庫肯勃瘤診治研究進展

庫肯勃瘤診治研究進展

王玉姚程王暢

(吉林大學白求恩第一醫(yī)院腫瘤中心，吉林長春130021)

關(guān)鍵詞〔〕庫肯勃瘤；鑒別診斷

中圖分類號〔〕R473.73〔文獻標識碼〕A〔

通訊作者：王暢(1974-)，女，副主任醫(yī)師，碩士生導師，主要從事消化道腫瘤研究。

姚程(1956-)，男，主任醫(yī)師，碩士生導師，主要從事消化道腫瘤研究。

第一作者：王玉(1990-)，女，在讀碩士，主要從事胃腸道腫瘤研究。

庫肯勃瘤是一類以印戒細胞為主的卵巢轉(zhuǎn)移癌，來源于胃的庫肯勃瘤最常見，經(jīng)淋巴途徑轉(zhuǎn)移目前被認為是最有可能的轉(zhuǎn)移方式。本病起病隱匿，臨床表現(xiàn)和影像學特征缺乏特異性，容易造成漏診、誤診。庫肯勃瘤的診斷需結(jié)合臨床資料、病理特征及免疫組化技術(shù)。由于本病常合并腹水、彌漫性腹膜轉(zhuǎn)移以及對化療的不敏感，故在治療上存在較大爭議。庫肯勃瘤預后較差，多數(shù)患者于確診后1年內(nèi)死亡。多數(shù)學者認為，腫瘤局限于盆腔、行根治性切除術(shù)者的預后較好，而患者的年齡、是否絕經(jīng)、有無腹水、原發(fā)癌的生物學特性、卵巢轉(zhuǎn)移癌的大小等目前尚有爭議。

1庫肯勃瘤的概述

1.1定義1896年，德國婦科病理學家Krukenberg首先報道了一類含有黏蛋白細胞的卵巢癌，命名為“庫肯勃瘤”。后經(jīng)證實此類腫瘤是一種富含印戒細胞的轉(zhuǎn)移性卵巢癌。1973年，WHO統(tǒng)一了庫肯勃瘤的組織學標準〔1〕：①存在卵巢間質(zhì)浸潤；②鏡下見印戒狀黏液細胞；③間質(zhì)內(nèi)見肉瘤樣增生。在臨床工作中，庫肯勃瘤定義不統(tǒng)一〔2，3〕：①泛指一切來源的卵巢轉(zhuǎn)移癌；②來源于消化道的卵巢轉(zhuǎn)移癌；③一切來源合并有印戒細胞的卵巢轉(zhuǎn)移癌；④來源于消化道合并有印戒細胞的卵巢轉(zhuǎn)移癌；⑤來源于胃的合并有印戒細胞的轉(zhuǎn)移性卵巢癌。本文將著重介紹來源于胃腸道的庫肯勃瘤。

1.2流行病學特點

1.2.1發(fā)病率不同國家存在種族和地理分布差異，因此本病在發(fā)病率上差異較大。吳海根等〔4〕統(tǒng)計了628例卵巢癌病例，報道本病的發(fā)病率為15.6%。梅奧診所收治的1 285例卵巢癌患者中，本病的發(fā)病率為28%〔5〕。而國外尸檢發(fā)現(xiàn)，女性胃癌患者卵巢轉(zhuǎn)移率高達33%～38%，提示庫肯勃瘤的實際發(fā)生率可能高于臨床診斷〔6〕。庫肯勃瘤原發(fā)病灶來源廣泛，其中以消化道多見，尤其是胃的比例最高〔2,7,8〕。Kiyokawa等〔9〕綜合了收治的和文獻報道的978例卵巢轉(zhuǎn)移癌患者，其原發(fā)部位分別為胃(76%)、結(jié)直腸(11%)、乳腺(4%)、膽囊和膽道(3%)、其他(6%)。日本的一項研究〔10〕表明，原發(fā)病灶來源于胃腸道的占36%，其中胃來源的占23%，腸道來源的占11%。楊婷等〔11〕統(tǒng)計了139例胃腸道來源的庫肯勃瘤病例，原發(fā)部位分別為胃(50.36%)、結(jié)腸(20.14%)、直腸(17.99%)、不詳(11.51%)。

1.2.2發(fā)病年齡庫肯勃瘤患者的發(fā)病年齡一般比原發(fā)性卵巢癌年輕，平均年齡40～45歲〔12〕，多見于絕經(jīng)前婦女，國內(nèi)研究〔11〕表明，患者的年齡13～73歲(中位數(shù)42歲),50歲以下者占72.66%。絕大多數(shù)患者發(fā)病時有良好的生育能力，生育2次以上的占82.1%，這可能與血運豐富、功能旺盛的卵巢更適于轉(zhuǎn)移瘤的生長有關(guān)〔2，13〕。

1.3病理學特點庫肯勃瘤有一定的病理特征，包括：①大體形態(tài)：庫肯勃瘤的大體特征以雙側(cè)卵巢轉(zhuǎn)移居多，轉(zhuǎn)移灶形態(tài)差異較大，包膜完整性好，多為實性或囊實性，內(nèi)充滿黏液〔9,14〕。原發(fā)消化道腫瘤常為進展期，有研究表明胃癌來源的多已侵犯至漿膜并伴多枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移〔15〕。②鏡下特點：原發(fā)病灶組織類型多為分化差的印戒細胞癌、黏液腺癌、未分化癌。鏡檢主要由多形性印戒細胞和呈肉瘤樣外觀的梭形間質(zhì)細胞組成,間質(zhì)有黃素化傾向〔12，16，17〕。③免疫組化：轉(zhuǎn)移性卵巢癌免疫組化染色CK20陽性率高，CA125多為陰性〔18〕。胃黏液癌中有50%表現(xiàn)為CK7陽性，腸源性卵巢轉(zhuǎn)移癌多表現(xiàn)為CK7陰性。另外，轉(zhuǎn)移性卵巢癌還表現(xiàn)為CK陽性、Vim陰性、PAS-D陽性〔19〕。

1.4轉(zhuǎn)移途徑庫肯勃瘤轉(zhuǎn)移的確切途徑尚不明確，目前較認可以下幾種學說〔20〕：①種植轉(zhuǎn)移。這是人們在最早提出的一種途徑，認為原發(fā)灶癌細胞可浸潤漿膜層并脫落到腹腔或腹水中，借助腸蠕動種植于卵巢被膜浸潤生長。但有很多早期胃癌就能發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移，且病理證明很多卵巢轉(zhuǎn)移病灶發(fā)生于卵巢深部，并未累積被膜〔21〕，這些現(xiàn)象用該學說不能解釋。②經(jīng)淋巴途徑轉(zhuǎn)移。病理學研究發(fā)現(xiàn)57.0%的卵巢轉(zhuǎn)移癌有淋巴管浸潤，且多伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移〔22〕。近期研究〔16,23〕表明，卵巢豐富的網(wǎng)狀淋巴循環(huán)引流入腰淋巴結(jié)內(nèi)，原發(fā)灶的癌細胞轉(zhuǎn)移至此時，可逆流入卵巢內(nèi)造成播散。同時，雙側(cè)卵巢之間有豐富的淋巴循環(huán)，這也解釋了為何卵巢轉(zhuǎn)移癌多發(fā)生于雙側(cè)卵巢這一特征。胃黏膜層及黏膜下層也有豐富的淋巴網(wǎng)，當受到腫瘤細胞浸潤時，可沿淋巴途徑發(fā)生轉(zhuǎn)移，這就解釋了為什么早期胃癌會發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移。經(jīng)淋巴途徑轉(zhuǎn)移目前被認為是最有可能的轉(zhuǎn)移方式。③血行轉(zhuǎn)移。血行轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的常見轉(zhuǎn)移途徑。卵巢轉(zhuǎn)移多發(fā)生于絕經(jīng)前血供豐富的卵巢，且卵巢轉(zhuǎn)移常常是庫肯勃瘤全身轉(zhuǎn)移的一部分，因此血行轉(zhuǎn)移可能為其轉(zhuǎn)移途徑之一。另外，有研究證明，胃癌細胞中的雌激素受體(ER)α和孕激素受體(PR)表達增強及ERb表達表達缺失，可使其具有較高的ER親和性，使得胃癌細胞更易于定植于有較高雌孕激素水平的卵巢形成轉(zhuǎn)移灶，血行轉(zhuǎn)移正是這種激素受體陽性腫瘤的主要擴散形式之一〔17，24〕。

2庫肯勃瘤的診斷及鑒別診斷

庫肯勃瘤的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，常無癥狀或單一表現(xiàn)為原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶表現(xiàn)，且實驗室及影像學檢查特異性差，易被誤診為原發(fā)性卵巢癌，因此在診斷過程中要與之相鑒別。

2.1臨床表現(xiàn)庫肯勃瘤患者最常見的首發(fā)癥狀包括腹部包塊伴腹痛、腹脹或腹水〔11〕。部分患者表現(xiàn)為婦科系統(tǒng)癥狀，如月經(jīng)紊亂、陰道不規(guī)則流血及男性化表現(xiàn)，原因可能與卵巢間質(zhì)黃素化及雌激素水平有關(guān)〔9,18〕。部分患者表現(xiàn)為消化系統(tǒng)癥狀，如排便習慣改變等。另有部分患者沒有異常癥狀，而是在體檢中發(fā)現(xiàn)腫瘤。體檢可有盆腔包塊，較大者可合并腹水，有時可有貧血、惡液質(zhì)等相關(guān)體征〔14〕。庫肯勃瘤的臨床表現(xiàn)沒有特異性，只能給輔助檢查提供可能的依據(jù)，并不能作為鑒別診斷的依據(jù)。

2.2輔助檢查

2.2.1實驗室檢查一般認為，庫肯勃瘤患者的腫瘤標記物CEA、CA125多有升高，但其升高幅度常低于原發(fā)性卵巢癌〔11,25〕。朱建龍等〔26〕認為，CA125<200U/ml、CEA>10ng/ml及CA125/CEA比值介于5～10對于消化道腫瘤來源的轉(zhuǎn)移性卵巢癌有一定的診斷價值，應高度懷疑轉(zhuǎn)移性卵巢癌。另外，血液學檢查可有不同程度的貧血、血沉增快等,有腹膜轉(zhuǎn)移者腹水脫落細胞檢查可發(fā)現(xiàn)癌細胞。

2.2.2影像學檢查庫肯勃瘤在影像學上與原發(fā)性卵巢癌較難鑒別，但可從病灶形態(tài)、邊界及包膜等特征初步判斷。文獻報道〔27〕轉(zhuǎn)移性卵巢癌病灶以實性腫塊或囊實性腫塊為主，多具備邊界清晰的完整包膜。超聲研究〔28〕發(fā)現(xiàn)，卵巢轉(zhuǎn)移癌病灶幾乎全部表現(xiàn)為邊界清晰、囊實性，囊區(qū)≤3個，且內(nèi)無乳頭及實性回聲、壁光整，而原發(fā)性卵巢癌囊區(qū)常壞死液化，壁不光整且呈不規(guī)則形。繼發(fā)性卵巢癌常具備以下CT或磁共振成像(MRI)征象〔29〕：①實性腫塊或以實性成分為主的囊實性腫塊較多見；②囊實性分界較清楚，增強后實性成分明顯強化；③腫瘤內(nèi)出現(xiàn)“瘤內(nèi)囊”。國外研究〔30,31〕認為CT、MRI對于鑒別診斷庫肯勃瘤的準確性有待于進一步證實。

2.2.3病理及免疫組化庫肯勃瘤的病理學特征前文已描述，在此不再贅述。原發(fā)性卵巢癌多起源于生發(fā)上皮，以漿液性囊腺癌多見，僅靠組織形態(tài)學很難與庫肯勃瘤相鑒別，必須結(jié)合免疫組化染色。

研究表明〔18〕轉(zhuǎn)移性卵巢癌免疫組化染色CK20陽性率高，而原發(fā)性卵巢癌CK20多為陰性。楊文濤等〔32〕報道，胃腸道卵巢轉(zhuǎn)移癌CAl25單抗免疫組化檢測陽性率顯著低于原發(fā)性卵巢癌，認為測定CA125有助于鑒別診斷。原發(fā)性卵巢癌CK7多為陽性，胃黏液癌中有50%表現(xiàn)為CK7陽性，而腸源性卵巢轉(zhuǎn)移癌多表現(xiàn)為CK7陰性。所以，CK7陽性有可能是原發(fā)性卵巢癌，也可能是來源于胃的卵巢轉(zhuǎn)移性癌〔33〕。此時加做CA125非常有意義，CA125陽性支持卵巢原發(fā)性癌，CA125陰性支持胃來源的卵巢轉(zhuǎn)移性癌。國外報道〔34〕發(fā)現(xiàn)，Cadherin-17 是一種消化道腺癌診斷的有效標志物，96%腸癌呈彌漫陽性,25%～50%的胃、胰腺和膽管腺癌呈彌漫或散在陽性，而胃腸道以外的腺癌只有約1%陽性。聯(lián)合CK7檢測表明〔35〕，Cadherin-17陽性和CK7陰性提示轉(zhuǎn)移癌來自結(jié)直腸癌，Cadherin-17 陽性和CK7陽性則提示轉(zhuǎn)移癌來自胃、胰腺或膽管腺癌。

3庫肯勃瘤的治療

庫肯勃瘤起病隱匿，惡性程度高，發(fā)現(xiàn)時常伴全身轉(zhuǎn)移，生存期較短，缺乏深入的研究，且本病治療效果差，因此在治療方法上尚有爭議。

3.1手術(shù)治療對于全身多臟器廣泛轉(zhuǎn)移的患者手術(shù)意義不大，不能有效清除腫瘤病灶、延長生存期，且此時患者往往身體狀態(tài)差，因此目前普遍不主張手術(shù)治療。

對于腸源性庫肯勃瘤患者，若存在孤立性卵巢轉(zhuǎn)移或局限于盆腔及腹膜的轉(zhuǎn)移，多主張在原發(fā)灶根治性切除的基礎(chǔ)上，行全子宮雙附件、大網(wǎng)膜切除，同時盡可能清除盆腔轉(zhuǎn)移病灶〔13，36〕。李彥楠等〔37〕認為，術(shù)后無瘤體殘留者較有瘤體者和未手術(shù)者的生存期明顯延長。連利娟等〔13〕指出，原發(fā)瘤在結(jié)腸的一般惡性度較低，僅有腹膜播散轉(zhuǎn)移患者也應盡可能行腫瘤細胞減滅術(shù)以延長生存期。

對于胃源性庫肯勃瘤的患者手術(shù)治療爭議較大。孤立性卵巢轉(zhuǎn)移多主張行原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶的根治性切除術(shù)。曹陽等〔38〕認為，胃源性庫肯勃瘤患者接受根治術(shù)(殘留癌灶直徑≤2cm)的中位生存時間顯著高于行姑息術(shù)(殘留癌灶直徑>2cm)的患者。也有學者不贊成手術(shù)治療，因為研究表明〔39〕CT檢查對腹膜轉(zhuǎn)移的敏感性僅為62.5%，因此部分術(shù)前評估為孤立性卵巢轉(zhuǎn)移的患者在術(shù)中仍發(fā)現(xiàn)有腹膜轉(zhuǎn)移，難以達到根治性切除。且胃源性庫肯勃瘤整體預后極差，手術(shù)給患者帶來很大的創(chuàng)傷、經(jīng)濟負擔甚至轉(zhuǎn)移風險，因此不贊成進行手術(shù)治療〔40〕。馮強等〔41〕認為，胃源性腹膜播散轉(zhuǎn)移患者惡性度高，生存期短，不主張行腫瘤細胞減滅術(shù)。綜合以上研究結(jié)果來看，轉(zhuǎn)移局限、無遠處轉(zhuǎn)移的胃源性庫肯勃瘤患者若能行根治性切除，可延長生存期。若原發(fā)灶沒有切除、合并遠處轉(zhuǎn)移、廣泛腹膜轉(zhuǎn)移、大量腹水，不推薦單純姑息性減瘤術(shù)。

3.2預防性卵巢切除術(shù)(PO)由于卵巢特殊的生育和內(nèi)分泌功能，是否行預防性卵巢切除術(shù)目前爭議很大，多數(shù)學者認為應遵循個體化原則〔2,16,42〕：①如術(shù)前發(fā)現(xiàn)卵巢腫大，且術(shù)中發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤浸潤性強，有轉(zhuǎn)移傾向的，建議行PO；②術(shù)中切除距離原發(fā)腫瘤病灶較近的一側(cè)卵巢的一半送檢快速冰凍病理，若發(fā)生轉(zhuǎn)移則切除雙側(cè)卵巢，否則保留；③“皮革胃”的胃癌患者應行PO；④應綜合患者年齡、是否絕經(jīng)、有無生育要求、能否接受激素替代療法等多因素考慮。但無論是否行PO，庫肯勃瘤的治療原則是一致的，即首先盡可能根治性切除原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移病灶，再合理地保留卵巢〔42〕。

3.3輔助治療庫肯勃瘤的輔助治療包括化療、放療、腹腔熱灌注、內(nèi)分泌治療等治療方法。有的學者認為根治性切除術(shù)后的庫肯勃瘤患者行輔助化療可延長生存期〔16,43〕。曹陽等〔38〕研究表明，行術(shù)后(根治術(shù)或姑息術(shù))系統(tǒng)化療患者的中位數(shù)生存時間為12個月，顯著高于術(shù)后未行系統(tǒng)化療患者的中位數(shù)生存時間6.4個月。但也有學者認為，庫肯勃瘤多以印戒細胞癌為主，而印戒細胞癌對化療不敏感，因此術(shù)后化療無益。Savey等〔43〕研究表明化療并沒有達到預期效果，且影響生活質(zhì)量，增加經(jīng)濟負擔。

全身化療可根據(jù)原發(fā)病灶的部位、病理類型選用方案，消化道來源的以氟尿嘧啶、鉑類最為常用?；煹倪m宜療程數(shù)尚無統(tǒng)一結(jié)論，可全身用藥與腹腔熱灌注相結(jié)合。Glehen等〔44〕學者認為，腹腔熱灌注化療可防治腹膜種植轉(zhuǎn)移，同時聯(lián)合腫瘤細胞減滅術(shù)可提高某些腹膜轉(zhuǎn)移患者的生存率。

因消化道卵巢轉(zhuǎn)移癌對放療敏感性較低，放療多不被常規(guī)采用，但盆腔復發(fā)或骨轉(zhuǎn)移的患者可行姑息性放療。對于ER陽性的胃源性庫肯勃瘤患者，有學者認為可以考慮使用內(nèi)分泌治療，但目前尚無臨床證據(jù)。細胞生物治療、免疫制劑、中藥治療可能改善晚期患者的生存質(zhì)量，可適當采用。

4庫肯勃瘤的預后相關(guān)因素

庫肯勃瘤預后差，目前多認為患者中位生存時間<1年〔9,16,37〕。山雪華等〔45〕研究顯示，原發(fā)于胃腸的庫肯勃瘤患者的中位生存期僅為11個月，低于新加坡研究者〔46〕19個月、日本研究者〔47〕20.8個月和單毅等〔21〕23個月。多數(shù)學者認為〔8,37,48〕，腫瘤局限于盆腔、行根治性切除術(shù)者的預后較好。李曉紅〔33〕認為，原發(fā)癌術(shù)后發(fā)生轉(zhuǎn)移者預后好于原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移癌同時發(fā)現(xiàn)者或先發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶者，同時，印戒細胞癌、CK7表達陽性、P53高表達者預后較差。研究指出〔38〕，根治術(shù)及姑息術(shù)后系統(tǒng)化療者預后明顯改善。

其他相關(guān)因素,如患者的年齡、是否絕經(jīng)、有無腹水、原發(fā)癌的生物學特性、卵巢轉(zhuǎn)移癌的大小等,目前尚有爭議〔2,38,47,49,50〕。李梅等〔51〕的回顧性分析表明，庫肯勃瘤患者的腫瘤體積、腹腔積液量、CEA水平對總生存期并無影響，此研究同時發(fā)現(xiàn)，腫瘤起源于胃或腸道，其預后并無差異。而楊謝蘭等〔52〕則認為，腸源性庫肯勃瘤患者預后好于胃源性患者，其中位生存期分別為12和7個月。

綜上，消化道惡性腫瘤發(fā)病率高是我國最常見的惡性腫瘤，女性患者中約80%的胃癌及15%～20%的結(jié)直腸癌可轉(zhuǎn)移至卵巢〔53〕。本病起病隱匿，臨床表現(xiàn)和影像學特征缺乏特異性，容易造成漏診、誤診。同時，建議積極開展大規(guī)模、多中心、隨機對照研究，為庫肯勃瘤的規(guī)范化治療提供循證醫(yī)學證據(jù)，以期總體改善本病的預后。

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〔2014-09-19修回〕

(編輯苑云杰)