姜黃素的藥理作用與載體研究進(jìn)展

張 英，李冬梅，邢 穎（1.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院，山東 青島 66071；.青島大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 青島 66071）

姜黃素（Curcumin）是從中藥姜黃、莪術(shù)、郁金等植物塊莖中提取的一種天然活性物質(zhì)。近年來(lái)研究表明，姜黃素具有多種藥理作用，如抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抗纖維化等，非常具有開(kāi)發(fā)前景[1]。但姜黃素由于水溶性差、口服生物利用度低、代謝和排泄快等缺點(diǎn)，限制了其在臨床上的應(yīng)用。近年來(lái)，姜黃素新載體的研發(fā)方興未艾，為其臨床應(yīng)用開(kāi)辟了廣闊的前景。因此，筆者以“姜黃素”“藥理作用”“劑型”“臨床應(yīng)用”“Curcumin”“ Pharmacological action”“Dosage form”“Clinical application”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2006年1月至2013年12月維普中文檢索數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed，將近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)姜黃素的藥理作用與載體的研究作一綜述，以為其研發(fā)與應(yīng)用提供依據(jù)。

1 姜黃素的藥理作用

1.1 抗腫瘤作用

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，姜黃素可以抑制多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，預(yù)防由化學(xué)性和放射性因素導(dǎo)致的多種癌癥（肝癌、肺癌、大腸癌、乳腺癌等）的發(fā)生[2-5]。目前揭示出的作用機(jī)制主要是調(diào)控癌基因和抑癌基因，抑制環(huán)氧酶2（COX-2）與誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）的活性，下調(diào)核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）的活性，影響蛋白激酶C信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或細(xì)胞周期停滯，抑制尿激酶的活性和基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）的分泌，抑制血管生成。

1.2 抗氧化作用

目前認(rèn)為姜黃素實(shí)現(xiàn)抗氧化作用的主要機(jī)制為清除自由基和增強(qiáng)抗氧化酶活性。由于其分子結(jié)構(gòu)中含有酚羥基團(tuán)，有很強(qiáng)的捕獲或清除氧自由基的能力，因此被認(rèn)為是一種天然的抗氧化劑[6]。不僅如此，另有研究表明姜黃素還能抑制自由基介導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體多種抗氧化酶[如谷胱甘肽還原酶（GR）、超氧化物歧化酶（SOD）、過(guò)氧化氫酶（CAT）等]的活性，抑制溶酶體酶的釋放等，使自由基的生成減少。

1.3 抗炎作用

姜黃素具有抑制多種炎癥因子的作用，能夠和與炎癥相關(guān)的大量分子靶向相互作用。目前揭示，姜黃素調(diào)控炎癥反應(yīng)主要通過(guò)下調(diào)COX-2、iNOS、脂肪氧化酶的活性，下調(diào)Janus激酶和絲裂原活化蛋白激酶的表達(dá)，抑制炎癥細(xì)胞因子[如腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細(xì)胞介素（IL）-6、單核細(xì)胞趨化蛋白等]的產(chǎn)生[7]。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能改善胰腺炎、心肌炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病的癥狀[8-9]。另有研究表明，姜黃素抗炎處理可減輕各種微生物引起的全身性膿毒反應(yīng)癥狀。

1.4 抗纖維化（肝、肺）作用

姜黃素的抗纖維化作用主要表現(xiàn)在抗肝纖維化和肺纖維化。目前研究結(jié)果表明，姜黃素抗肝纖維化作用的機(jī)制主要表現(xiàn)在兩方面：（1）抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用，保護(hù)肝細(xì)胞。脂質(zhì)過(guò)氧化主要是指機(jī)體通過(guò)酶系統(tǒng)或非酶系統(tǒng)產(chǎn)生的氧自由基攻擊體內(nèi)不飽和脂肪酸而產(chǎn)生的脂質(zhì)過(guò)氧化物。有研究表明姜黃素能通過(guò)抑制單核細(xì)胞趨化蛋白-1、NF-κB依賴(lài)型TNF、二氧化碳（CO2）等的表達(dá)，發(fā)揮姜黃素清除氧自由基的功能，從而減輕肝細(xì)胞損傷，阻止肝纖維化的過(guò)程[9-10]。（2）抑制肝星狀細(xì)胞（Hsc）增殖和活化，誘導(dǎo)其凋亡。肝纖維化的實(shí)質(zhì)是肝內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積所致，而活化后的Hsc是細(xì)胞外基質(zhì)的主要來(lái)源[11]。有研究表明，姜黃素可以通過(guò)促進(jìn)過(guò)氧化物酶體增殖因子活化受體-γ介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制Hsc的活化，誘導(dǎo)Hsc凋亡。其機(jī)制可能是使細(xì)胞外基質(zhì)的合成小于降解，避免過(guò)度沉積，從而抑制肝纖維化過(guò)程。

肺纖維化是一種呼吸系統(tǒng)疾病，大多是由肺泡間質(zhì)炎癥細(xì)胞（單核/巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞）浸潤(rùn)、肺泡上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、細(xì)胞因子釋放等引起的肺損害[10]。體外研究表明，姜黃素通過(guò)抑制TNF-α、IL-1B和IL-8等前炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而在細(xì)胞因子水平上發(fā)揮抑制肺纖維化的作用。

1.5 抗人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）作用

20世紀(jì)90年代，體外研究發(fā)現(xiàn)姜黃素有抗HIV活性。其主要通過(guò)抑制病毒復(fù)制的相關(guān)酶、抑制HIV長(zhǎng)末端重復(fù)序列活性而發(fā)揮作用。近年研究認(rèn)為，姜黃素可抑制HIV患者B細(xì)胞淋巴瘤的增殖、下調(diào)HIV相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)[12]。臨床上已將姜黃素用于HIV患者的試驗(yàn)性治療。

1.6 降血脂作用

血脂異常是冠心病發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素。研究表明，姜黃素能明顯降低血漿總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）含量，增加高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的含量。其機(jī)制主要包括加速膽固醇的代謝、影響脂蛋白相關(guān)代謝酶的活性、促進(jìn)膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)[13]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可上調(diào)人肝HepG2細(xì)胞內(nèi)源性低密度脂蛋白受體（LDLR）的表達(dá)，增加肝臟對(duì)LDL-C的攝取，發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化與降血脂作用[14]。

1.7 抗腎損傷作用

姜黃素具有抗腎損傷以保護(hù)腎功能的作用，其具體機(jī)制尚處于研究階段。劉毅等[15]采用慢性不可預(yù)知性刺激以復(fù)制小鼠腎損傷模型，結(jié)果顯示姜黃素可明顯降低模型小鼠腎組織損傷，其作用機(jī)制可能部分來(lái)源于清除自由基和抑制脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程。

1.8 其他藥理作用

除上述藥理作用外，姜黃素還具有抗抑郁、抗凝血、抗?jié)?、抗膽結(jié)石、抗血管生成、抗真菌、抗微生物、抗黑熱病與治療癲癇持續(xù)狀態(tài)、抗糖尿病、抗老年癡呆等作用。

2 姜黃素的載體研究概況

姜黃素由于溶解度小、機(jī)體吸收差、生物利用度低，其臨床應(yīng)用受限。因此，通過(guò)姜黃素各種新載體的開(kāi)發(fā)，從而提高其溶解性和生物利用度，促進(jìn)藥物療效的發(fā)揮，是目前研究的熱點(diǎn)[16-17]。姜黃素新載體的研究主要集中在以下幾個(gè)方面。

2.1 姜黃素納米粒

納米粒（Nanoparticle）是一種固態(tài)膠體粒子，粒徑在10～1 000 nm之間，藥物被吸附于聚合物材料上或被包裹于納米粒內(nèi)部。目前制備的納米粒多選用生物可降解的聚合物，在體內(nèi)具有生物相容性好、循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)、靶向性好等優(yōu)點(diǎn)。對(duì)于疏水性強(qiáng)的藥物而言，制備成納米粒可提高藥物的溶解度、保護(hù)藥物、增強(qiáng)藥物的療效等。有學(xué)者研究了連接抗P糖蛋白的姜黃素聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）納米粒對(duì)耐藥腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞攝取和細(xì)胞毒性，結(jié)果顯示經(jīng)抗P糖蛋白修飾的納米粒能增加腫瘤細(xì)胞對(duì)姜黃素的攝取[18]。邵君飛等[19]合成二嵌段聚合物聚乙烯吡咯烷酮-b-聚己內(nèi)酯（PVP-b-PCL）作為載體材料，并制備載姜黃素納米粒，經(jīng)體外釋放試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，24 h內(nèi)姜黃素有突釋現(xiàn)象，120 h后可釋放姜黃素達(dá)80%，具有一定的緩釋特性。甘良春[20]制備的姜黃素PLGA納米粒，具有明顯的緩釋作用。姜黃素納米粒在水介質(zhì)中易溶，從而解決了姜黃素不溶于水的問(wèn)題。

2.2 姜黃素固體分散體

固體分散體（Solid dispersion）是指藥物以分子、微晶或不定形狀態(tài)分散于高分子載體中形成的以固體形式存在的分散系統(tǒng)，是提高難溶性藥物的溶出度和口服生物利用度的最常用方法之一。韓剛等[21]以聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙二醇為載體將其制備成固體分散體，極大地提高了姜黃素的溶解度。

2.3 姜黃素環(huán)糊精包合物

包合物（Inclusion complexes）系指一種藥物分子結(jié)構(gòu)被全部或部分包裹入另一種物質(zhì)的分子腔中而形成獨(dú)特形式的絡(luò)合物。環(huán)糊精是水溶性較好的新型材料，可將姜黃素包于其內(nèi)，增加其溶解度和生物利用度。高振坤等[22]選用羥丙基-β-環(huán)糊精制備了姜黃素-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，結(jié)果顯示包合后姜黃素的水溶性與穩(wěn)定性提高，同時(shí)可降低其刺激性，具有較好的臨床應(yīng)用前景。

2.4 姜黃素脂質(zhì)體

脂質(zhì)體（Liposome）是將藥物包封于類(lèi)脂雙分子層形成的一種超微型球狀載體，可使脂溶性藥物易分散于水中，具有生物相容性好、延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間、提高治療指數(shù)、減少服藥劑量、避免引起免疫反應(yīng)以及降低毒性等作用。林巧平等[23]成功制備了注射用姜黃素脂質(zhì)體，可明顯改善姜黃素水溶性、增強(qiáng)其靶向性，提高了藥物的穩(wěn)定性和抑瘤率，更好地發(fā)揮其抗癌作用。

2.5 姜黃素微球、微囊

微球（Microsphere）是將藥物分子溶解、分散或吸附在聚合物載體材料中而形成的球狀實(shí)體微粒，粒徑在1～250μm之間。微球制劑能提高藥物穩(wěn)定性、控制藥物釋放，具有靶向作用等優(yōu)點(diǎn)。曹豐亮等[24]制備姜黃素明膠微球，體外釋放試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)早期有突釋現(xiàn)象，22～48 h藥物釋放率由50%增至77%，由此可見(jiàn)微球緩釋效果較好。微球制劑藥物可以固體微粒或分子的形式存在于微球中。但是微球存在著難以克服的缺點(diǎn)，即藥物的突釋現(xiàn)象，大量藥物在短時(shí)間內(nèi)突然釋放會(huì)使血藥濃度過(guò)高從而產(chǎn)生毒副作用。

微囊（Micro-capsule）是指用天然的或合成的高分子材料作為囊膜壁殼，將固態(tài)或液態(tài)藥物包裹而成的藥庫(kù)型微型膠囊。將姜黃素制成微囊后，姜黃素的有效期延長(zhǎng)，可能是因?yàn)榻S素包成微囊后可避免光照，以及隔絕了空氣中氧對(duì)其的分解氧化作用所致[25]。

2.6 姜黃素自微乳

自微乳化給藥系統(tǒng)（Self-microemulsion drug delivery system）是一種新型給藥系統(tǒng)，常作為難溶性藥物的載體，以提高其口服吸收，因此研究姜黃素自微乳化給藥系統(tǒng)有著廣闊的前景。張林等[26]將姜黃素制成自微乳化制劑，研究顯示可明顯增加姜黃素在水中的溶解度。

2.7 姜黃素納米膠束

聚合物膠束（Polymeric micelle）是兩親性聚合物在選擇性溶劑中，由分子間氫鍵、范德華力驅(qū)動(dòng)形成的具有特定結(jié)構(gòu)和功能的一種熱力學(xué)穩(wěn)定體系，其中以嵌段共聚物膠束應(yīng)用較多[27]。聚合物膠束粒徑小且外殼親水，臨界膠束濃度低，可減少網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬作用[28]，從而延長(zhǎng)藥物在血液中的循環(huán)時(shí)間，并使其滯留于炎癥組織或腫瘤中，實(shí)現(xiàn)被動(dòng)靶向[29-30]；聚合物與具有靶向性的配體結(jié)合，可以將藥物運(yùn)送至特定部位，達(dá)到主動(dòng)靶向的目的，可顯著降低藥物的毒性。趙麗艷等[18]研究了整合素介導(dǎo)的姜黃素納米膠束，采用聚乙二醇-聚乳酸為載體，構(gòu)建了載姜黃素的靶向自組裝納米膠束，明顯提高了姜黃素的溶解度，具有一定的體外靶向性。宋智梅等[16]研究了聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）-聚乙二醇（PEG）-PLGA三嵌段共聚物納米材料，構(gòu)建了載姜黃素的自組裝納米膠束，明顯提高了姜黃素的溶解度。

2.8 前體藥物

前體藥物（Prodrug），簡(jiǎn)稱(chēng)前藥，是活性藥物與其他化合物進(jìn)行交聯(lián)修飾后形成無(wú)活性的衍生物，其在體內(nèi)可通過(guò)酶解或水解又轉(zhuǎn)化為原來(lái)的活性藥物而發(fā)揮作用。此修飾有利于藥物在體內(nèi)的吸收、分布和代謝，是常用的藥物劑型設(shè)計(jì)方法之一[30]。陸鵬等[31]成功制備了N-馬來(lái)酰-L-纈氨酸酯姜黃素和N-馬來(lái)酰-甘氨酸酯姜黃素兩種前藥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)姜黃素的兩種前體藥物對(duì)人膀胱癌EJ細(xì)胞的增殖均具有抑制作用。前體藥物能優(yōu)化藥物傳輸，提高靶向作用，提高生物利用度。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，姜黃素具有廣泛的藥理作用，其作用機(jī)制的研究已延伸至細(xì)胞和分子生物學(xué)水平。其制劑學(xué)的研究也日趨廣泛，基于多種載體類(lèi)型的靶向劑型的研發(fā)可明顯提高姜黃素的療效和生物利用度，因此，該藥具有較好的開(kāi)發(fā)應(yīng)用前景。

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