NSCs，還為體外建立NSCs系提供了可能。一種核苷酸類似物溴脫氧尿嘧啶核苷(BrdU)作為譜系示蹤劑的應用，使成年內源性NPCs增殖、分化、定向遷移的研究領域發(fā)生了質的飛躍，并最終確證在幾乎所有哺乳動物包括人類大腦內有長達終生的持續(xù)神經發(fā)生的存在〔8〕。當前人們公認的事實是：生理狀態(tài)下成年哺乳動物的內源性NPCs增殖、分化、定向遷移局限于大腦兩個區(qū)域，即海馬齒狀回的顆粒下區(qū)(SGZ)和側腦室外側壁的腦室下區(qū)(SVZ)，它是一個動態(tài)、協(xié)調的過程，受各種生理、病理、藥理刺激的調節(jié)。生理狀態(tài)下成年CNS其他區(qū)域內的內源性NPCs增殖、分化、定向遷移極其有限，但能被損傷激活〔9〕。SGZ和SVZ兩區(qū)域NPC最大的區(qū)別在于SGZ區(qū)NPCs不能長距離遷移，而位于SVZ的NPCs可以長距離遷移，這使得SVZ的NPCs區(qū)別于海馬NPCs成為研究神經細胞增殖、遷移和分化的最佳模型〔10〕。新的齒狀回顆粒細胞產生于SGZ，而新神經元產生于SVZ并沿吻側遷移流(RMS)朝嗅球區(qū)遷移分化為嗅覺中間神經元〔11〕。

1.1成年SVZ區(qū)內源性NPCs的增殖、分化、定向遷移

1.1.1SVZ區(qū)NPCs的種類大多數學者認為只有來源于SVZ的細胞才能自我更新并產生神經元和神經膠質細胞〔12〕。在成年哺乳動物SVZ區(qū)，共有四類細胞：室管膜細胞(E型細胞)、星形膠質細胞(B型細胞)、過渡-擴增細胞(TAC)(C型細胞)和成神經細胞(A型細胞)〔13，14〕。室管膜細胞分布在側腦室壁，有多根運動纖毛，其擺動可參與控制側腦室的腦脊液流動。位于SVZ區(qū)的神經膠質酸性蛋白(GFAP)表達陽性的星形膠質細胞能產生新神經元和少突膠質細胞〔15〕，也能產生被稱作TAC的NPCs，擔當了干細胞的角色。TAC被認為是介于成體干細胞與其終末分化子細胞之間的一類祖細胞或前體細胞〔16〕，增殖活躍，能產生成神經細胞。成神經細胞形成鏈式聚集體，循RMS朝嗅球區(qū)遷移、分化。因為缺乏相應的特殊標志物，成年SVZ區(qū)NPCs的鑒別和分類仍很困難，但GFAP+的星形膠質細胞能表達諸如Musashi，LeX/ssea-1，Sox2，Id和Nestin等NSCs標志物〔13，17～19〕。

1.1.2SVZ區(qū)的內源性NPCs增殖、分化的調節(jié)幾種胞外信號及其下游通路協(xié)同調節(jié)SVZ區(qū)NPCs的增殖和分化。側腦室狹窄的空間里排列著眾多SVZ區(qū)NPCs，NPCs間近距接觸并相互作用，影響彼此的增殖狀態(tài)。例如，NPCs表面的碳水化合物能調節(jié)成年SVZ區(qū)NPCs間的相互作用，碳水化合物連接蛋白(Galectin-1)是各種NPCs的關鍵調節(jié)物，由成年SVZ區(qū)GFAP+的星形膠質細胞分泌〔20〕。Galectin-1缺乏將減少SVZ區(qū)的NPCs增殖，而注入外源性Galectin-1將激活其增殖，這表明Galectin-1能積極調節(jié)SVZ區(qū)NPCs的增殖。酪氨酸激酶受體-配體系統(tǒng)對于NPCs間的相互作用也很重要，如酪氨酸激酶受體(EphA/B)，雖然其下游信號分子未知，但已得知受體本身是在SVZ區(qū)表達并能調節(jié)NPCs增殖〔21〕。

Notch信號途徑是許多細胞間相互作用的另一關鍵因素。在胚腦發(fā)育階段，Notch是維持NPCs最具決定性的調節(jié)劑。Dlk1是一種Notch配體，在出生后SVZ區(qū)的GFAP+星形膠質細胞內表達，并能維持NPCs〔22〕。即使是在成年大腦內，Notch信號活動依然能在SVZ區(qū)的GFAP+星形膠質細胞內被觀察到。在表達nestin的細胞里，Notch信號途徑的組分之一Rbpj的條件性敲除能導致SVZ區(qū)NPCs的徹底丟失〔23〕。SVZ區(qū)NPCs內的Notch信號途徑也受外界因素調節(jié)，例如，增強的表皮生長因子(EGF)受體(EGFR)信號同時降低了SVZ區(qū)Notch1的表達和GFAP+NSCs的數量，但增加了TAC的數量，說明在Notch和EGFR通路間的相互作用調節(jié)了NSCs/NPCs數量的平衡。此外，色素上皮衍生因子由SVZ區(qū)室管膜細胞和血管分泌，能在Notch活動較弱的GLAST+Sox+的NPCs內增強依賴Notch的靶基因的轉錄，包括Hes1和Egfr，證明了成年SVZ區(qū)NPCs的血管調節(jié)由Notch信號介導。

NPCs廣泛地分布于SVZ區(qū)并能產生各種類型的嗅腦神經元，它們可能有清楚的區(qū)域專一性。Shh信號途徑局限于成年SVZ區(qū)的腹側區(qū)域，是早期神經發(fā)育腹軸的決定因素，也決定了NPCs的腹側專一化，這些NPCs能在嗅球區(qū)產生特殊的神經元后代〔24〕。 胚腦發(fā)育過程中背軸的決定因素-成骨蛋白(BMP)信號途徑也被認為與成年SVZ區(qū)的內源性NPCs增殖、分化、定向遷移相關〔25〕，雖然這一途徑是否決定NPCs的背側專一化還不清楚。Shh、BMP等通路進行的區(qū)域專一化能調節(jié)NPCs的增殖，有助于神經元后代的多樣性。

Wnt蛋白是哺乳動物神經發(fā)育過程中重要的可溶性調節(jié)劑，它有兩條清楚的下游通路。經典的Wnt通路由β-catenin介導，β-catenin同時起著細胞骨架成分和轉錄因子的作用。在缺乏Wnt刺激時，β-catenin會被酪蛋白激酶Ⅰ和糖原合成酶液酶3(GSK3)β磷酸化，并持續(xù)被泛素蛋白酶系統(tǒng)降解。 然而，Wnt介導的GSK3β的抑制作用阻止了β-catenin的降解，隨之非磷酸化的β-catenin移位到胞核，促進對發(fā)育有重要作用的基因的轉錄。應用Axin抑制蛋白2(Axin2)-d2增強型綠色熒光蛋白小鼠可在體內監(jiān)測到β-catenin的激活，經典的Wnt/β-catenin信號途徑在成年SVZ區(qū)的星形膠質細胞和TAC內被激活〔26〕，注射攜帶了活化型β-catenin或高度選擇性GSK3β抑制劑的逆轉錄病毒均可激活Wnt/β-catenin信號途徑，促進TAC的增殖，最終導致嗅球區(qū)新神經元數量的增加。這些結果表明Wnt/β-catenin信號途徑能在成年SVZ區(qū)積極調節(jié)NPCs的增殖。

另一方面，非經典Wnt通路由Wnt/平面細胞極性(PCP)信號途徑介導，通過c-Jun氨基末端激酶(JNK)和Rho GTP酶調節(jié)細胞骨架的動態(tài)變化和細胞極性。Diversin是存在于哺乳動物的、與果蠅PCP蛋白Diego同源的一種蛋白，是經典與非經典Wnt通路的組分。Diversin能在新生和成年SVZ和齒狀回區(qū)的成神經細胞內表達〔27〕。在成年SVZ區(qū)，逆轉錄病毒介導的Diversin的過表達促進了成神經細胞的增殖，而突變的Diversin，因為缺乏對于激活Wnt/PCP通路很重要的錨蛋白重復結構域，就失去了這種促進作用，表明Wnt/PCP通路對于成神經細胞的增殖是必需的。

兩個Wnt通路在調節(jié)SVZ區(qū)NPCs的增殖上有明確的功能，Wnt/β-catenin通路控制TAC的增殖，Wnt/PCP通路調節(jié)成神經細胞的增殖。因為Diversin被囊括在兩條通路里，它可能就扮演著SVZ區(qū)分子開關的角色——使NPCs轉變?yōu)樯窠浖毎?/p>

1.1.3RMS的NPCs遷移NPCs從SVZ區(qū)高速遷移至嗅腦區(qū)，這些細胞形成了 “鏈”式拉長細胞群〔28〕。在RMS里，鏈式的遷移中的NPCs被星形膠質細胞所包繞，遷移NPCs鏈的形成和包繞著的膠質細胞導管是成年RMS的兩個明顯特征〔29〕。

有好幾種蛋白能積極調節(jié)鏈的形成。例如，缺乏細胞表面受體ErbB4和ApoER2的小鼠在RMS里就沒有鏈的形成和遷移，導致到達嗅球區(qū)新生神經元的數量減少〔30〕。細胞外基質相關的分子比如α6β1-integrin和去整合素樣金屬蛋白酶2(ADAM2)也與NPCs鏈的形成相關〔31，32〕。

多唾液酸神經細胞黏附分子(PSA-NCAM)是一種在RMS的NPCs表面高度表達的細胞黏附分子，NCAM基因刪除或其PSA部分被酶降解均可導致遷移中的NPCs積聚在RMS里〔33〕。PSA部分的負電荷可能通過減少NPCs間的黏附而增加細胞的運動性，導致平滑有效的鏈遷移〔34〕。

因為鏈式NPCs必須從SVZ區(qū)遷移很長距離到達嗅球區(qū)，故正確的遷移方向顯得很重要。據報道SVZ區(qū)NPCs的遷移方向由Slit因子決定，Slit因子通過調節(jié)細胞骨架而控制發(fā)育大腦的軸突導向〔35〕。研究顯示Slit因子由透明隔和脈絡叢分泌，能排斥源于SVZ區(qū)的遷移NPCs〔36〕，但其機制不甚明了。SVZ區(qū)NPCs的遷移方向與室管膜纖毛擺動產生的腦脊液流的方向一致〔35〕。將外源性Slit蛋白注射入側腦室后將在背側SVZ區(qū)形成與腦脊液流的方向平行的濃度梯度，其尾區(qū)信號最強而喙區(qū)信號最弱。一種纖毛形成缺陷的突變小鼠——Tg737orpk小鼠，在SVZ區(qū)會出現異常的Slit梯度和紊亂的鏈遷移。這些結果表明由室管膜纖毛擺動產生的Slit的濃度梯度決定了NPCs的遷移方向。

出生后早期，發(fā)育中的室管膜細胞需要兩種細胞極性：平移極性和旋轉極性〔37〕。基體前葉的遷移(平移極性)和室管膜細胞內協(xié)調的纖毛擺動(旋轉極性)對于腦脊液流的形成很重要。研究顯示非肌肉myosin Ⅱ蛋白和Wnt/PCP通路能調節(jié)平移極性和旋轉極性的產生〔38，39〕。

排斥機制對于NPCs從SVZ區(qū)到RMS的運動至關重要，但因為距離太遠，此機制對于從RMS朝嗅球區(qū)的遷移作用稍差，取而代之的是能指明方向的由嗅球分泌的誘導因子。例如由嗅球區(qū)小顆粒層和球旁層表達的原動蛋白質(PK2)，其受體Prokr2由在RMS里遷移的NPCs表達。PK2敲除和Prokr2突變的小鼠在RMS里出現遷移NPCs的積聚，表明PK2可能是NPCs朝嗅球區(qū)遷移的誘導因素〔40〕。其他生長/營養(yǎng)因子例如肝實質細胞營養(yǎng)因子、腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)、膠質細胞源性神經營養(yǎng)因子和神經突起導向因子等在體內外也顯示出對于NPCs的誘導性〔41～44〕。

在RMS里，NPCs在膠質管里遷移，據報道膠質管能通過細胞間分子作用支持它們的長距離細胞遷移。例如，由遷移中的NPCs分泌的抑制性神經遞質γ-氨基丁酸被RMS里的星形膠質細胞攝取，引起遷移速度的負調控〔45〕。RMS里星形膠質細胞分泌的谷氨酸能激活遷移NPCs的N-甲基-天冬氨酸受體，這些受體在NPCs進入嗅球區(qū)突觸網絡之前能促進它們的存活〔46〕。RMS里星形膠質細胞在膠質管內與血管相互作用并捕獲由室管膜細胞分泌的BDNF，BDNF導致RMS里與血管相關的NPCs的遷移〔47〕。研究表明Robo2由RMS里的星形膠質細胞大量表達，分泌Slit1的遷移NPCs能排斥表達Robo的星形膠質細胞，從而調節(jié)膠質管的發(fā)生，導致有效的NPCs遷移〔48〕。Slit蛋白還能通過各種細胞內通路改變遷移NPCs的骨架結構。在Slit1-/-小鼠的RMS里，NPCs的細胞結構和遷移會被破壞。為了驗證NPCs是否調節(jié)膠質管的形成，運用抗有絲分裂的藥物Ara-C清除遷移NPCs之后，可觀察到膠質管的結構變得雜亂無章。這些結果表明在RMS里不論是有效的遷移還是膠質管的形成都需要Slit-Robo介導的排斥信號。

遷移NPCs有著兩極性，帶有一個長長的頭端突起和短短的尾部突起。PKCζ、GSK3β通過控制中心體的定位而調節(jié)NPCs的極性，并導致細胞骨架的動態(tài)重組，其中包括微管和肌動蛋白纖維絲的變化。肌動蛋白連接的Akt底物Girdin對于NPCs的鏈式遷移是必需的，表明肌動蛋白骨架的調節(jié)對鏈式遷移很重要〔49〕。mDia是RhoGTP酶的下游效應劑，在NPCs的遷移過程中通過調節(jié)F-actin的動態(tài)變化參與中心體的運動和核轉位〔50〕。核轉位在雙皮質素突變小鼠的NPCs遷移過程中被擾亂，表明雙皮質素起到了微管相關因子的作用〔51〕。研究發(fā)現細胞周期素依賴蛋白激酶-5(CDK5)是一種存在于發(fā)育大腦中的微管調節(jié)劑，能對新生RMS里NPCs的遷移起到有效的作用。條件性敲除CDK5小鼠在RMS鏈的形成、遷移速度和NPCs的極性等方面表現出了缺陷，表明CDK5在這個過程中是必需的〔52〕。

上述研究闡明了鏈的形成、NPCs的遷移以及膠質管形成的機制，然而，細胞內骨架調節(jié)劑的活化過程和動態(tài)變化在鏈遷移的過程中如何被整合還未闡明。與其他類型細胞的遷移不同，RMS里形成鏈的NPCs通過持續(xù)改變鄰近細胞的黏附性而沿著它們遷移，NPCs鏈可能不僅提供一個簡單的遷移橋梁，還為鏈內有效遷移提供了積極有益的信號，更多關于鏈遷移的細節(jié)有待于進一步闡明。

1.1.4嗅球區(qū)神經元的成熟和轉變在到達嗅球區(qū)后，呈鏈式遷移的NPCs分離為單個細胞并開始在嗅球區(qū)呈輻射狀遷移。PK2除了可吸引RMS里的NPCs朝嗅球遷移外，還可促進細胞從鏈中分離出來。Reelin由成年嗅球區(qū)的僧帽細胞分泌，能促進鏈的分離并能促進大腦神經元的定位〔53〕。另一種分離信號分子Tenascin-R的表達被嗅覺信息調節(jié)，表明活性依賴的神經元鏈的分離是存在的〔54〕。

大多數新生神經元分化為顆粒細胞層的顆粒細胞，除此之外，少數新神經元繼續(xù)呈輻射狀遷移并到達位于嗅球表層的嗅小球，在那兒分化為球周細胞。這兩類成年時期出現的神經元是γ-氨基丁酸能中間神經元，并終其一生持續(xù)更新〔55〕。這些神經元據報道有各種嗅覺功能，例如嗅覺學習和氣味辨別〔56，57〕。

嗅球區(qū)新神經元的成熟由內外因素動態(tài)調節(jié)。幾項基因敲除小鼠的研究表明嗅球中間神經元亞型的產生需要轉錄因子Pax6、Sp8等〔58，59〕。另一方面，一些外部因素包括來自嗅覺感覺神經元的嗅覺信號和來自于更高級大腦中心的輸入信號對于嗅球區(qū)新神經元的成熟也很重要。

因為嗅球是嗅覺刺激的主要處理中心，直接接受由嗅覺上皮細胞里的嗅覺感覺神經元傳遞過來的嗅覺信號，嗅覺輸入對于嗅球新神經元的存活是決定性因素。幾項應用嗅覺缺失小鼠〔60〕、嗅覺喪失模型〔61〕和各類氣味劑〔62〕的研究表明嗅覺訊息促進了嗅球新生神經元的存活。最近一項研究表明餐后新顆粒細胞會被清除，且嗅覺喪失可促進這一過程〔63〕，故嗅覺訊息能調節(jié)嗅球新生神經元的整合過程。

此外，嗅球還接受來自大腦中心的信號輸入。據報道如去甲腎上腺素能信號、血清素能信號等在嗅球區(qū)均受神經支配〔64〕。乙酰膽堿在學習和記憶的過程中是一種重要的神經遞質，嗅球的顆粒細胞層和小球層受基底前腦膽堿能神經元支配，表明膽堿能信號可能影響嗅球區(qū)成熟或不成熟的中間神經元。研究發(fā)現表達PSA-NCAM的遷移NPCs和成熟的顆粒細胞都能表達多種乙酰膽堿受體，并與嗅球區(qū)的膽堿能纖維保持聯系〔65〕。通過注射乙酰膽堿抑制劑Donepezil而抑制膽堿能系統(tǒng)，可促進嗅球區(qū)新生神經元的存活而不影響SVZ區(qū)細胞的增殖。這些結果表明嗅球區(qū)新生神經元的存活依賴于膽堿能系統(tǒng)活性的調節(jié)，同時也受末梢信號的調節(jié)。

成年嗅球區(qū)存活的新神經元在功能上被整合成成熟的環(huán)路。在這個過程中，新神經元顯示出高度的可塑性，這一可塑性可被嗅覺訊息增強〔66〕。最近一項研究表明新神經元突觸的可塑性能持續(xù)好幾個月，有助于嗅球環(huán)路可塑性的生成〔67〕。嗅球區(qū)的中間神經元不斷更新，衰老的中間神經元通過凋亡被清除，這一過程能被嗅覺訊息調節(jié)。雖然神經元的這些變化被認為是成年嗅球區(qū)可塑性和穩(wěn)定性的基礎，但因為很難在活體成年動物體內實時監(jiān)控單個神經元，故丟失的細胞和替代細胞間的關系仍未完全闡明。

最近有報道稱應用體內雙光子激光掃描顯微鏡能觀察到活體動物球周細胞的變化〔68〕，因為這種方法能實時觀察嗅小球區(qū)，故能用于探測除穩(wěn)定存在的神經元之外新增和淘汰的神經元，該研究證明嗅覺訊息能動態(tài)調節(jié)活體動物體內球周細胞的增減〔69〕。為了弄清丟失和新生神經元之間的時空關系，Sawada 等創(chuàng)立了針對球周細胞進行體內雙光子激光蝕除的方法，該法能選擇性去除體內的目的神經元。激光蝕除的神經元可被相同亞型的神經元以依賴嗅覺訊息的方式補充。這些結果表明，嗅覺訊息調節(jié)著神經元的轉變，這一點有助于嗅球結構的穩(wěn)定性。另一個值得注意的發(fā)現是同一位置的丟失神經元和新生神經元樹突的方向不同，表明這些神經元維持了他們樹突的可塑性。

幾項研究顯示嗅覺訊息調節(jié)著嗅球區(qū)新神經元的存活，還有研究揭示衰竭的顆粒細胞在顆粒細胞層的相同區(qū)域被同一亞型的神經元補充替代〔70〕，而成年后出現的嗅覺中間神經元有可能轉變?yōu)樘厥鈦喰汀?9〕。嗅球中間神經元的轉變對于嗅覺功能的維持和可塑性是重要的，對神經元轉變的時空調節(jié)作進一步分析，這將幫助理解該轉變是如何有助于嗅球區(qū)結構、功能的可塑性和穩(wěn)定性。

1.2成年SGZ區(qū)內源性NPCs的增殖、分化、定向遷移

1.2.1SGZ區(qū)NPCs的種類研究顯示，在成年海馬齒狀回區(qū)有個別表達GFAP的放射狀膠質細胞樣細胞(RGLs)能自我更新，并能產生神經元和星形膠質細胞，表明這些RGLs具有成年NPCs的多分化潛能〔71〕。另有一項研究〔72〕發(fā)現，基礎狀況下應用抗有絲分裂藥物消除增殖迅速的NPCs后，SGZ區(qū)有新神經元的產生。而Suh等〔73〕認為，在成年，表達性別決定相關基因簇2(Sox2)的非放射狀細胞是能產生新神經元和神經膠質的活躍的NPCs。對成年SGZ區(qū)少量Sox2+的NPCs長達3 w的譜系示蹤表明：這些表達Sox2的細胞集落以單個細胞的形式出現，或以細胞對的形式出現，這些細胞對由一個Sox2+的NPCs和一個神經元或一個星形膠質細胞組成，表明它們的自我更新是有限的和單潛能的。雖然仍存在激烈的爭議，但這些結論并非相互排斥，在成人大腦內可能有多種NPCs并存〔74〕。

1.2.2SGZ區(qū)成熟神經元的產生在成年SGZ區(qū)，增殖性放射狀和非放射狀NPCs產生中間的祖細胞，轉而產生神經細胞。不成熟的神經元遷移到內部的顆粒細胞層并分化為海馬區(qū)的齒狀顆粒細胞。在數天之內，新生神經元朝著分子層伸出樹突，并通過門區(qū)朝CA3區(qū)伸出軸突〔75〕。新生神經元被周圍的中間神經元所釋放的γ-氨基丁酸激活〔76〕，γ-氨基丁酸能依次調節(jié)細胞增殖和成熟、樹突的發(fā)育和新生神經元的突觸整合；另一方面，谷氨酸通過N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)依賴的機制調節(jié)SGZ區(qū)新生神經元的存活〔77〕。在經歷了一系列轉變之后，成年后新生的神經元顯示出與成熟神經元相似的基本電生理特征，例如可以發(fā)送信號、γ-氨基丁酸能和谷氨酸能傳入神經的動力學特征也相似，但其他特征仍然不同〔78〕，比如在特定的發(fā)育階段顯示出更高的興奮性和更強的突觸可塑性〔79〕。

對于成年SGZ和SVZ區(qū)來說，其內源性NPCs增殖、分化、定向遷移的可能過程有顯著的相似性，包括壁龕的組成、維持NPCs池的信號通路、新神經元整合的時間順序、存活的關鍵時期、可塑性的增強，以及對于學習和記憶的作用等。例如，在成年SGZ和SVZ區(qū)，應用抗有絲分裂的藥物Ara-C去除增殖活躍的子細胞后，可激活靜止的星形膠質細胞樣細胞以維持持續(xù)的神經發(fā)生。成年SGZ和SVZ區(qū)NPCs內Notch1或Rbpj被敲除之后，能觀察到相似的效應-靜止期NPCs的耗盡和持續(xù)性神經發(fā)生的減少〔80〕。Shh信號能在星形膠質細胞樣細胞中被激活，并能維持成年SGZ和SVZ區(qū)的內源性NPCs增殖、分化、定向遷移〔81〕。SGZ區(qū)的星形膠質細胞也可分泌Wnt3，通過完整的Wnt/β-catenin信號途徑促進NPCs的增殖并使其轉化成神經元〔82〕。另外，許多神經系統(tǒng)風險基因也能調節(jié)成年內源性NPCs增殖、分化、定向遷移。在成年SGZ區(qū)，與早發(fā)家族性阿爾茨海默病相關的人類早老蛋白(PS)在小膠質細胞內的表達將減少NPCs的增殖，并將改變神經元的分化命運〔83〕，而PS1在前腦興奮性神經元中的缺失將影響海馬內源性NPCs增殖、分化、定向遷移〔84〕，涉及Notch通路的PS1突變也會削弱成年SVZ區(qū)NPCs細胞的自我更新和分化能力〔85〕。在缺乏脆性X智力減退蛋白(FMRP)的小鼠體內，成年SGZ區(qū)NPCs的增殖和膠質細胞的分化得到加強，這一增強是通過Wnt/GSK3β/β-catenin/ neurogenin1信號級聯反應的調節(jié)實現的，而成年嗅球區(qū)新生顆粒細胞中的棘密度和長度都得到了增加〔86〕。

成年SGZ和SVZ區(qū)內源性NPCs的增殖、分化、定向遷移過程也有不同之處，包括壁龕的結構、神經元亞型的分化、新生神經元的遷移等。如成年海馬區(qū)的內源性NPCs增殖、分化、定向遷移定位于齒狀回，SGZ區(qū)富集了不同的神經末梢，并具有能被不同神經遞質調節(jié)的動態(tài)環(huán)路。相反，SVZ并未駐留于密集的神經元網絡中，并在生理上與新生神經元的整合之地-嗅球分離開來。

2成年受損CNS內的內源性NPCs增殖、分化、定向遷移

2.1疾病對SVZ區(qū)內源性NPCs增殖、分化、定向遷移的影響各種病理狀況影響著成年大腦內源性NPCs的增殖、分化、定向遷移，據報道神經退行性疾病(包括阿爾茨海默氏病、帕金森病和亨廷頓病)和腦損傷(如創(chuàng)傷、缺氧、缺血)的實驗模型能刺激成年哺乳動物大腦SVZ區(qū)內源性NPCs的增殖、分化、定向遷移〔87〕。大腦中動脈栓塞模型(MCAO)常被用于研究損傷大腦SVZ區(qū)內源性NPCs的增殖、分化、定向遷移，在這一模型里，紋狀體和背外側皮層被破壞，這些區(qū)域的成熟神經元遭遇了細胞死亡。MCAO后，損傷附近出現了能表達微管相關蛋白(DCX)的NPCs，隨之成年SVZ區(qū)內源性NPCs的增殖、分化、定向遷移上調，然而這些NPCs中只有一小部分分化為紋狀體的成熟神經元〔88〕。

MCAO之后的第一個反應是SVZ細胞增殖的加強。研究表明在受損的紋狀體和血管內皮細胞內〔89〕，各種趨化因子和生長因子，包括表皮生長因子(EGF)在內的表達均上調，從而刺激了SVZ細胞的增殖。但究竟是何種細胞能對SVZ區(qū)的EGF作出反應還未知。有研究認為MCAO后SVZ區(qū)的TAC細胞能對EGF的上調作出反應，數量增加并表達出EGFR〔90〕，EGF的上調還可增加受損區(qū)NPCs的數量。

第二個反應是在缺血半暗帶DCX+細胞的出現。這些DCX+細胞顯示出遷移的形態(tài)，表示它們正在從某處向受損區(qū)遷移〔88〕，幾種血管源性因子和炎癥因子例如促血管生成素-1和SDF-1都參與了遷移過程〔91～93〕，但這些DCX+的起源還未知。Yamashita等〔92〕證明了這些DCX+細胞來源于SVZ區(qū)的GFAP+的星形膠質細胞并朝受損區(qū)遷移，此外，受損的紋狀體內有一些遷移中的NPCs形成鏈并與血管和星形膠質細胞有緊密的聯系，這使得它們更易利用血管作為有效遷移的橋梁。有研究證實源于SVZ區(qū)的NPCs沿著血管朝損傷紋狀體遷移〔94〕，它們的遷移速度能被CXCR4降低，表明趨化因子參與了這一脈管引導的遷移過程。

成年RMS為細胞遷移提供了一個專門的自由環(huán)境，與之相反，受損紋狀體內的NPCs必須沿著復雜的神經元環(huán)路遷移，而星形膠質細胞和小膠質細胞的活化以及隨后形成的神經膠質瘢痕會不利于NPCs向損傷區(qū)的遷移。為何在損傷大腦內NPCs形成鏈狀并沿血管遷移，是什么機制引導NPCs朝損傷區(qū)遷移，神經元是如何通過復雜、不利的環(huán)境遷移的，理解了遷移NPCs及其周邊微環(huán)境間相互作用的機制，就能為新的治療方法-利用成年大腦內源性NPCs促進丟失的神經元環(huán)路的再生-提供新的視角〔87，95〕。

2.2疾病對SGZ區(qū)內源性NPCs增殖、分化、定向遷移的影響病理狀態(tài)雙向調節(jié)著成年SGZ區(qū)內源性NPCs的增殖、分化、定向遷移。癲癇能促進SGZ和SVZ區(qū)的細胞增殖〔96〕，在成年SGZ區(qū)，癲癇導致新生神經元誤遷移至海馬門區(qū)，還能導致異常的樹突生長和苔狀纖維環(huán)式聯系〔97〕，并能改變新生顆粒細胞γ-氨基丁酸能和谷氨酸能突觸輸入的電生理特性〔98〕。成年內源性NPCs增殖、分化、定向遷移的另一個誘發(fā)因素是局灶性或全腦性的缺血〔99〕。腦卒中能誘發(fā)細胞增殖，并能導致新生神經元朝損傷區(qū)遷移，但這些神經元大部分無法長期存活，據推測是因為缺乏功能性的聯系和營養(yǎng)支持〔100〕。

另一方面，各類慢性應激會減少成年SGZ區(qū)的細胞增殖，而急性應激對于細胞增殖和新神經元存活的效應則依賴于動物的種屬及性別〔101〕。神經退行性變對于成年內源性NPCs增殖、分化、定向遷移的影響也是非常復雜的〔102〕，小膠質細胞、星形膠質細胞的活化以及外周巨噬細胞的浸潤會引起許多有害物質的過度釋放，如細胞因子、趨化因子、神經遞質和活性氧簇等。比如，在阿爾茨海默病的動物模型中，異常的γ-氨基丁酸信號影響了SGZ區(qū)NPCs的分化和新生神經元的樹突生長〔103〕。在胰島素缺乏的大鼠和胰島素抵抗的小鼠身上，糖尿病通過糖皮質激素介導的機制削弱了成年SGZ區(qū)的細胞增殖〔104〕。

成年SGZ區(qū)內源性NPCs增殖、分化、定向遷移的另一個負性調節(jié)因素是炎癥，可以由損傷、神經退行性疾病或放射引起〔105〕。由放射引起的炎癥不僅削弱了成年SGZ區(qū)NPCs的增殖能力、阻止其向神經元轉變，還能干擾SGZ區(qū)的微環(huán)境，這一作用是通過活化小膠質細胞數量的增加和異常血管的形成實現的，最終可導致對內源性和移植性NPCs增殖、分化、定向遷移的持久抑制〔106〕。

在病理狀態(tài)下，最主要的挑戰(zhàn)可能還是闡明成年SGZ區(qū)內源性NPCs增殖、分化、定向遷移的細胞和分子調節(jié)機制。很多學者正在做出諸多努力，如探索新的標志物以鑒別神經源性過程，利用遺傳修飾的小鼠作為模型，以分析某些疾病獲得了哪些特殊的細胞或失去了哪些功能。這些機制方面的研究最終能為再生醫(yī)學提供新的治療策略。

3展望

現在知道成年大腦的神經發(fā)生由復雜的生物學事件組成：起源、遷移、分化和新神經元的維持。雖然調節(jié)成年內源性NPCs增殖、分化、定向遷移的很多分子和細胞機制已經闡明，但將這些發(fā)現整合起來綜合理解這一復雜系統(tǒng)顯得更為重要。眾所周知，在成年大腦內，海馬區(qū)的背側和腹側與學習/記憶以及有效行為有關，而嗅球與嗅覺相關。在最初發(fā)現新生大鼠海馬體存在神經發(fā)生不久，Altman等〔5〕提出新生神經元對于學習和記憶是關鍵性的。過去數年來該領域的研究數據如此之多，對于細胞、環(huán)路、系統(tǒng)和行為水平的分析，證實了成年期新生神經元對于海馬和嗅球關鍵性的作用。成年內源性NPCs能通過增殖、分化和定向遷移增加新神經元，重建成熟神經元環(huán)路，并有助于成年大腦結構和功能的塑造，在成年受損大腦內內源性NPCs還有一個重要角色，即再生出新神經元以代替丟失的神經元，這一內在的潛力需要在未來的研究中進一步探究?；虺绦?、環(huán)境和動物的內在變化同時調節(jié)著成年內源性NPCs增殖、分化、定向遷移的過程，期望未來關于各種動物生理和病理狀態(tài)的研究將增強對于這一過程生物功能和重要性的理解。

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〔2013-11-09修回〕

(編輯袁左鳴)