糖尿病微血管病變與骨質疏松的相關性

段文燕 王桂俠 (吉林大學第一醫(yī)院內分泌科，吉林 長春 130021)

糖尿病(DM)微血管并發(fā)癥和骨血流量減少可能導致骨丟失和骨脆性增加，且微血管并發(fā)癥的出現(xiàn)是DM患者骨量減少的臨界因素〔1〕，也有報告〔2〕認為下肢血流量減少，可能與髖部及跟骨骨丟失有關，本文就DM腎病(DN)、視網(wǎng)膜病變及神經病變與骨質疏松(OP)的相關性研究進行綜述。

1 DN是促進DMOP發(fā)生的最重要因素

DN是指DM性腎小球硬化癥，為常見的慢性微血管并發(fā)癥之一。幾乎一致認為DN是導致DM患者骨密度下降的主要原因〔3，4〕，為 2 型 DM 患者并發(fā) OP 的重要危險因素〔5〕。

DN常發(fā)生于病程超過10年的患者，疾病早期可在尿中檢出微量白蛋白，后期出現(xiàn)大量蛋白尿，伴有水腫和高血壓及腎功不全，最終出現(xiàn)腎衰竭。Verrotti等〔6〕研究結果顯示DM伴有持續(xù)微量白蛋白尿患者的血25-(OH)D3及1，25-(OH)2D3較無微量白蛋白尿的DM患者明顯降低，提示DN在早期就會對骨的形成產生一定影響。有資料表明，大量白蛋白尿組患者的腰椎骨(L2～3)骨密度較微量白蛋白尿組患者同部位骨密度明顯降低(P＜0.05)〔7〕，大量白蛋白尿和腎小球濾過率的快速下降可預測髖部和骨盆骨折〔8〕。田景坤〔9〕也證實了DM腎功能的損害程度與OP程度呈正相關性?？梢?，隨著尿蛋白量的增加、腎功能惡化，OP程度也隨之增加。目前認為DN并發(fā)OP的原因是:①長期處于高糖狀態(tài)可使體內產生廣泛的糖基化作用，生成糖基化終末產物(AGE)，后者積累可阻止成骨細胞表型的表達，促進成骨細胞凋亡，從而使骨重建不足〔10〕。②DN腎小管重吸收鈣磷降低，尿鈣磷增加，隨著白蛋白排泄率的增加，尿滲透壓升高，尿鈣磷進一步增加，引起負氮平衡，甲狀旁腺激素升高，造成繼發(fā)性甲狀腺旁腺功能亢進，骨吸收增加，骨礦化降低，骨量減少而發(fā)生OP〔11〕。③隨著DM病程延長、血糖控制欠佳，腎功能損害達終末期，腎內1-a羥化酶活性下降，造成1，25(OH)2D3合成障礙、腸吸收鈣下降，骨質成熟障礙，基質分解鈣鹽丟失〔12〕。④有微量蛋白尿者由于骨組織內糖蛋白減少和Ⅰ型膠原合成障礙、分解增加，使成骨細胞分化，導致了骨的重建和骨脆性增加〔13，14〕。⑤此外，DM合并白蛋白尿患者胰島素樣生長因子Ⅱ和轉化生長因子β明顯下降〔15〕，也是其較易發(fā)生OP的可能因素之一。由上可見，DN與OP的發(fā)生有直接的關系，DN是促使OP發(fā)生的關鍵因素。

2 DM視網(wǎng)膜病變是導致OP發(fā)生的重要原因

DM視網(wǎng)膜病變可導致視網(wǎng)膜毛細血管腫脹變形、新生血管形成，甚至引起視網(wǎng)膜脫離。在一項研究股骨近端和腰椎骨密度與DM視網(wǎng)膜病變關系的報道中提出2型DM并發(fā)視網(wǎng)膜病變患者骨密度顯著低于無視網(wǎng)膜病變者〔16〕。1型DM并發(fā)視網(wǎng)膜病變者骨折風險較未并發(fā)視網(wǎng)膜病變者升高〔17，18〕。可見DM伴有視網(wǎng)膜病變患者OP多見，其OP檢出率明顯高于無視網(wǎng)膜病變患者，同時骨折的風險也大大增加，可能與DM視網(wǎng)膜病變導致視力下降有關。目前認為DM視網(wǎng)膜病變合并OP的原因可能是由于:(1)胰島素樣生長因子(IGFs)在DM視網(wǎng)膜的發(fā)生與發(fā)展中起到重要作用〔19〕，其中IGF-1作用于骨原細胞，可刺激DNA合成、增加成骨細胞數(shù)目、促進骨基質的形成、增強成骨細胞的活性、促進骨膠原的形成、調節(jié)骨吸收、抑制骨膠原降解。高血糖抑制IGF合成和釋放。②蛋白質糖基化被認為是導致DM視網(wǎng)膜病變的主要原因〔20〕。高血糖水平可能會導致包括膠原蛋白糖基化〔21〕，膠原蛋白結構損傷改變成骨細胞的分化，導致骨重建和骨的脆性增加〔22，23〕。糖化白蛋白是AGEs中的一種，已被證實在DM視網(wǎng)膜病變中形成〔24〕，它既可以影響骨骼肌的糖代謝，也可影響脂肪細胞糖代謝〔25〕。由此可見，合并DM視網(wǎng)膜病變的患者常常伴發(fā)OP。

3 DM周圍神經病變與OP的發(fā)生呈正相關

DM周圍神經病變是DM患者機體代謝障礙及血管病變所致的周圍神經系統(tǒng)損害，為DM最常見的慢性并發(fā)癥。相關文獻表明，DM神經病變與OP有一定的相關性。Rasul等〔26〕研究中，將120例DM患者分為同時患有多神經炎(PNP)(共68例)和非多神經炎(52例)兩組，排除其他多種因素的影響，測量羧基末端端肽1型膠原和膠原類型1氨基末端前肽的水平，結果顯示同時患有多神經炎的2型DM患者骨代謝率較未患有多神經炎的DM患者明顯升高，高速率的骨代謝增加了患OP的易感性。因此，在2型DM患者中預防DM PNP也可能減少OP和骨折的發(fā)生率。國內一項臨床研究結果顯示，男性及女性2型DM患者下肢感覺神經、運動神經的傳導速度和波幅隨T值的下降而呈下降趨勢〔27〕。由上可見，2型DM患者腰椎部位骨密度下降與下肢感覺神經、運動神經病變有一定相關性，但仍缺乏大量臨床研究說明二者的相關性。目前可認為神經病變引起骨量減低與下列因素有關:①神經血管機制可影響局部血流，從而影響骨的營養(yǎng)。②神經病變使所支配的肌肉力量不平衡，肌肉收縮力減弱或消失，改變機械應力使骨量減低。③DM性神經病變可抑制成骨細胞的形成和功能，誘導的破骨細胞生成，以及通過誘導不同的細胞因子和活性氧的表達減少肌肉強度，促進骨溶解〔28，29〕。④動脈或神經外膜閉塞會導致神經灌注減少，有助于發(fā)展成為周圍神經疾病及骨營養(yǎng)障礙。

綜上，DM微血管并發(fā)癥與DM性OP的相關性研究顯示:DN與OP的關系最為密切，是OP發(fā)病的直接原因，也是促使OP發(fā)生的關鍵因素。可見預防DN可減少OP的發(fā)生，降低骨折的風險。DM視網(wǎng)膜病變及DM神經病變與OP有一定相關性，但仍有需進一步臨床驗證。DN、DM視網(wǎng)膜病變及神經病變可能共同促進OP發(fā)生、發(fā)展。關于DM微血管并發(fā)癥與OP機制，還有待于從細胞與分子角度進一步研究。

1 Campos Pastor MM，López-Ibarra PJ，Escobar-Jiménez F，et al.Intensive insulin therapy and bone mineral density in type 1 diabetes mellitus:a prospective study〔J〕.Osteoporos Int，2000;11(5):455-9.

2 侯建明.糖尿病與骨質疏松癥〔J〕.中國全科醫(yī)學，2010;13(2):120-2.

3 程 飛，趙 敏，康 慨.老年男性2型糖尿病患者骨質疏松與慢性血管并發(fā)癥的關系〔J〕.中華老年醫(yī)學雜志，2013;32(6):609-10.

4 Jung YS，Hwang HJ，Yun BH，et al.Renal function is associated with bone mineral density and arterial stiffness in healthy postmenopausal women〔J〕.Gynecol Obstet Invest，2014;78(2):124-9.

5 劉 冬.糖尿病性骨質疏松的發(fā)病機制和臨床治療〔J〕.中國實用醫(yī)藥，2011;6(10):98.

6 Verrotti A，Basciani F，Carle F，et al.Calcium metabolism in adolescents and young adults with type 1 diabetes mellitus without and with persistent microalbuminuria〔J〕.J Endocrinol Invest，1999;22(3):198-202.

7 席玉蓉，陳德才，張 媛.糖尿病患者腎功能與糖尿病骨質疏松的關系〔J〕.中國臨床康復，2006;10(40):156-8.

8 Barzilay JI，Gao P，Clase CM，et al.Albuminuria and rapid loss of GFR and risk of new hip and pelvic fractures〔J〕.Clin J Am Soc Nephrol，2013;8(2):233-40.

9 田景坤.糖尿病腎功能和骨質疏松相關性研究〔J〕.中國實用醫(yī)藥，2011;6(18):81-3.

10 Alikhani M，Alikhani Z，Boyd C，et al.Advanced glycation end products stimulate osteoblast apoptosis via the MAP kinase and cytosolic apoptotic pathways〔J〕.Bone，2007;40(2):345-53.

11 周相娟，鄭立強，金秀平.106例2型糖尿病患者骨密度變化的臨床觀察〔J〕.重慶醫(yī)學，2009;38(21):2717-8.

12 Elder GJ，Mackun K.25-Hydroxyvitamin D deficiency and diabetes predict reduced BMD in patients with chronic kidney disease〔J〕.J Bone Miner Res，2006;21(11):1788-84.

13 Sugiyama T，Okuno T，F(xiàn)ukuhara M，et al.Angiotensin Ⅱ receptor blocker inhibits abnormal accumulation of advanced glycation end products and retinal damage in a rat model of type 2 diabetes〔J〕.Exp Eye Res，2007;85(3):406-12.

14 Yamada H，Yamada E，Higuchi A，et al.Retinal neovascularisation without ischaemia in the spontaneously diabetic Torii rat〔J〕.Diabetologia，2005;48(8):1663-8.

15 Su L，Miao YD，Li W，et al.The relationship between the urine albumin excretion rate，the growth factors and bone density in elderly male patients with type 2 diabetes mellitus〔J〕.Chin J Geriatr，2002;21:182-4.

16 周一軍，張 錦，李 莉，等.2型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者骨密度變化的研究〔J〕.中華老年醫(yī)學雜志，2005;24(6):428-30.

17 Ivers RQ，Cumming RG，Mitchell P，et al.Blue mountains eye study.Diabetes and risk of fracture:the Blue Mountains Eye Study〔J〕.Diabetes Care，2001;24(7):1198-203.

18 Miao J，Brismar K，Nyrén O，et al.Elevated hip fracture risk in type 1 diabetic patients:a population-based cohort study in Sweden〔J〕.Diab Care，2005;28(12):2850-5.

19 Chantelau E，Meyer-Schwickerath R，Klabe K.Downregulation of serum IGF-1 for treatment of early worsening of diabetic retinopathy:a longterm follow-up of two cases〔J〕.Ophthalmologica，2010;224(4):243-6.

20 Negre-Salvayre A，Salvayre R，Augé N，et al.Hyperglycemia and glycation in diabetic complications〔J〕.Antioxid Redox Signal，2009;11(12):3071-109.

21 Khan N，Bakshi KS，Jaggi AS，et al.Ameliorative potential of spironolac-tone in diabetes induced hyperalgesia in mice〔J〕.Yakugaku Zasshi，2009;129(5):593-9.

22 Alikhani M，Alikhani Z，Boyd C，et al.Advanced glycation end products stimulate osteoblast apoptosis via the MAP kinase and cytosolic apoptotic pathways〔J〕.Bone，2007;40(2):345-53.

23 Saito M，F(xiàn)ujii K，Mori Y，et al.Role of collagen enzymatic and glycation induced cross-links as a determinant of bone quality in spontaneously diabeticWBN/Kob rats〔J〕.Osteoporos Int，2006;17(10):1514-23.

24 Hasan NA.Effects of trace elements on albumin and lipoprotein glycation in diabetic retinopathy〔J〕.Saudi Med J，2009;30(10):1263-71.

25 Unoki H，Bujo H，Yamagishi S，et al.Advanced glycation end products attenuate cellular insulin sensitivity by increasing the generation of intracellular reactive oxygen species in adipocytes〔J〕.Diab Res Clin Pract，2007;76(2):236-44.

26 Rasul S，Ilhan A，Wagner L，et al.Diabetic polyneuropathy relates to bone metabolism and markers of bone turnover in elderly patients with type 2 diabetes:greater effects in male patients〔J〕.Gend Med，2012;9(3):187-96.

27 張 霽.2型糖尿病患者骨量改變與周圍神經病變的關系〔J〕.醫(yī)藥前沿，2011;01(21):53-4.

28 Su SC，Pei D，Hsieh CH，et al.Circulating pro-inflammatory cytokines and adiponectin in young men with type 2 diabetes〔J〕.Acta Diabetol，2011;48(2):113-9.

29 Gao Y，Ordas R，Klein JD，et al.Regulation of caspase-3 activity by insulin in skeletal muscle cells involves both PI3-kinase and MEK-1/2〔J〕.J Appl Physiol，2008;105(6):1772-8.