硒預(yù)防心血管病的研究進(jìn)展

易春峰 李元紅

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科，湖北 武漢 430060)

硒預(yù)防心血管病的研究進(jìn)展

易春峰 李元紅1

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科，湖北 武漢 430060)

硒；硒蛋白；心血管病

硒是人體必需的微量元素之一，是人體重要的含硒蛋白質(zhì)的必要組成部分，硒具有抗炎、抗氧化應(yīng)激、促進(jìn)免疫調(diào)節(jié)等作用〔1〕，硒缺乏與癌癥、病毒感染及多種心血管疾病等〔2〕相關(guān)。飲食補(bǔ)充硒等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)常用于保持健康和疾病預(yù)防，特別是各種慢性疾病患者。硒發(fā)揮心血管疾病保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)證據(jù)充分。本文就硒對(duì)心血管疾病的預(yù)防及作用機(jī)制作一綜述。

1 硒的生物學(xué)特征與功能

目前，人蛋白質(zhì)組中已發(fā)現(xiàn)25種硒蛋白，常見(jiàn)的如谷胱甘肽過(guò)氧化物酶家族(GPxs)、硫氧還蛋白還原酶家族(TrxRs)、脫碘酶家族(DIOs)等，除硒蛋白P外，其他硒蛋白均含有共同的活性中心硒代半胱氨酸(Sec)〔3〕。其中，大多數(shù)硒蛋白參與抗氧化防御和氧化還原信號(hào)的調(diào)控，如GPxs、TrxRs等，在生物體內(nèi)廣泛表達(dá)；DIOs和甲狀腺激素活性有關(guān)，可將無(wú)活性的甲狀腺素前體轉(zhuǎn)化為具有生物學(xué)活性的甲狀腺素，進(jìn)而影響脂質(zhì)等能量代謝。因此，硒影響相關(guān)酶的活性而影響正常生理功能。除此之外，硒蛋白也參與調(diào)節(jié)其他特殊生物過(guò)程，包括DNA的生物合成、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的降解、轉(zhuǎn)錄因子氧化還原的調(diào)節(jié)、凋亡和免疫調(diào)節(jié)、硒運(yùn)輸和儲(chǔ)存等〔3〕。然而，許多硒蛋白的生化作用仍不清楚。

2 硒在心血管病中的作用機(jī)制

硒主要通過(guò)抗氧化應(yīng)激和抗脂質(zhì)過(guò)氧化影響心血管疾病。心肌梗死后血清硒含量和硒蛋白GPx 活性降低，氧化應(yīng)激水平增高，促進(jìn)斑塊破裂和血小板激活，而GPx表達(dá)增高可減輕小鼠心梗后再灌注損傷。紅細(xì)胞GPx活性降低和動(dòng)脈粥樣硬化加重有聯(lián)系，亞硒酸鈉可降低細(xì)胞的氧化狀態(tài)和脂質(zhì)過(guò)氧化作用水平，還可以增加總蛋白質(zhì)的巰基含量和GPx的活性，顯著抑制氧化應(yīng)激。此外，硒蛋白P是胞外糖蛋白，具有抗氧化性和運(yùn)輸硒的功能，研究〔4〕表明，硒蛋白P基因敲除會(huì)增加氧化應(yīng)激和降低能表達(dá)硒蛋白P的成纖維細(xì)胞活力，減輕輻射誘發(fā)的晚期活性氧的積累及損傷。活性氧主要產(chǎn)生于線(xiàn)粒體，而硒可顯著提高線(xiàn)粒體呼吸鏈膜蛋白復(fù)合物的活性和增加線(xiàn)粒體呼吸，使蛋白激酶B(Akt)和環(huán)磷酸腺苷(cAMP)應(yīng)答元件結(jié)合蛋白磷酸化，改善線(xiàn)粒體功能，保護(hù)正常細(xì)胞免受自由基引起的損傷。氧自由基還能使生物膜的多不飽和脂肪酸過(guò)氧化，導(dǎo)致膜的流動(dòng)性和修復(fù)功能降低，造成細(xì)胞損傷和功能受損，而硒可通過(guò)抗氧化保護(hù)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能的完整性，維持細(xì)胞正常功能。

硒還可通過(guò)炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)皮損傷介導(dǎo)心血管疾病發(fā)生。動(dòng)物研究〔5〕中，硒攝入增加可減少心肌梗死面積和缺血后腫瘤壞死因子(TNF)-α表達(dá)水平，也可減輕心肌再灌注損傷。硒蛋白S是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜蛋白，參與蛋白質(zhì)加工和錯(cuò)折疊蛋白質(zhì)降解過(guò)程，保護(hù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能的完整性，硒蛋白S通過(guò)激活核因子(NF)-κB途徑，促進(jìn)炎癥因子表達(dá)，表明它能夠介導(dǎo)全身性炎癥反應(yīng)〔6〕。硒和炎癥標(biāo)志物的研究發(fā)現(xiàn)指甲硒含量和白細(xì)胞介素(IL)-18水平呈負(fù)相關(guān)，血管內(nèi)皮功能障礙患者硒含量低和單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1含量升高相關(guān)，而硒可減輕過(guò)氧化物造成的血管內(nèi)皮功能障礙，保持血管內(nèi)一氧化氮(NO)的生物活性。

血管鈣化是心血管疾病發(fā)生率和死亡率的預(yù)測(cè)指標(biāo)，硒在血管鈣化過(guò)程中起重要作用，近期研究〔5，7〕發(fā)現(xiàn)，硒首先通過(guò)增加GPx等抗氧化劑的活性，抑制氧化應(yīng)激；隨后抑制磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)和細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶(ERK)信號(hào)傳導(dǎo)途徑的激活，減少血管平滑肌細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，減少氧化應(yīng)激增強(qiáng)的血管平滑肌細(xì)胞鈣化。同時(shí)，硒減弱激活的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，減少血管平滑肌細(xì)胞凋亡，而凋亡小體可以作為鈣晶體形成的核心結(jié)構(gòu)，進(jìn)而引發(fā)血管鈣化。

此外，硒和血小板聚集等密切相關(guān)。硒缺乏時(shí)，GPx活性下降，脂質(zhì)過(guò)氧化濃度增高，選擇性抑制前列環(huán)素產(chǎn)生，而前列環(huán)素是血小板凝集抑制劑和血管擴(kuò)張劑，因此前列環(huán)素下降，可促進(jìn)血栓形成使患者前列環(huán)素和血栓素之間失衡，釋放血栓素相對(duì)增多，易引起血小板聚集〔8〕。同時(shí)，炎癥造成的血管內(nèi)皮受損，也使內(nèi)皮細(xì)胞合成前列環(huán)素減少，加速膽固醇沉積及血管壁平滑肌細(xì)胞增殖，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化及心血管疾病的發(fā)生。

3 補(bǔ)硒對(duì)心血管病的影響

3.1 硒與心血管病預(yù)防 硒缺乏與多種心血管病相關(guān)，但是補(bǔ)硒對(duì)心血管疾病的作用仍有爭(zhēng)議。研究〔3，9〕表明單獨(dú)補(bǔ)硒并沒(méi)能降低心血管事件的發(fā)生率，長(zhǎng)期的高硒含量反而會(huì)增加2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。然而，硒聯(lián)合輔酶Q10長(zhǎng)期補(bǔ)充卻可降低心血管病死亡率，且心臟超聲和N末端腦鈉肽(NT-BNP)較對(duì)照組有明顯的積極效果〔10〕。

糖尿病的發(fā)生和硒水平呈U形曲線(xiàn)關(guān)系，長(zhǎng)期的低或高硒水平都可能影響糖尿病。Wang等〔11〕進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者血清硒蛋白P表達(dá)增高，肝細(xì)胞分泌的硒蛋白P可通過(guò)降低AMP激活的蛋白激酶(AMPK)磷酸化等導(dǎo)致胰島素抵抗。

長(zhǎng)期補(bǔ)充硒等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)使總膽固醇和低密度脂蛋白(LDL)水平顯著性增加，而不影響高密度脂蛋白(HDL)水平。隨后發(fā)現(xiàn)硒與總膽固醇和LDL水平是強(qiáng)線(xiàn)性關(guān)系，與甘油三酯水平呈U形曲線(xiàn)的關(guān)系，在低含量時(shí)與HDL水平也呈正相關(guān)〔12〕。肥胖人群中，硒和脂肪酸結(jié)合蛋白(FABP)4呈正相關(guān)，它可促進(jìn)肥胖、代謝綜合征和動(dòng)脈粥樣硬化等的發(fā)展。Lymbury等〔13〕表明高膳食硒增加抗氧化酶的表達(dá)，減輕心肌的氧化損傷，降低大鼠自發(fā)性高血壓的嚴(yán)重程度和死亡率。臨床研究〔14,15〕表明，血硒含量低的研究對(duì)象血壓水平相對(duì)偏高，而長(zhǎng)期補(bǔ)硒后，高硒水平與較高的收縮壓和舒張壓有關(guān)系，說(shuō)明硒含量和高血壓的發(fā)生可能也呈U形曲線(xiàn)關(guān)系。此外，隨著年齡的增長(zhǎng)，人體硒水平下降，硒補(bǔ)充可能對(duì)老年人更有意義。

3.2 硒與心血管病及其預(yù)后 補(bǔ)硒可增加血清GPx表達(dá)和活性，減輕氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的心肌損傷，同時(shí)降低縫隙連接蛋白-43去磷酸化，減少縫隙連接電耦聯(lián)而起到抗再灌注心律失常的作用，同時(shí)降低了梗死面積、改善心肌梗死后心室重構(gòu)〔8，16〕，對(duì)心血管疾病起保護(hù)作用。Lubos等〔17〕發(fā)現(xiàn)急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者血硒濃度和心血管病發(fā)病率和死亡率、多支血管病變及心肌梗死標(biāo)志物呈負(fù)相關(guān)，和穩(wěn)定性心絞痛預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)性。Kutil等〔18〕發(fā)現(xiàn)心肌梗死后血清硒含量和硒蛋白GPx 活性降低，氧化應(yīng)激增強(qiáng)，且它們與心肌梗死標(biāo)志物cTnT、cTnI、CK-MB呈負(fù)相關(guān)，而血清心肌梗死標(biāo)志物水平常用于心肌梗死診斷及預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，表明血清硒水平的變化可能與心肌梗死發(fā)生發(fā)展有關(guān)。Chan等〔19〕認(rèn)為硒充分者有更好的血管功能，硒缺乏和血管功能障礙獨(dú)立相關(guān)，提示硒可能在動(dòng)脈粥樣硬化高?；颊叩亩?jí)預(yù)防中發(fā)揮作用。此外，惡病質(zhì)是心力衰竭患者死亡率增加的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，可由營(yíng)養(yǎng)不良、炎癥和氧化應(yīng)激相互影響，大多數(shù)心力衰竭患者的能量和營(yíng)養(yǎng)攝入遠(yuǎn)低于膳食參考值，氧化應(yīng)激和低能量攝入增加了患者美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)，硒等營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充可能會(huì)改善心力衰竭患者癥狀〔20〕。

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〔2014-10-21修回〕

(編輯 苑云杰/張 慧)

李元紅(1960-)，男，主任醫(yī)師，博士，碩士生導(dǎo)師，主要從事心臟電生理及介入心臟病學(xué)研究。

易春峰(1988-)，男，在讀碩士，主要從事冠心病基礎(chǔ)研究。

R541.4

A

1005-9202(2015)12-3470-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2015.12.136

1 恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院心內(nèi)科