輕度認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展

輕度認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展

李朝政董睿洋朱雪燕楊潤澤李鑫徐巖劉丹妮1黃曉巍

(長春中醫(yī)藥大學(xué)，吉林長春130117)

關(guān)鍵詞〔〕輕度認(rèn)知障礙

中圖分類號〔〕R743〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A〔

基金項(xiàng)目：吉林省教育廳“十二五”科學(xué)技術(shù)研究項(xiàng)目(吉教科合字〔2014〕第72號)

通訊作者：黃曉巍(1972-)，女，主任藥師，碩士生導(dǎo)師，主要從事中藥藥理學(xué)研究。

1北京中醫(yī)藥大學(xué)

第一作者：李朝政(1989-)，男，碩士，主要從事心腦血管疾病中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)研究。

隨著全球人口老齡化的到來以及老年性癡呆(AD)發(fā)病率的升高，對于AD的研究已經(jīng)逐漸上升為全球性范圍的問題。根據(jù)調(diào)查研究顯示，每年有10%～15%的輕度認(rèn)知障礙(MCI)患者發(fā)展成為AD。目前國際上對于AD尚未有有效的治療方法，因此，能夠在AD的早期表現(xiàn)階段，即MCI階段就給予正確的干預(yù)治療，就有可能會降低AD的發(fā)病率〔1〕。

1MCI的概念

MCI是一種處于正常老化和AD之間的臨床狀態(tài)，此種狀態(tài)的個體，存在有超過其年齡正常范圍內(nèi)的記憶障礙，卻不影響其日常生活能力，達(dá)不到AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔2〕。其主要特征是記憶的減退，卻不伴有明顯的日常生活能力的下降等表現(xiàn)。

2診斷標(biāo)準(zhǔn)

MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一。目前較為常用的幾種診斷標(biāo)準(zhǔn)有:①Petersen等〔3〕提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊第4版(DSM-IV)的MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)。③美國的梅奧神經(jīng)病學(xué)研究中心提出的MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)。④上海市精神衛(wèi)生中心的MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)〔4〕。目前，主要參考Petersen〔3〕等提出的MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)：①主訴為記憶障礙，并且有知情者的證實(shí)；②總體的認(rèn)知功能正常，但可以有某一認(rèn)知方面的改變；③日常基本生活能力完好；④與同年齡和同等教育程度者相比較，存在有一定的記憶損害，記憶測查分值1.5個標(biāo)準(zhǔn)差以下；⑤排除其他有可能引起腦功能紊亂的疾病或因素，并且達(dá)不到AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

3輔助檢查

作為AD發(fā)病的高危因素，MCI早期的診斷和治療至關(guān)重要，關(guān)于MCI的輔助檢查主要包括以下幾方面：

3.1量表目前臨床上最簡單有效篩查MCI的工具就是量表聯(lián)合使用。其中簡易精神狀態(tài)檢查表(MMSE)，臨床記憶量表(CMS)，蒙特利爾認(rèn)知評價量表(MoCA)，總體衰退量表即老年抑郁量表(GDS)，畫鐘檢測量表(CDT)，日常生活活動能力量表(ADL)，Boston命名測驗(yàn)量表，連線測驗(yàn)A-B量表等幾種是臨床上比較常用的MCI篩查量表。這些量表單獨(dú)使用時敏感性相對較低，并不具有特異性，但是聯(lián)合使用時其敏感性及特異性會明顯上升〔5〕。

3.2影像學(xué)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，參與MCI的病理生理變化的有額葉、枕葉、顆葉、頂葉、扣帶回白質(zhì)微細(xì)結(jié)構(gòu)的改變，這些變化具有選擇性，并非是隨機(jī)的，呈非對稱性分布，可以為MCI的早期診斷、療效評估提供有價值的影像學(xué)指征。應(yīng)用磁共振(MRI)定量技術(shù)，對于海馬-海馬周圍以及內(nèi)嗅皮質(zhì)區(qū)的容積測定顯示，海馬結(jié)構(gòu)的容積與AD的轉(zhuǎn)化率呈負(fù)相關(guān)。連接海馬的前扣帶回或者顳葉新皮質(zhì)區(qū)萎縮是對MCI轉(zhuǎn)歸AD的最佳預(yù)測，因此，在預(yù)測MCI轉(zhuǎn)歸AD方面，MRI技術(shù)不用依賴于神經(jīng)心理評分等因素，其對于大腦萎縮率測定的價值，要比通過神經(jīng)心理測量評分高〔6〕。隨著MRI成像技術(shù)的成熟，今后對于MCI的早期診斷、病情評估以及療效觀察，將會越來越重視利用MRI技術(shù)聯(lián)合多種生物學(xué)標(biāo)志技術(shù)的應(yīng)用。

3.3腦脊液淀粉樣蛋白和腦脊液tau蛋白作為AD的病理特征，神經(jīng)元炎癥后的球形纏結(jié)老年斑的中心是β淀粉樣蛋白(Aβ)，而研究表明，MCI患者腦脊液中的Aβ42以及P-tau水平的改變要比其認(rèn)知障礙癥狀出現(xiàn)的早，其中Aβ42水平與認(rèn)知功能的下降呈正相關(guān)，P-tau水平則呈負(fù)相關(guān)〔7〕。韓麗珠等〔8〕發(fā)現(xiàn)，Aβ42和P-tau水平對于AD的早期干預(yù)具有一定的指導(dǎo)意義，其中P-tau水平為疾病的嚴(yán)重程度提供了判斷依據(jù)。

3.4葉酸、維生素B12、同型半胱氨酸(Hcy)葉酸于體內(nèi)的活性形式是四氫葉酸，其產(chǎn)生必須依賴于維生素B12。四氫葉酸的缺乏會影響到S-腺苷甲硫氨酸的產(chǎn)生，而后者則為腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的合成提供一碳單位。研究發(fā)現(xiàn)，血漿中Hcy水平在癡呆發(fā)病前已升高，是發(fā)展為AD的獨(dú)立高危因素，血漿Hcy水平與MCI患者轉(zhuǎn)化為AD的危險度明顯相關(guān)，正?；蛘咂偷腍cy水平很有可能是MCI患者向AD轉(zhuǎn)化時的一種自我保護(hù)機(jī)制〔9〕。近年來的文獻(xiàn)資料顯示，Hcy是導(dǎo)致腦血管病的獨(dú)立高危因素，也是MCI的危險因素。而葉酸與維生素B12水平的缺乏或者下降，會引起Hcy的升高，而Hcy的升高會損害海馬神經(jīng)元興奮，也會產(chǎn)生血管以及神經(jīng)毒性作用，導(dǎo)致腦血管疾病的發(fā)生，從而損害其認(rèn)知功能，影響MCI的發(fā)生發(fā)展〔10〕。

3.5雌二醇研究發(fā)現(xiàn)，AD的發(fā)病與性別有關(guān)，女性與男性的發(fā)病率之比為2∶1～3∶1。這與絕經(jīng)后女性的雌激素水平的降低相關(guān)，絕經(jīng)后雌激素水平的迅速降低使得其對AD的易感性增加〔11〕。胡正剛等〔12〕發(fā)現(xiàn)其中雌二醇水平(老年女性)在MCI階段就已經(jīng)明顯降低，這說明雌二醇可能導(dǎo)致老年女性患MCI，也為早期發(fā)現(xiàn)和治療MCI提供了依據(jù)。

4病因病機(jī)

于煥清等〔13〕通過分析調(diào)查生活高危因素對老年MCI的影響，發(fā)現(xiàn)其發(fā)病與患者的性別、職業(yè)、居住地、教育程度、業(yè)余愛好時間、運(yùn)動時間及頻率等因素有關(guān)。

MCI的臨床表現(xiàn)符合中醫(yī)的“呆證”、“健忘”的范疇。其病變部位主要在腦，涉及心、腎、肝、脾等臟器。病理性質(zhì)屬于本虛標(biāo)實(shí)，以精氣虛損為本，痰瘀阻滯為標(biāo)，終致腦絡(luò)瘀塞、腦髓失養(yǎng)、神機(jī)失用。人到了老年，臟腑功能就會減退，腎精虧虛，髓海失充，或者久病之后，損耗氣血，或因思慮過度，心血暗耗，從而導(dǎo)致氣血虧虛，此為本虛。年老體虛，脾氣虧虛，或者飲食不節(jié)，損及脾胃，導(dǎo)致脾虛失運(yùn)，痰濕內(nèi)阻，氣血運(yùn)行不暢，癖血內(nèi)生，或因情志不遂，肝氣不舒，氣滯血瘀，痰濁瘀阻，或因感受寒邪，寒性收引，寒凝血瘀，此為標(biāo)實(shí)。王金橋等〔14〕認(rèn)為肺虛督虧在MCI的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用，肺氣虛損則宗氣不足、氣血生化乏源，督脈虧虛則氣血精液不能上達(dá)從而導(dǎo)致腦消髓減，腦絡(luò)痹阻。王健等〔15〕重視心氣虛在MCI中的作用，提出了要從“心”論治，臨床療效顯著。徐世軍等〔16〕則認(rèn)為“腦絡(luò)痹阻，毒損腦絡(luò)”為MCI的核心病機(jī)。高磊〔17〕認(rèn)為心跟腦共主神明，其中脈、絡(luò)是心腦溝通的渠道，充足的物質(zhì)供養(yǎng)，是心腦發(fā)揮其正常的生理作用的基礎(chǔ)。而脈、絡(luò)的不通，或者物質(zhì)供養(yǎng)的不足，均能導(dǎo)致物質(zhì)不能正常輸送到心腦，從而使得心腦主神明沒有保障。

5分型

5.1西醫(yī)分型2004年，Petersen等〔18〕根據(jù)患者的核心癥狀提出了一個診斷程序，并將MCI分為以下3個類型：

①遺忘型MCI(MCI):以記憶損害為主，其他方面的認(rèn)知領(lǐng)域則保持相對完整，最后主要發(fā)展成為AD。②損害程度達(dá)不到AD標(biāo)準(zhǔn)的多個認(rèn)知領(lǐng)域的輕度損害(不一定包括記憶)，其最后結(jié)果可能發(fā)展成AD，也有可能進(jìn)展成其他類型的癡呆或者非癡呆疾病；③單個非記憶認(rèn)知領(lǐng)域的損害，如單純注意或動作和執(zhí)行功能障礙或單純語言障礙，前者可以進(jìn)展成額顳癡呆，后者有可能進(jìn)展成為原發(fā)性進(jìn)行性失語。

Luck等〔19〕根據(jù)認(rèn)知領(lǐng)域損害的數(shù)量和類型，將MCI分為遺忘型、伴記憶障礙的多個領(lǐng)域型、無記憶障礙的單一領(lǐng)域型，以及無記憶障礙的多領(lǐng)域型等4個亞型。

此外，還有人認(rèn)為認(rèn)知障礙的分型還可以分為老年性認(rèn)知障礙和血管性認(rèn)知障礙兩大類型〔20〕。

5.2中醫(yī)分型根據(jù)2002版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》〔21〕診斷標(biāo)準(zhǔn)，可以分為腎虛髓減證、心肝陰虛證、心脾兩虛證、痰濁阻竅證、氣滯血瘀證5個證型。

陳麗麗等〔22〕查閱了諸多文獻(xiàn)，認(rèn)為腎精虧虛、脾腎兩虛、氣虛血瘀3個證型是MCI常見的證型。余忠海等〔23〕則在研究了大量關(guān)于MCI文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，對比分析了其中中醫(yī)對于MCI的認(rèn)識，以中醫(yī)辨證理論為指導(dǎo)，設(shè)立了心、肝、脾、肺、腎等五臟病位要素，以及氣血、陰陽、痰瘀、精虧等病性要素，對256例MCI觀察對象進(jìn)行了臨床調(diào)查分析，初步將MCI分為腎虛證、痰濁證、血瘀證、氣郁證、氣血虧虛證、陰虛陽亢證、熱毒內(nèi)盛證、腑滯濁留證幾個證型。

雖然諸多研究中，由于研究對象的收納標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)等標(biāo)準(zhǔn)的不統(tǒng)一，以及統(tǒng)計方法的繁多等因素，結(jié)果存在著差異，導(dǎo)致中醫(yī)證型的不統(tǒng)一，但所有證型都是以本虛為主。

6治療

6.1西醫(yī)治療作為AD的主要治療方法，西醫(yī)的藥物治療分為癥狀性治療和疾病調(diào)節(jié)治療兩大類。癥狀性治療雖然具有較好的安全性和耐受性，卻僅能改善患者的臨床癥狀，并不能阻斷疾病的進(jìn)程；而疾病調(diào)節(jié)治療雖然能夠進(jìn)一步改善患者預(yù)后、阻斷疾病進(jìn)程，但是此類藥物僅僅是針對AD的某一環(huán)節(jié)而產(chǎn)生阻斷作用〔24〕。

6.2中醫(yī)治療從目前的研究文獻(xiàn)情況來看，諸多學(xué)者從以腎精虧損、氣血虧虛為本，痰濁淤血為標(biāo)入手，采用補(bǔ)腎益心、補(bǔ)益氣血、化痰祛瘀通絡(luò)等治法治療。

6.2.1針灸治療趙奕等〔25〕發(fā)現(xiàn)通督調(diào)神針刺法治療血管性輕MCI(VCI),能夠提高患者血清中超氧化物歧化酶(SOD)活性及降低其血清中一氧化氮(NO)的含量，從而改善患者認(rèn)知功能方面。賈開紅等〔26〕發(fā)現(xiàn)針刺對VCI具有效果好、見效快等優(yōu)點(diǎn)。史哲〔27〕通過觀察研究針刺對VCI認(rèn)知能力的療效，認(rèn)為針刺可改善VCI患者記憶、認(rèn)知等各亞項(xiàng)認(rèn)知能力。這些研究均表明針灸治療MCI具有獨(dú)特的優(yōu)勢。

6.2.2中醫(yī)中藥治療蔡秀英〔28〕用補(bǔ)益活血丸治療腦梗死后MCI，發(fā)現(xiàn)本方能夠改善患者的記憶力和精神狀態(tài)，具有改善血壓、降血脂、抗缺氧，促進(jìn)腦梗死部位的微小血管的形成，以及恢復(fù)神經(jīng)功能的作用。韓英華等〔29〕發(fā)現(xiàn)清腦益智顆粒能顯著提高患者的短暫記憶力。這些研究結(jié)果表明中醫(yī)中藥在MCI的早期干預(yù)和治療上具有一定的優(yōu)勢。

6.2.3針灸配合藥物治療包宇等〔30〕針?biāo)幉⒂弥委?0例腦梗死后MCI，發(fā)現(xiàn)針?biāo)幉⒂么_實(shí)能提高患者的日常生活能力以及神經(jīng)功能，從而改善患者的認(rèn)知功能。張長巨等〔31〕針灸聯(lián)合尼莫地平腦心通觀察治療120例MCI患者，最后發(fā)現(xiàn)能夠降低卒中的發(fā)生率，減少了MCI的危害。結(jié)果顯示，針?biāo)幝?lián)合治療確實(shí)能改善認(rèn)知功能。

7展望

作為AD的早期表現(xiàn)，MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)、分型、治療等方面還存在著爭議。因此，對于MCI的研究應(yīng)該從以下三個方面著手：①診斷標(biāo)準(zhǔn)化，建立一套適合中國人的診斷方案和標(biāo)準(zhǔn)，確立特異敏感性的檢測手段及工具；②明確分型，確立標(biāo)準(zhǔn)的分型，可以從病因病機(jī)方面進(jìn)行分型，也可以從發(fā)展為癡呆的難易程度等方面進(jìn)行分型；③特色治療，西醫(yī)在實(shí)驗(yàn)室檢查等方面具有明顯優(yōu)勢，而中醫(yī)中藥在防治方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。因此，在今后的MCI防治研究中，要充分發(fā)揮中醫(yī)中藥的特色和優(yōu)勢，同時取長補(bǔ)短，中西醫(yī)結(jié)合，建立真正具有中醫(yī)特色的治療體系。

8參考文獻(xiàn)

1黃琴,王飛,沈偉艷.輕度認(rèn)知障礙的中西醫(yī)研究進(jìn)展〔J〕.四川中醫(yī),2013;31(3):137-9.

2Petersen RC,Doody R,Kurz A,etal.Current concepts in mild cognitive impairment〔J〕.Arch Neurol,2001;58(12):1985-92.

3Petersen RC,Stevens JC,Ganguli M,etal.Practice parameter:early detection of dementia:mild cognitive impairment(an evidence-based review)〔J〕.Neurology,2001;56(10):1133-42.

4于華林,詹向紅.輕度認(rèn)知障礙研究進(jìn)展〔J〕.山東中醫(yī)雜志,2013;32(6):443.

5張磊,王飛,趙波,等.輕度認(rèn)知障礙臨床研究簡況〔J〕.實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志,2015；29(2):178-81.

6崔其福,趙艷茹.輕度認(rèn)知障礙研究進(jìn)展〔J〕.赤峰學(xué)院學(xué)報(自然科學(xué)版),2008;(S1):3.

7Jack CR Jr,Knopman DS,Jagust WJ.Tracking pathophysiological processes in Alzheimer's disease:an updated hypothetical model of dynamic biomarkers〔J〕.Lancet Ncurol,2013;12(2):207-16.

8韓麗珠,王文靜,褚忠海,等.輕度認(rèn)知障礙患者腦脊液中β-淀粉樣蛋白42及磷酸化Tau蛋白的水平檢測及意義〔J〕.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2014;30(19):3079-81.

9王樹華，單培彥.葉酸、Vitamin B12與血管性癡呆〔J〕.卒中與神經(jīng)疾病,2005;12(5):311-3.

10傅朝暉,吳娟,陳登容.葉酸聯(lián)合甲鈷胺對腦小血管病合并高同型半胱氨酸血癥患者認(rèn)知功能的影響〔J〕.重慶醫(yī)學(xué),2014;43(9):1055-7.

11郭起浩,洪震.輕度認(rèn)知功能損害的診斷與評估〔J〕.中華神經(jīng)科雜志,2010;43(3):169-70.

12胡正剛,沈雙.老年女性性激素水平與遺忘型輕度認(rèn)知功能障礙的關(guān)系〔J〕.中國婦幼保健,2014;29(33):5438.

13于煥清,郭宗君,王曉林,等.老年輕度認(rèn)知障礙患者生活高危因素探討〔J〕.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2011;11(10):1885-90.

14王金橋,王金玲.輕度認(rèn)知障礙與肺及督脈的關(guān)系〔J〕.山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2012;36(1):29-30.

15王健,林水淼.從“心”論治輕度認(rèn)知障礙的思考〔J〕.上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2013;27(1):24-5.

16徐世軍,趙宜軍,張文生，等.從中醫(yī)腦絡(luò)功能演變談輕度認(rèn)知障礙的病機(jī)〔J〕.中醫(yī)雜志,2011;52(19):1627-9.

17高磊.李莉主任醫(yī)師治療血管性認(rèn)知障礙的經(jīng)驗(yàn)〔J〕.中國中醫(yī)急癥,2015;24(2):259-61.

18Petersen RC.Mild cognitive impairment as a diagnostic entity〔J〕.J Int Med,2004;256(3):183-94.

19Luck T,Luppa M,Briel S,etal.Incidence of mild cognitive impairment:a systematic review〔J〕.Dement Geriatr Cogn Disord,2010;29(2):164-75.

20李旭.認(rèn)知障礙與實(shí)驗(yàn)室檢查〔J〕.醫(yī)學(xué)綜述,2008;14(7):1061.

21鄭筱黃.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)〔M〕.北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2002:92.

22陳麗麗,孫莉.輕度認(rèn)知障礙的中醫(yī)研究進(jìn)展〔J〕.中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育,2014;12(9):162-3.

23余忠海,李亞明.輕度認(rèn)知障礙的中醫(yī)證候研究概況及其思考〔J〕.時珍國醫(yī)國藥,2013;24(3):689-91.

24李夢秋,張文武,陳濤,等.阿爾茨海默病藥物治療臨床證據(jù)評價〔J〕.中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志,2014；14(3):192-7.

25趙奕,許能貴,孫健,等.通督調(diào)神針刺法治療血管性輕度認(rèn)知障礙的臨床療效〔J〕.中國老年學(xué)雜志,2014;34(23):6556-7.

26賈開紅,周曉卿.針刺治療血管性認(rèn)知障礙的臨床療效評估〔J〕.中醫(yī)臨床研究,2014;6(26):39-40.

27史哲.醒腦開竅針刺法治療血管性癡呆21例觀察〔J〕.中醫(yī)臨床研究,2014;6(28):23-5.

28蔡秀英.補(bǔ)益活血丸治療腦梗死后輕度認(rèn)知功能障礙的臨床研究〔J〕.中國民間療法,2014;22(2):32-3.

29韓英華,劉麗達(dá),王蕾.清腦益智顆粒對腦白質(zhì)疏松癥輕度認(rèn)知障礙患者的療效及作用機(jī)制〔J〕.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2014;34(18):1582-5.

30包宇,鄒偉,孫曉偉.針?biāo)幉⒂弥委熌X梗死后輕度認(rèn)知障礙療效觀察〔J〕.上海針灸雜志,2012;31(7):470.

31張長巨,員偉強(qiáng),張建元,等.針灸聯(lián)合尼莫地平、腦心通治療輕度認(rèn)知障礙的臨床研究〔J〕.中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新,2012；9(16):40.

〔2015-01-13修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)