腦腎素－血管緊張素系統(tǒng)在腦缺血性損傷中的作用機(jī)制

腦腎素-血管緊張素系統(tǒng)在腦缺血性損傷中的作用機(jī)制

魯國洲黃新武

(瀘州醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院藥理學(xué)教研室，四川瀘州646000)

關(guān)鍵詞〔〕腦缺血；腦損傷；腎素-血管緊張素系統(tǒng)

中圖分類號〔〕R965.1〔

通訊作者：黃新武(1972-)，男，副教授，碩士，碩士生導(dǎo)師，主要從事腦血管疾病及神經(jīng)藥理研究。

第一作者：魯國洲(1986-)，男，在讀碩士，主要從事腦血管疾病及神經(jīng)藥理研究。

隨著腎素-血管緊張素(Ang)系統(tǒng)(RAS)的不斷認(rèn)識，發(fā)現(xiàn)腦中有著獨立的RAS，且運(yùn)用其阻斷劑不僅在心血管疾病中取得了較滿意的效果，甚至發(fā)現(xiàn)在腦缺血性損傷及其他腦功能退化性疾病中有著巨大潛力。該系統(tǒng)阻斷劑的作用超越了調(diào)控腦血液循環(huán)，具有更大的保護(hù)神經(jīng)的作用。這為腦缺血性損傷的治療帶來了希望，為更深入地了解RAS及發(fā)現(xiàn)新的治療藥物找到了新的切入點。本文對目前腦RAS在腦缺血性損傷中的作用機(jī)制作一綜述。

1RAS

RAS主要由腎素、Ang原、AngⅠ、Ⅱ及其受體等組成，腎素能夠促使Ang原轉(zhuǎn)化為AngⅠ，AngⅠ在Ang轉(zhuǎn)換酶(ACE)的作用下轉(zhuǎn)化為AngⅡ，AngⅡ是RAS中活性最強(qiáng)的物質(zhì)。AngⅡ的受體主要有兩種亞型(AT1和AT2)，其通過激活這兩種亞型受體發(fā)揮作用，如調(diào)節(jié)血壓、水鹽代謝等，這兩種亞型受體的作用有部分拮抗效應(yīng)，激活A(yù)T2能夠抵消激活A(yù)T1的部分作用。最近〔1〕發(fā)現(xiàn)，AngⅠ在體內(nèi)被ACE2代謝為Ang-(1～9)，AngⅡ和Ang-(1～9)又被代謝為Ang-(1～7)，這些及前腎素的發(fā)現(xiàn)，表明RAS成員及其生理效應(yīng)仍在不斷地被認(rèn)識和完善中。

現(xiàn)在已經(jīng)〔2〕證實，RAS在腦、肝、腎等器官中分布，且腦中有著獨立的RAS，其主要通過AngⅡ激活其受體產(chǎn)生多種生理效應(yīng)，包括調(diào)控腦部血液循環(huán)、血腦屏障功能，參與中樞交感反應(yīng)、應(yīng)激反應(yīng)、激素的產(chǎn)生和釋放及行為認(rèn)知功能和腦免疫反應(yīng)等。研究發(fā)現(xiàn)，AngⅡ的AT1受體在腦中分布廣泛，主要存在中樞血管內(nèi)皮，在一些特殊神經(jīng)細(xì)胞中也有分布，如自律性神經(jīng)細(xì)胞、行為認(rèn)知調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞等〔2〕。RAS在腦中仍有著很多的生理效應(yīng)需要被認(rèn)識。

2RAS在腦缺血性損傷中的作用

RAS中發(fā)揮重要生物學(xué)效應(yīng)的主要為AngⅡ，AT1，AT2產(chǎn)生的效應(yīng)部分拮抗，故發(fā)揮既損害又保護(hù)的機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，在自發(fā)性高血壓大鼠模型中，AngⅡ受體拮抗藥坎地沙坦在與Ca2+通道阻滯劑氨氯地平的比較治療中，坎地沙坦有著明顯的神經(jīng)保護(hù)作用〔2〕，而利尿劑同樣能夠很好地減少血容量，降低血壓，消除水腫，但卻未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)功能〔3〕。由此可以推測，RAS在血管性腦缺血中有超越調(diào)節(jié)水鹽代謝及血壓調(diào)控的作用。

2.1RAS加重腦損傷的作用機(jī)制

2.1.1RAS進(jìn)一步加重腦缺血缺氧研究表明在腦缺血后能夠激活腦RAS，引起腦血管收縮，并可通過復(fù)雜的內(nèi)分泌機(jī)制，直接或間接誘導(dǎo)腦血管內(nèi)皮釋放內(nèi)皮素〔4〕，加重中樞血流的減少，進(jìn)一步加重腦缺血。由于腦供血不足，引起交感神經(jīng)興奮，激活外周RAS，使血壓升高，導(dǎo)致血管外周阻力增加，引起腦供血的進(jìn)一步減少。同時有研究表明，Ang-(1～9)能夠增加纖維蛋白生成，促進(jìn)血小板聚集，從而促進(jìn)血栓形成〔1〕。通過腎素拮抗劑阿利吉侖對血液樣本的處理，導(dǎo)致抗凝血酶(AT)Ⅲ活性明顯升高，增加阿利吉侖的劑量，發(fā)現(xiàn)能夠使ATⅢ的活性進(jìn)一步增強(qiáng)，并逐漸顯現(xiàn)抗血小板和抗凝劑的效果，抑制靜脈血栓的形成，研究還表明，AngⅡ能夠升高血小板內(nèi)Ca2+濃度，促進(jìn)血小板聚集〔5，6〕。

2.1.2刺激炎癥因子的釋放，引起炎癥反應(yīng)，加重神經(jīng)細(xì)胞損傷通過在內(nèi)毒素誘導(dǎo)的大鼠炎癥模型中使用AT1受體拮抗劑，能夠減少環(huán)氧酶-2，炎癥細(xì)胞因子的釋放，減輕炎癥反應(yīng)〔7〕。研究證明，醛固酮也是參與中樞炎癥反應(yīng)的一種主要的前炎癥因子，其通過受體作用促進(jìn)炎癥因子的釋放，而中樞免疫細(xì)胞星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞可被直接損傷或炎癥因子激活，參與中樞炎癥反應(yīng)〔2〕。轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β是一種炎癥因子，在炎癥反應(yīng)、細(xì)胞生長及細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用。AngⅡAT1受體在中樞神經(jīng)細(xì)胞及免疫細(xì)胞中表達(dá)，在慢性腦脊髓炎中發(fā)現(xiàn)AT1在星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元中表達(dá)增高。實驗證明，AngⅡ激活TGF-β的釋放，并能夠被坎地沙坦抑制，說明AngⅡ激活A(yù)T1促進(jìn)TGF-β釋放，促進(jìn)炎癥反應(yīng)〔8〕。創(chuàng)傷性腦損傷中，腎素和Ang原增多，使用AT1阻滯劑，使炎癥因子白細(xì)胞介素(IL)-1β、-6及腫瘤壞死因子(TNF)-α減少，減弱神經(jīng)膠小膠質(zhì)細(xì)胞活性，減輕腦損傷，使神經(jīng)功能逐步恢復(fù)〔9〕。星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞作為中樞免疫細(xì)胞，參與神經(jīng)免疫反應(yīng)。研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞通過釋放IL-1β、-6、TNF-α，促炎因子干擾神經(jīng)再生，ACE抑制劑(ACEI)能夠緩減射線誘導(dǎo)神經(jīng)再生能力降低〔10〕。

RAS促進(jìn)炎性介質(zhì)釋放，促使腦局部組織變質(zhì)壞死，炎癥細(xì)胞浸潤，損傷腦血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起腦水腫，損傷神經(jīng)細(xì)胞，誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡或壞死，引起認(rèn)知功能減退，學(xué)習(xí)記憶能力減退，腦功能退化。

2.1.3促進(jìn)氧化應(yīng)激，損傷神經(jīng)細(xì)胞氧化應(yīng)激是指機(jī)體在遭受各種有害刺激時，體內(nèi)高活性分子如活性氧(ROS)產(chǎn)生過多，氧化程度超出氧化物的清除〔超氧化物歧化酶(SOD)、還原型谷胱甘肽(GSH)及還原型輔酶Ⅱ(NADPH)等在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮著抗氧化應(yīng)激，保護(hù)機(jī)體免受氧化損傷〕，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，從而導(dǎo)致組織損傷。氧化應(yīng)激水平升高可誘發(fā)神經(jīng)退化性問題如阿爾茨海默病、帕金森病。

腎素阻斷劑阿利吉侖能夠降低NADPH氧化酶活性，減輕氧化應(yīng)激，減輕腦組織損傷〔11〕。ACEI能夠升高腦海馬和皮質(zhì)的ATP水平，增強(qiáng)線粒體的穩(wěn)定性，減少ROS產(chǎn)生，保護(hù)腦組織〔12，13〕。AngⅡ能夠激活NADPH氧化酶，促進(jìn)腦血管產(chǎn)生ROS〔14〕。AngⅡ處理組與空白對照組相比，SOD減少，增強(qiáng)氧化應(yīng)激〔15〕。秋水仙堿引起腦損傷的原因目前認(rèn)為是促使細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激，在秋水仙堿誘導(dǎo)的大鼠腦損傷模型中，發(fā)現(xiàn)ACE活性增強(qiáng)，AngⅡ增多，GSH減少，ROS增加，表明RAS能夠激活NADPH氧化酶，產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，損傷神經(jīng)細(xì)胞〔16〕。乙酰膽堿(Ach)對大腦學(xué)習(xí)和記憶有著重要作用，現(xiàn)采用乙酰膽堿酯酶(AchE)抑制劑多奈哌齊能夠較好地改善老年癡呆癥狀。通過注入莨菪堿造成的大鼠腦損傷模型，觀察發(fā)現(xiàn)AchE活性增強(qiáng)，使Ach減少，采用ACEI培哚普利，能夠抑制Ach的減少，改善模型大鼠的學(xué)習(xí)和記憶功能〔17〕，而有研究表明，氧化應(yīng)激產(chǎn)物能夠引起AchE活性增強(qiáng)〔18〕，說明RAS能夠促進(jìn)氧化應(yīng)激，引起Ach減少，進(jìn)一步加重癡呆的發(fā)生。

2.1.4破壞血腦屏障(BBB)，損傷神經(jīng)細(xì)胞BBB對維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常生理狀態(tài)具有重要的生物學(xué)意義。電子顯微鏡觀察，腦內(nèi)大多數(shù)毛細(xì)血管表面都被星形膠質(zhì)細(xì)胞伸出的突起(血管周足)所包圍，可知星形膠質(zhì)細(xì)胞在BBB中有著重要作用。鹽敏感性高血壓大鼠模型實驗中，采用奧美沙坦(未改變血壓的劑量)能夠減少BBB微血管的滲透，減緩腦認(rèn)知功能衰退。BBB的滲透功能改變，屏障功能減退，會使得血液中的有害物質(zhì)進(jìn)入腦實質(zhì)，引起腦損傷。AngⅡ受體拮抗劑能夠減輕BBB的損傷，恢復(fù)緊密連接蛋白(TJ)及Ⅳ型膠原mRNA的表達(dá)，從而減輕AngⅡ誘導(dǎo)的BBB神經(jīng)血管成分(TJ及Ⅳ型膠原)的破壞所導(dǎo)致的BBB滲透性增強(qiáng)及腦損傷〔19〕。此外，有實驗證明，細(xì)胞及血液溶質(zhì)大分子物質(zhì)通過BBB后，AngⅡ AT2的表達(dá)增高〔20〕。

腦缺血時AngⅡ的增加，炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激產(chǎn)生有害物質(zhì)破壞BBB，使其滲透性增加，進(jìn)而損傷神經(jīng)細(xì)胞，然而星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌Ang原，產(chǎn)生的AngⅡ能夠促進(jìn)TJ生成，對BBB的完整性及穩(wěn)定性有著重要作用〔21〕，這可能與AngⅡ的水平及其受體效應(yīng)不同有關(guān)。

2.2RAS減輕腦損傷的作用機(jī)制

2.2.1激動AngⅡ受體AT2發(fā)揮保護(hù)機(jī)制激動AT2能夠拮抗AT1的效應(yīng)，產(chǎn)生保護(hù)作用，但由于AT1在細(xì)胞中的表達(dá)較AT2高，故在AngⅡ增高時，往往在宏觀上表現(xiàn)出AT1的效應(yīng)，在使用AngⅡ受體拮抗劑，特別是選擇性的AT1拮抗劑或AT2激動劑時，能夠使AT2的效應(yīng)表現(xiàn)出來。

腦缺血大鼠模型中，采用AT2激動劑C21能夠增加腦供血，延緩腦認(rèn)知功能的下降，在神經(jīng)組織中能夠促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的分化和再生〔22〕。敲除AT2受體基因的轉(zhuǎn)基因小鼠與野生型小鼠比較，轉(zhuǎn)基因小鼠認(rèn)知功能明顯下降。通過AT2激動劑C21作用，明顯增強(qiáng)中樞血流量及海馬區(qū)域興奮能力，并使得空間學(xué)習(xí)能力加強(qiáng)，AT2參與神經(jīng)組織細(xì)胞分化及軸突再生〔23，24〕。研究表明，AT2在健康成年組織中的表達(dá)較少，但當(dāng)發(fā)生疾病時，其表達(dá)增加，在神經(jīng)組織的再生、分化、凋亡中發(fā)揮作用〔25〕。使用AT2阻斷劑(PD123177)抑制了AT1阻斷劑厄貝沙坦對大鼠腦梗死的保護(hù)作用，表明AT2在腦神經(jīng)的保護(hù)中的重要作用〔26〕。

2.2.2RAS與雌激素受體(ER)αERα在大腦分布，與學(xué)習(xí)記憶有關(guān)。研究中〔27〕發(fā)現(xiàn)，在缺血性腦卒中、阿爾茨海默病小鼠中，雌激素可起到保護(hù)神經(jīng)元的作用。

通過切除雌性大鼠卵巢實驗發(fā)現(xiàn)，由于雌激素的缺乏，腦缺血時腦損傷加劇，而雌激素激動ERα，使AngⅡ降低，ACE2表達(dá)升高，使Bcl-2升高導(dǎo)致Caspase3降低，能抑制細(xì)胞凋亡。奧美沙坦能夠使ERα的作用增強(qiáng)，抑制腦組織的損傷〔27〕，表明RAS與ERα之間有著一定的作用，可作進(jìn)一步研究，為腦缺血時減輕腦損傷，保護(hù)腦組織提供新的方向。

2.2.3RAS與過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)γPPARγ主要表達(dá)于脂肪組織及免疫系統(tǒng)，與脂肪分化，機(jī)體免疫及胰島素的抵抗密切相關(guān)。PPARγ激動劑能夠抑制炎癥反應(yīng)，減輕淀粉樣病變，增強(qiáng)線粒體功能和能量的利用，抑制凋亡抑制因子核因子(NF)-κB的活性，產(chǎn)生抗腫瘤的作用。

PPARγ激動劑能夠減少AT1調(diào)節(jié)免疫和血壓的能力，并減少AT1的表達(dá)，同時，AngⅡ激活A(yù)T1而減少PPARγ的活性〔1〕。PPARγ激動減輕炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激，清除老年癡呆中的淀粉樣病變(Aβ)，促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖。AngⅡ激動AT2，誘導(dǎo)PPARγ激活，產(chǎn)生保護(hù)腦缺血，減少腦損傷，提高認(rèn)知功能的作用〔28，29〕。

2.2.4RAS與神經(jīng)營養(yǎng)因子神經(jīng)營養(yǎng)因子通常在神經(jīng)末梢以受體介導(dǎo)式入胞的方式進(jìn)入神經(jīng)末梢，再經(jīng)逆向軸漿運(yùn)輸?shù)诌_(dá)胞體，促進(jìn)胞體合成有關(guān)的蛋白質(zhì)，從而發(fā)揮其支持神經(jīng)元生長、發(fā)育和功能完整性的作用。

腦血流灌注不足時能夠誘導(dǎo)神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)，坎地沙坦能夠增強(qiáng)神經(jīng)營養(yǎng)因子受體表達(dá)〔30〕。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BNDF)能夠支持神經(jīng)細(xì)胞增殖、分化，維持腦功能。研究顯示血管性癡呆(VD)大鼠組與正常組相比，神經(jīng)元中尼氏體數(shù)量明顯減少，BNDF明顯降低〔31〕。AngⅡAT2能夠保護(hù)腦缺血損傷，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長、修復(fù)，可能與神經(jīng)營養(yǎng)因子密切相關(guān)。

3RAS的其他作用

3.1前腎素及其受體前腎素即腎素的前體，前腎素可通過水解和非水解轉(zhuǎn)變?yōu)槟I素。在腦中腎素水平極低，然而卻發(fā)現(xiàn)了前腎素及其受體，且前腎素受體在腦中的表達(dá)水平較高，目前對其除RAS外的功能仍不清楚〔32〕?；蚯贸銮澳I素受體，減少AngⅡAT1的表達(dá)，降低Ang依賴性高血壓〔33〕。

3.2Ang-(1～7)Ang-(1～7)激動Mas受體，減少自發(fā)性高血壓大鼠氧化應(yīng)激，神經(jīng)細(xì)胞凋亡。目前研究表明，其可能通過①誘導(dǎo)AT1表達(dá)下降，②競爭性抑制ACE降低AngⅡ的水平。其能夠降低丙二醛使脂質(zhì)過氧化反應(yīng)降低，減少細(xì)胞損傷；增強(qiáng)SOD，降低NADPH氧化酶活性，對抗氧化應(yīng)激；降低誘導(dǎo)型NO合酶(iNOS)，減少NO的產(chǎn)生，降低神經(jīng)細(xì)胞凋亡或壞死〔34〕。NO有著雙重作用，有益或有害。iNOS及神經(jīng)元型NOS(nNOS)產(chǎn)生的NO具有神經(jīng)毒性，促進(jìn)凋亡，而內(nèi)皮型NOS(eNOS)產(chǎn)生的NO具有保護(hù)作用，在腦缺血早期能夠促進(jìn)微循環(huán)，減輕腦缺血，增強(qiáng)神經(jīng)元的生存能力，抑制血小板聚集，減輕腦損傷。大鼠腦缺血模型，Ang-(1～7)處理組eNOS及NO水平明顯升高，表明Ang-(1～7)能夠使eNOS表達(dá)增加，促進(jìn)NO釋放，減輕腦缺血損傷〔35〕。

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〔2013-12-29修回〕

(編輯安冉冉/杜娟)