腦鐵超載相關(guān)蛋白與阿爾茨海默病相關(guān)性

謝淑玲 伍文彬 彭麗燕 楊 昆 李 斌 王 飛

(成都中醫(yī)藥大學，四川 成都 610075)

腦鐵超載相關(guān)蛋白與阿爾茨海默病相關(guān)性

謝淑玲 伍文彬 彭麗燕 楊 昆 李 斌 王 飛

(成都中醫(yī)藥大學，四川 成都 610075)

腦鐵超載；阿爾茨海默病；氧化應(yīng)激；β淀粉樣蛋白；神經(jīng)元纖維纏結(jié)

鐵作為生命體不可缺少的金屬元素，維持了正常細胞功能，參與腦內(nèi)重要的代謝過程。鐵攝入數(shù)量過多或代謝失常，造成鐵超載，可導(dǎo)致多種組織器官損傷。很多研究表明，腦鐵超載與阿爾茨海默病(AD)有關(guān)，但其機制有待深入研究。鐵超載與氧化應(yīng)激(OS)、β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積、Tau蛋白聚集等關(guān)系密切，而且AD的特征性病理改變，如老年斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié)的形成也與鐵的異常沉積有著一定的聯(lián)系，本文就腦鐵超載相關(guān)蛋白與AD的相關(guān)性作一綜述。

1 腦鐵的生理功能與其在腦內(nèi)的代謝

鐵廣泛存在于腦內(nèi)各個部位，且分布極不均勻，基底神經(jīng)節(jié)中鐵的濃度最高，在腦內(nèi)的神經(jīng)元、小膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞和一些星形膠質(zhì)細胞等處也存在一定的鐵含量〔1〕。

1.1 腦鐵的生理功能 腦鐵對腦組織的功能活動極為重要，腦鐵參與腦內(nèi)許多重要的生理生化過程，包括DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成；氧的運輸、儲存和活化；神經(jīng)傳遞；髓鞘形成；線粒體的電子傳遞及機體的新陳代謝〔2,3〕。鐵還是參與多種神經(jīng)遞質(zhì)合成的重要酶的輔助因子，如多巴胺和去甲腎上腺素〔4～6〕。

1.2 鐵轉(zhuǎn)運入腦的過程〔7〕食物中的鐵主要分為非血紅素鐵和血紅素鐵，它們分別在小腸黏膜上皮細胞刷狀緣的Fe3+還原酶、十二指腸細胞色素b(Dcytb)和血紅素加氧酶(HO)-1的作用下被還原成Fe2+,經(jīng)由二價金屬轉(zhuǎn)運體(DMT)1轉(zhuǎn)運進入小腸黏膜上皮細胞〔8,9〕。之后一部分被亞鐵氧化酶或銅藍蛋白氧化成Fe3+經(jīng)由小腸黏膜上皮的膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白(FPN)1轉(zhuǎn)運出細胞，與轉(zhuǎn)鐵蛋白(Tf)或可溶性黑色素Tf、乳鐵蛋白結(jié)合形成鐵-Tf復(fù)合體或者非Tf鐵進入外周血循環(huán)〔10,11〕。

現(xiàn)在研究大多認為外周血循環(huán)中的鐵主要是經(jīng)過結(jié)合、內(nèi)吞、酸化、解離、移位及細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運等幾個步驟經(jīng)由Tf/TfR途徑跨越腦微血管內(nèi)皮細胞近腔面進入腦內(nèi)〔12,13〕。

外周循環(huán)中的鐵-Tf復(fù)合體經(jīng)過腦毛細血管內(nèi)皮細胞表面的TfR介導(dǎo)，通過包吞作用進入內(nèi)皮細胞,之后由于胞內(nèi)的酸性環(huán)境，F(xiàn)e3+從Fe3+-Tf-TfR復(fù)合體中分離，被氫原子還原成Fe2+，經(jīng)DMT1進入細胞質(zhì)，再在FPN1及亞鐵氧化酶參與下轉(zhuǎn)運出內(nèi)皮細胞〔11,14〕。此外，在鐵穿越血腦屏障(BBB)的過程中，Lf/LfR以糖基磷脂酰肌醇(GPI)錨型黑色素Tf(MTf)/分泌型黑色素Tf(MTf)也發(fā)揮了一定的作用〔15,16〕,外周循環(huán)中的非Tf結(jié)合鐵通過Lf/LfR及可溶性MTf/GPI錨定的MTf途徑進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)〔17〕。

2 腦鐵代謝相關(guān)蛋白

在人體內(nèi)，由肝細胞表達產(chǎn)生了一種叫做鐵調(diào)素物質(zhì)，對鐵代謝穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)起著重要作用。而大量的研究還發(fā)現(xiàn)，在腦內(nèi)海馬、杏仁核、嗅球、丘腦、下丘腦、大腦皮層等部位及神經(jīng)元和星狀膠質(zhì)細胞處，鐵調(diào)素也廣泛表達〔18,19〕，并且通過調(diào)控FPN1的內(nèi)化降解，調(diào)控整個腦鐵代謝過程〔20〕，這也許可以提示，鐵調(diào)素是否通過在腦內(nèi)的缺失引起腦內(nèi)嚴重的鐵超載， 參與了AD發(fā)生發(fā)展過程。體內(nèi)存在著另外兩種同源的維持鐵穩(wěn)態(tài)的重要蛋白：鐵調(diào)節(jié)蛋白(IRP)1和IRP2，而在TfR和鐵蛋白的mRNA上還存在一個稱為鐵反應(yīng)元件(IRE)的特殊氨基酸序列〔7〕，IRP通過與IRE序列的結(jié)合或解離，感受細胞內(nèi)鐵水平，調(diào)控相關(guān)鐵代謝蛋白mRNA的翻譯或降解〔1〕，從而達到維持鐵穩(wěn)態(tài)的作用。其中IRP2主要分布于腦及小腸中，Meyron-Holtz等〔21〕研究顯示，IRP2在包括腦組織在內(nèi)的大部分組織中均發(fā)揮鐵調(diào)節(jié)功能。

3 腦鐵超載和AD的關(guān)系

腦鐵超載，已被證實是許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的共同病理特征〔22～25〕。 此外，年齡相關(guān)性鐵沉積與神經(jīng)退行性變關(guān)系密切〔26〕，研究表明，隨著年齡的增長，腦內(nèi)鐵也會隨之增加〔27〕，上世紀就有人指出，人在剛出生的時候腦內(nèi)基底核鐵含量很低，而在老年階段則逐漸增多〔28〕。并且腦內(nèi)鐵隨著年齡呈負指數(shù)變化，在40歲以前，呈快速增加過程，之后經(jīng)過一段時間的平臺期，60歲以后，又呈現(xiàn)緩慢增長的趨勢〔29〕。神經(jīng)退變的條件包括年齡和老化過程〔28〕， 大量研究表明，鐵過量沉積誘導(dǎo)的氧化損傷已經(jīng)涉及AD〔24〕。

3.1 IRP異常與AD的關(guān)系 鐵調(diào)素、IRP及miRNA共同參與鐵的調(diào)節(jié)，維持鐵代謝的相對平衡狀態(tài)。當它們出現(xiàn)異常時便可導(dǎo)致鐵在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的異常沉積〔27〕，曾有學者在轉(zhuǎn)基因小鼠的實驗中發(fā)現(xiàn)，鐵調(diào)素的缺失會導(dǎo)致小鼠體內(nèi)多個臟器組織發(fā)生嚴重的鐵超載；而鐵調(diào)素的過度表達則可以導(dǎo)致小鼠在出生后不久死亡或伴隨著嚴重的鐵缺乏和低色素性小細胞貧血癥狀存活下來〔30,31〕。Lavaute等〔32〕發(fā)現(xiàn)IRP2基因缺失小鼠存在鐵代謝紊亂和神經(jīng)退行性疾病的表現(xiàn)。而Smith等〔33〕也發(fā)現(xiàn)，AD患者腦內(nèi)的IRP2明顯減少，且與神經(jīng)元的損害有關(guān)，同樣Connor等〔34〕研究還發(fā)現(xiàn)AD患者IRP2基因有多態(tài)性，其中有兩種IRP2基因型(rs2656070和rs13180)與AD的發(fā)病相關(guān)。這些相關(guān)研究資料都顯示，鐵調(diào)節(jié)蛋白的異常與AD的發(fā)生有著密切的關(guān)系，從而提示是否可以從干預(yù)IRP的表達，來干預(yù)AD的發(fā)生發(fā)展。

3.2 磁共振成像(MRI)中腦鐵代謝紊亂與AD的關(guān)系 House等〔35〕用1.4T MR測定AD病人及健康對照者尸檢腦組織標本的鐵濃度，發(fā)現(xiàn)AD組顳葉皮質(zhì)的鐵濃度比健康對照組明顯升高。同樣用4.7 TMRI測定也發(fā)現(xiàn)AD患者尸檢標本的基底節(jié)區(qū)存在鐵異常積聚的現(xiàn)象〔36〕。MRI還發(fā)現(xiàn)，AD患者的殼核、尾狀核、海馬、齒狀核都存在鐵的沉積，并且鐵沉積程度與反映患者的認知功能損害程度的MMSE評分呈負相關(guān)〔37〕，在AD前期患者的海馬，皮層等腦區(qū)同樣檢測到鐵的聚積〔38〕。

3.3 組織學上腦鐵代謝紊亂與AD的關(guān)系 組織學研究顯示，AD病人海馬及杏仁核中鐵沉積明顯〔39〕，AD病人腦標本的研究證明，AD病人腦內(nèi)單個鐵蛋白分子中所含的鐵離子較正常組織內(nèi)單個鐵蛋白分子所含的鐵離子高〔40〕，House等〔41〕在14例AD患者中發(fā)現(xiàn)其顳葉皮層的鐵含量相較于健康對照者明顯增高，研究還發(fā)現(xiàn)，患者的認知障礙程度和鐵在頂葉皮層的聚積存在確切的聯(lián)系〔37〕，并且含鐵分子聚積的腦區(qū)通常也是AD中容易受損的區(qū)域〔42〕。

4 腦鐵超載毒性機制

4.1 OS可能是腦鐵超載促進AD發(fā)展的重要原因 上述大量的研究表明，鐵代謝紊亂與AD有著密切的關(guān)系，通過怎樣的作用機制產(chǎn)生影響的，目前并沒有一個統(tǒng)一的說法，有學者提出兩個假說〔43〕：①腦鐵代謝紊亂可能是神經(jīng)退行性疾病神經(jīng)元死亡的一個起始原因，②鐵引起的OS是神經(jīng)退行性疾病發(fā)展的共同機制。國外也有學者提出，在神經(jīng)退行性疾病中腦內(nèi)鐵代謝紊亂是觸發(fā)神經(jīng)元死亡的始動因素〔42〕。

腦內(nèi)鐵的穩(wěn)態(tài)有著嚴格的調(diào)控機制，但是這種調(diào)控并不是無懈可擊的，當鐵濃度的增長速度超過了鐵蛋白的結(jié)合能力，便會有大量的游離鐵在腦內(nèi)沉積，造成神經(jīng)元的損傷〔44,45〕。

過量沉積的游離鐵通過與過氧化氫和超氧陰離子等相互作用，產(chǎn)生出羥自由基等類型的活性氧(ROS)〔45〕，這種過量的自由基可以在體內(nèi)產(chǎn)生負面作用，通過侵襲DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，使細胞、組織發(fā)生嚴重的氧化損傷，從而導(dǎo)致衰老和疾病的發(fā)生〔46〕。體內(nèi)外的研究也表明，游離鐵含量的增加會通過加劇脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致神經(jīng)細胞凋亡〔47〕。因此，可以認為鐵的異常沉積增加了自由基的形成〔28〕,加重了神經(jīng)細胞的損傷。輕度認知障礙(MCI)是AD的臨床前期，已經(jīng)被證實處于高度的OS狀態(tài)〔48〕。不僅過量的腦鐵會通過芬頓(fenton)反應(yīng)，誘發(fā)OS，產(chǎn)生ROS，進而引起腦內(nèi)脂質(zhì)過氧化，蛋白質(zhì)的氧化〔49〕。最新研究還發(fā)現(xiàn)，生理量的鐵積聚隨著時間的推移也會誘導(dǎo)基因的fenton反應(yīng)引起疾病〔50〕。

有研究表明鐵可以氧化DNA底物，在神經(jīng)退行性疾病中過渡金屬的聚積不僅可以造成基因組的氧化損傷，還會阻止DNA的自身修復(fù)〔50〕，這又從另一方面加重了AD的發(fā)生與發(fā)展。

4.2 腦鐵超載促進Aβ沉積 腦內(nèi)神經(jīng)細胞外的Aβ的沉積形成老年斑及細胞內(nèi)tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)(NFT)是AD的標志性病理改變〔51〕，這一病理改變與鐵代謝紊亂密切相關(guān)〔52〕。尸檢發(fā)現(xiàn)，AD患者腦內(nèi)神經(jīng)元，NFT和老年斑中均有鐵的沉積〔53,54〕，在淀粉樣前體蛋白(APP)2576轉(zhuǎn)基因大鼠的老年斑內(nèi)和沉積的Aβ中葉都有鐵的聚積〔38〕。

鐵離子一方面會增加ROS的形成，加重OS水平〔25,55,56〕，促進細胞老化〔23〕，另一方面，體內(nèi)ROS和金屬離子鐵增多會引起一些酶的破壞，導(dǎo)致APP的酶解產(chǎn)物Aβ異常增多及其分解受限〔57〕。

AD患者腦內(nèi)的鐵積聚和OS都與Aβ的沉積有關(guān)，一方面腦鐵沉積會加快Aβ聚集〔58,59〕；另一方面Aβ聚集會導(dǎo)致OS，而OS又會增加Aβ的產(chǎn)生，形成一個正反饋〔60〕。研究發(fā)現(xiàn)，可溶性和沉積的Aβ的含量變化與鐵聚集的增加及其引起的氧化OS相關(guān)〔61〕，Aβ具有氧化還原活性，極易與大腦皮質(zhì)神經(jīng)元內(nèi)的Fe3+發(fā)生氧化還原作用，一旦Fe3+被還原，就會產(chǎn)生過多的ROS化基，因此Aβ在細胞內(nèi)聚集或寡聚化，便能產(chǎn)生細胞毒性〔62〕。Rottkamp等〔63〕發(fā)現(xiàn)經(jīng)脫鐵氨預(yù)處理可明顯降低Aβ導(dǎo)致的細胞毒性，提示Fe3+參與了Aβ所致的細胞毒性。Monji等〔64〕使用電子自旋共振譜技術(shù)(ESR)顯示，鐵可以促進Aβ的生成和聚集。

4.3 腦鐵超載與Tau蛋白的聚集 NFT的形成是由于神經(jīng)元內(nèi)tau蛋白的過度磷酸化導(dǎo)致的〔51〕，在AD患者NFT富集區(qū)域的腦神經(jīng)元內(nèi)發(fā)現(xiàn)了鐵的大量聚積，F(xiàn)e3+可以和過度磷酸化的tau蛋白結(jié)合，促進聚合成雙股螺旋絲的tau蛋白聚集，形成NFT〔48〕。

5 結(jié) 論

鐵作為人體不可缺少的金屬元素，參與了腦內(nèi)DNA、RNA、蛋白質(zhì)、髓磷脂和多種神經(jīng)遞質(zhì)的合成及神經(jīng)髓鞘的發(fā)生和發(fā)展，發(fā)揮著重要的作用。但如果腦鐵的代謝發(fā)生紊亂，腦鐵超載超過了鐵蛋白的結(jié)合能力，導(dǎo)致腦內(nèi)游離鐵的異常大量沉積，就會引發(fā)神經(jīng)元的損傷。鐵異常沉積與AD有著密切的聯(lián)系。目前關(guān)于鐵超載毒性對AD影響的研究主要集中在鐵異常沉積可能增加了自由基的形成,導(dǎo)致過量的自由基產(chǎn)物侵襲脂類、DNA和蛋白質(zhì)，使細胞、組織遭受嚴重的氧化損傷，從而加重AD的發(fā)生發(fā)展過程。研究的另一著重點集中在鐵超載與Aβ沉積形成的老年斑和NFT的關(guān)系上，后兩者作為AD的特征性病理改變已是公認的事實，大量研究也顯示，在老年斑和NFT中發(fā)現(xiàn)了鐵的異常沉積，而且鐵超載毒性也會加重Aβ的聚集，從而增加老年斑的形成，F(xiàn)e3+還可以和過度磷酸化的tau蛋白結(jié)合，促進聚合成雙股螺旋絲的tau蛋白聚集，形成NFT。腦鐵超載與AD的發(fā)病有著密切的聯(lián)系，是AD發(fā)病的重要因素，鐵在腦內(nèi)的代謝與多種蛋白相關(guān)，特別是IRP，其中又涉及miRNA的調(diào)控作用，通過對這些機制的分析，提示在臨床中能夠干預(yù)鐵代謝的環(huán)節(jié)都可能是治療AD的潛在靶點。中藥的多靶點性質(zhì)，特別是某些中藥調(diào)控miRNA可能影響相關(guān)蛋白合成，并作用于腦鐵代謝的過程，因此這可能是未來治療AD發(fā)展的方向。

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〔2014-02-16修回〕

(編輯 趙慧玲/杜 娟)

中國博士后基金面上項目(No.2011M501399)；中國博士后基金特別資助項目(No.2012T50768)

伍文彬(1981-)，男，副教授，博士后，碩士生導(dǎo)師，主要從事中醫(yī)老年病研究。

謝淑玲(1988-)，女，碩士，主要從事老年病中醫(yī)研究。

R338

A

1005-9202(2015)12-3456-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2015.12.132